初麗娟 王輝 吳濤 徐慧敏

屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(商品名：優(yōu)思悅?)是一種包含3 mg 屈螺酮和20 μg 炔雌醇的低劑量復(fù)方口服避孕藥(combined oral contraceptive,COC),在2014 年底獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),2015 年4 月份在國內(nèi)上市,說明書適應(yīng)證主要針對女性避孕和年齡＞14 歲患有中度尋常痤瘡且沒有口服避孕藥已知禁忌證的已初潮女性患者。臨床還應(yīng)用于痛經(jīng)治療以及流產(chǎn)后預(yù)防宮腔粘連。屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是中國首個(gè)突破性“24+4”給藥模式的COC(每盒含24 片含激素的淺粉色薄膜衣片和4 片不含激素成分的白色空白片,1 盒為1 個(gè)周期,共28 d,服用后直接進(jìn)入下一個(gè)28 d周期,中間無需停藥),和傳統(tǒng)的“21+7”給藥模式(每盒21 片藥片均含有激素,用藥21 d,停藥7 d。停藥的第8 天開始服用下一個(gè)周期的藥物)相比,雌激素含量降低至20 μg,一方面隨著雌激素劑量的降低,如浮腫、乳房脹痛、腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)、靜脈血栓栓塞癥(VTE)以及心血管疾病等雌激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率也隨之降低。另一方面持續(xù)不間斷給藥更大程度上減少了內(nèi)源性激素的波動(dòng),更好地抑制卵泡的發(fā)育和卵巢的功能,降低雌激素撤退相關(guān)癥狀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度［1,2］。VTE 一直是COC 用藥安全性的重要關(guān)注點(diǎn),COC 中雌激素的劑量與VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),降低COC 中的雌激素(炔雌醇)含量,能顯著降低VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。世界衛(wèi)生組織(WHO)、美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和國際計(jì)劃生育聯(lián)合會(huì)(IPPF)建議使用低劑量雌激素(炔雌醇含量≤35 μg)的COC。然而使用低劑量COC 發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)并沒有因?yàn)榇萍に睾康慕档投鴾p少［3-7］。本文報(bào)告1 例屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)致腦靜脈竇血栓形成(cerebral venous and sinus thrombosis,CVST)的臨床治療經(jīng)過,旨在進(jìn)一步提高醫(yī)務(wù)人員對屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)可能引起靜脈血栓安全性的關(guān)注。

1 臨床資料

患者,女,36 歲,因“早孕”于2021 年12 月29 日于本院婦科門診就診,行人工流產(chǎn)術(shù)。既往體健,無冠心病、糖尿病、高血壓等疾病史,無藥物、食物過敏史。術(shù)后12 月29 日予以屈螺酮炔雌醇片Ⅱ(Bayer Weimar GmbH und Co.KG,注冊證號H20140972)3 mg 口服,q.d.,避孕治療。患者于2022 年1 月14 日出現(xiàn)頭痛,為右側(cè)內(nèi)部持續(xù)性脹痛、搏動(dòng)樣痛,伴右側(cè)額部、眼周疼痛,疼痛程度重,難以忍受,夜間無法入睡；伴有惡心、嘔吐,共嘔吐7 次,嘔吐物初為胃內(nèi)容物,后為無色黏液,無咖啡色物,吐后頭痛、惡心仍無改善,自服“對乙酰氨基酚、藿香正氣水”等藥物(具體劑量不詳),服藥后無改善。無視物不清及復(fù)視,無言語不清,無飲水嗆咳、吞咽困難,無耳周疼痛、耳聾、耳鳴,無肢體活動(dòng)不靈,無意識障礙,無寒戰(zhàn)、發(fā)熱,無大小便失禁,休息后無改善。為明確治療于2022 年1 月16 日來本院神經(jīng)內(nèi)科就診,顱腦CT 提示：右側(cè)橫竇、乙狀竇走行區(qū)見明顯高密度影,不除外靜脈竇血栓形成,建議磁共振靜脈血管成像(MRV)檢查,2022 年1 月16 日以腦靜脈竇血栓形成收治入院。入院查體：體溫(T)36.2℃,心率72 次/min,脈搏17 次/min,血壓133/81 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),頭顱五官無畸形,雙眼瞼未見浮腫、下垂,結(jié)膜無出血,鞏膜無黃染,兩側(cè)瞳孔等大等圓,對光反射靈敏。?？魄闆r：神志清,精神不振,言語含糊,對答切題。右利手,記憶力、計(jì)算力、定向力均正常。雙側(cè)額紋對稱,雙側(cè)瞳孔等大等圓,對光反射靈敏,雙眼各項(xiàng)活動(dòng)可,未見眼震,無視野缺損及復(fù)視。頸軟,郂下容一指半,無抵抗感。右側(cè)肌體肌力5 級,左側(cè)肌體肌力2 級,四肢肌張力正常。左側(cè)偏身痛溫覺喪失,肢體深感正常。右側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)。左側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)不能配合。雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌及雙側(cè)橈骨膜反射(++),雙側(cè)膝、踝反射(++)。雙側(cè)Hoffmann sign(-),雙側(cè)Babinski sign(-)、Kerning sign(-)。診斷為腦靜脈竇血栓形成。入院后給予甘露醇注射液(125 ml,q.12 h.)靜脈滴注降低顱內(nèi)壓、依諾肝素鈉注射液(0.4 ml,q.12 h.)皮下注射、華法林鈉片(3 mg,q.d.)口服抗凝治療、對乙酰氨基酚片0.5 g 口服止痛治療。同時(shí)完善相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)、顱腦磁共振(MRI)+磁共振動(dòng)脈血管成像(MRA)+磁共振靜脈血管成像檢查、華法林基因檢測等。1 月17 日顱腦磁共振+磁共振動(dòng)脈血管成像+磁共振靜脈血管成像示：①考慮右側(cè)橫竇、乙狀竇血栓；②腦血管磁共振動(dòng)脈血管成像掃描未見明顯異常。四肢靜脈+髂靜脈B 超未見明顯異常。1 月19 日患者頭痛基本緩解,四肢肌力、肌張力正常,停用甘露醇注射液。遺傳及獲得性易栓五項(xiàng)示：抗凝血酶Ⅲ：74%,偏低,提示有高凝傾向。根據(jù)華法林基因檢測結(jié)果及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),調(diào)整華法林劑量為3.75 mg。1 月21 日患者未再訴頭痛,停用依諾肝素鈉。1 月22 日復(fù)查顱腦CT 示：右側(cè)橫竇、乙狀竇血栓,較前片(2022 年1 月17 日)范圍變小。病情平穩(wěn),無明顯不適,予以出院,出院繼續(xù)服用華法林鈉片3.75 mg 口服,q.d.,每3 天門診復(fù)查INR。2022 年4 月16 日患者于神經(jīng)內(nèi)科門診復(fù)查顱腦磁共振+磁共振靜脈血管成像示：右側(cè)橫竇及乙狀竇局部血流信號減低,建議繼續(xù)隨診。

2 討論

腦靜脈竇血栓形成是一種由多種原因引起的腦血栓疾病,其發(fā)生與多種因素有關(guān),約占所有腦卒中的0.5%～1.0%,妊娠婦女、正在口服避孕藥的女性是發(fā)生腦靜脈竇血栓形成的常見人群。數(shù)據(jù)顯示54%的腦靜脈竇血栓形成患者正在使用口服避孕藥,而34%的患者處于遺傳性或獲得性血栓形成前狀態(tài),有2%的患者處于妊娠期或產(chǎn)褥期,其他危險(xiǎn)因素還包括感染、罹患腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、肥胖、手術(shù)及長途飛行等。腦靜脈竇血栓形成最常見的臨床癥狀是頭痛,約90%的患者會(huì)出現(xiàn)此癥狀。另外40%的患者可出現(xiàn)局灶性或全身性癇性發(fā)作；顱內(nèi)壓升高引起的視盤水腫、視力進(jìn)行性下降；局灶性神經(jīng)功能障礙表現(xiàn),包括運(yùn)動(dòng)及感覺功能障礙、腦神經(jīng)麻痹、失語及小腦體征等［8-12］。診斷腦靜脈竇血栓形成的主要依據(jù)是顱腦磁共振+磁共振靜脈血管成像異常,顱腦磁共振平掃征象為靜脈竇內(nèi)血栓信號,其與血栓形成時(shí)間及血紅蛋白分解產(chǎn)物有關(guān),可顯示T1WI 和 T2WI 不同的血栓信號,同時(shí)能夠很好地顯示是否存在腦組織水腫、出血、靜脈性梗死等靜脈竇堵塞后形成的繼發(fā)性改變；顱腦磁共振增強(qiáng)掃描可顯示靜脈竇內(nèi)的充盈缺損。磁共振靜脈血管成像相較于顱腦磁共振,不受血栓時(shí)間信號變化的影響,可以直觀、準(zhǔn)確地顯示靜脈竇的形態(tài)及血流信號,其中＞30%的腦靜脈竇血栓形成患者可出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)出血,30%患者M(jìn)RI 表現(xiàn)正常［8］。腦靜脈竇血栓形成常見部位分別為橫竇約86%,上矢狀竇62%,直竇18%,皮質(zhì)靜脈17%,頸內(nèi)靜脈12%,Galen 靜脈及腦內(nèi)部靜脈11%［13］。60%以上的患者病變常累及多個(gè)靜脈竇。腦靜脈竇血栓形成的主要治療有抗凝治療和溶栓治療兩個(gè)方面?？鼓委熆深A(yù)防靜脈血栓的發(fā)生,但不能溶解已經(jīng)形成的血栓?？鼓委熢缙诳墒褂闷胀ǜ嗡鼗虻头肿痈嗡?按體重調(diào)整用藥劑量),同時(shí)口服華法林,控制INR 在2.0～3.0；如果患者處于高凝狀態(tài)且病因不明確可口服華法林6～12 個(gè)月；對于復(fù)發(fā)性腦靜脈竇血栓形成患者可考慮終身抗凝治療。2013 年《顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成診治的中國專家共識》對于溶栓治療存在爭議,只有小規(guī)模病例系統(tǒng)研究支持靜脈竇接觸性溶栓治療［8］。

本例患者為年輕女性,體脂率為21.2%,人工流產(chǎn)術(shù)后無發(fā)熱,否認(rèn)高血壓病史,無出血、易栓癥病史,無免疫性疾病,否認(rèn)既往食物、藥物過敏史,使用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)的起始時(shí)間是2021 年12 月29 日～2022 年1 月13 日,用藥15 d 后出現(xiàn)頭痛,影像可見右側(cè)橫竇、乙狀竇血栓。停用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)并給予降顱內(nèi)壓、抗血栓藥物治療后癥狀明顯改善,后未再加重。用藥期間未合并其他藥物,因此判斷該患者發(fā)生腦靜脈竇血栓形成與屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)的使用存在合理的時(shí)間關(guān)系。根據(jù)諾氏評估量表,最終得分為6 分,故判斷本例患者屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)應(yīng)用與腦靜脈竇血栓形成不良反應(yīng)的相關(guān)性為“很可能”。

屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是新一代短效口服避孕藥。目前已被證實(shí)具有可靠的避孕效果和更多的非避孕效果,用于治療有避孕需求的女性經(jīng)前期情緒障礙(PMDD)相關(guān)癥狀(美國、拉丁美洲和亞太地區(qū)的一些國家)和痛經(jīng)(日本)［14-16］。其中屈螺酮是一種包含抗鹽皮質(zhì)激素活性類合成孕激素,是目前與人體天然孕激素結(jié)構(gòu)最接近的孕激素。炔雌醇為甾體激素類口服避孕藥,對下丘腦和垂體起作用,可以抑制促性腺激素的分泌,從而抑制女性卵巢排卵,達(dá)到抗生育作用。與傳統(tǒng)口服避孕藥相比,屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)安全性良好,能夠在實(shí)現(xiàn)高效避孕的同時(shí)不增加相關(guān)不良反應(yīng)。臨床調(diào)查顯示：育齡期口服避孕藥者的靜脈竇血栓形成發(fā)生率是未使用者的2～4 倍［17］?？诜茉兴幰痨o脈竇血栓形成原因可能有：雌激素可通過促進(jìn)纖維蛋白原活化,提高凝血因子(Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等)水平,降低抗凝血酶水平等過程增強(qiáng)凝血功能,導(dǎo)致靜脈血栓的形成。孕激素能增強(qiáng)靜脈容積和擴(kuò)張性,降低血流量,導(dǎo)致靜脈瘀血和血栓。孕激素對凝血因子的影響與其類型、劑量、給藥途徑及使用療程有關(guān)［18-22］。通常在口服避孕藥1 年內(nèi)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)最高,隨著服藥時(shí)間的延長,血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低,用藥時(shí)間1～5 年和＞5 年者VTE 風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢比(OR)分別為2.5 和2.1。對于腦靜脈竇血栓形成的治療,《中國顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓形成診療指導(dǎo)規(guī)范(2021 年版)》［20］指出有重度顱內(nèi)壓增高患者可使用甘露醇等脫水藥物、抗凝早期服用華法林,控制患者的INR 在2.0～3.0。本例患者停用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)后經(jīng)積極降顱內(nèi)壓、抗凝治療,病情明顯緩解,可證實(shí)本例腦靜脈竇血栓形成是屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)引起的,提示在應(yīng)用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)過程中應(yīng)警惕發(fā)生腦靜脈竇血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。美國和5 個(gè)歐洲國家2285 個(gè)中心開展的前瞻性、對照性、非干預(yù)性的長期隊(duì)列研究(n=85109)顯示,含屈螺酮的口服避孕藥(包括屈螺酮24 d、屈螺酮21 d)和不含屈螺酮的口服避孕藥的臨床嚴(yán)重不良事件,特別是靜脈血栓,的風(fēng)險(xiǎn)相近,并不會(huì)增加［6］。同時(shí),國內(nèi)的一項(xiàng)針對675 例受試者的臨床試驗(yàn)也顯示,屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)具有良好的安全性,并未出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)［23］。檢索PubMed、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫,未設(shè)定時(shí)間范圍,截止到2022 年9 月收錄的文獻(xiàn),未見有屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)引起腦靜脈竇血栓的個(gè)案報(bào)道。北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集的2015～2018 年間的325 例屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)不良反應(yīng)/事件報(bào)道,其中發(fā)生血管損害和出凝血障礙共6 例,下肢靜脈血栓5 例；另有1 例合并肺栓塞［21］,無靜脈竇血栓報(bào)道。

本例患者追問病史并未發(fā)現(xiàn)有靜脈血栓的高危因素,為避免類似不良反應(yīng)的再次發(fā)生,提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)的安全性監(jiān)測：①對每一例屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)服藥者,用藥前詳細(xì)評估用藥風(fēng)險(xiǎn),告知服藥的風(fēng)險(xiǎn)；②如果患者長期服用該藥,應(yīng)建立長期系統(tǒng)的隨訪檔案,定期監(jiān)測凝血相關(guān)指標(biāo)及癥狀,以便早發(fā)現(xiàn)、早治療,避免嚴(yán)重不良后果的發(fā)生。