賈思鋒,譚 艷,謝 敏,趙 勇, 左新河,

(1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué),湖北 武漢 430061;2. 湖北省中醫(yī)院,湖北 武漢 430074)

橋本甲狀腺炎是一種常見的自身免疫性疾病,發(fā)病初期患者多無明顯癥狀,僅在實(shí)驗(yàn)室檢查中發(fā)現(xiàn)高滴度甲狀腺自身免疫抗體或彩超檢查示甲狀腺質(zhì)地不均,易被患者忽視,但若不及時(shí)治療或控制可導(dǎo)致甲狀腺功能減退癥,且易與甲狀腺惡性腫瘤及其他自身免疫性疾病同時(shí)出現(xiàn)[1],嚴(yán)重影響患者的身心健康。近年來橋本甲狀腺炎發(fā)病率逐年增加[2],如何在疾病初期或進(jìn)展期采取有效的治療措施是治療橋本甲狀腺炎的核心問題。仝小林院士基于長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐,提出了“態(tài)靶因果”的辨治方略[3-5],已經(jīng)在糖尿病、代謝性高血壓病等取得了良好的診療效果[6-8],筆者認(rèn)為運(yùn)用“態(tài)靶因果”理論辨治橋本甲狀腺炎大有可為,茲探討如下。

1 “態(tài)靶因果”辨治方略簡(jiǎn)介

時(shí)代的進(jìn)步和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展為當(dāng)代中醫(yī)學(xué)帶來了機(jī)遇和挑戰(zhàn),傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)從宏觀著手,注重人體功能狀態(tài)的全局評(píng)估,但對(duì)疾病演變過程的認(rèn)識(shí)仍有不足?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)從微觀入手,注重人體物質(zhì)結(jié)構(gòu)的精細(xì)分析,但缺乏對(duì)人體整體觀的認(rèn)識(shí)。“態(tài)靶因果”理論取兩者之長(zhǎng),借鑒解剖、生理、病理、藥理等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù),按照中醫(yī)傳統(tǒng)辨證思維審視全局,對(duì)疾病進(jìn)行分期,歸納核心病機(jī)提取方藥,同時(shí)關(guān)注疾病發(fā)生的“因態(tài)”與預(yù)后的“果態(tài)”,在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)高速發(fā)展的今天,實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)的深度融合,為當(dāng)代中醫(yī)學(xué)臨床施治提供了新的辨治模式[3]。

2 以“病”為緯,把握疾病全貌

中醫(yī)文獻(xiàn)中并無橋本甲狀腺炎病名的記載,大多將其歸屬于“癭病”“虛勞”“癭瘤”等范疇。這些均與橋本甲狀腺炎有一定的相似性,但絕不能等同于橋本甲狀腺炎。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解剖、病理、生理及診療技術(shù)的發(fā)展,傳統(tǒng)的以癥狀或體征歸類的中醫(yī)病名并不能滿足現(xiàn)代復(fù)雜的甲狀腺疾病分類要求,在疾病的辨證施治上自然也存在一定的不足。臨證應(yīng)參照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病框架,在繼承中醫(yī)傳統(tǒng)病名的基礎(chǔ)上完善甲狀腺疾病的分類,適應(yīng)時(shí)代的發(fā)展。

陳如泉教授曾指出,橋本甲狀腺炎病程較長(zhǎng)且伴發(fā)癥狀繁多,可借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查確定其病名[9]。甲狀腺?gòu)浡阅[大而柔韌,功能正常時(shí)稱為“肉癭”;甲狀腺腫大不明顯,甲狀腺濾泡被破壞致激素釋放增多時(shí)出現(xiàn)的橋本甲狀腺毒癥可稱為“癭氣”;甲狀腺積損日久后激素水平下降而出現(xiàn)的橋本甲狀腺炎伴甲減即為“癭勞”[10]。對(duì)橋本甲狀腺炎中醫(yī)學(xué)的現(xiàn)代化規(guī)范化命名,對(duì)于把握疾病全貌,確定疾病所處發(fā)展階段具有極其重要的意義。

3 以“態(tài)”為經(jīng),定位病變階段

整體觀念是傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的精華,中醫(yī)擅長(zhǎng)縱向觀察疾病,即把握當(dāng)下疾病-人體-環(huán)境之間的聯(lián)系,根據(jù)所得到的四診信息對(duì)患者當(dāng)下的病情辨別證候,而證候會(huì)隨著病情發(fā)生變化,顯然不能代表患者整體疾病的發(fā)展過程。仝小林院士因此提出了“態(tài)”的理念,“態(tài)”包含“證”“癥”“候”又不止于此,“態(tài)”是動(dòng)態(tài)發(fā)展的過程,也是疾病階段性的概況[5]。中醫(yī)學(xué)需要在以病為緯的基礎(chǔ)上,縱向剖析疾病的態(tài)勢(shì),在態(tài)勢(shì)之下再分不同的證候,加以核心方藥的運(yùn)用,提高治療的針對(duì)性,完善疾病認(rèn)識(shí)的整體性。

橋本甲狀腺炎是一個(gè)進(jìn)展緩慢的疾病,典型患者的臨床經(jīng)過通常有三個(gè)階段:初期(甲狀腺功能正常期)、中期(甲狀腺功能毒癥期)、后期(甲狀腺功能減退期),筆者認(rèn)為可能存在著“郁滯態(tài)→火毒態(tài)→虛損態(tài)”的不同階段。發(fā)病初期,由于情志不遂,肝氣失于調(diào)達(dá),氣機(jī)郁滯,進(jìn)而影響津血運(yùn)行,氣郁、痰凝、瘀血膠結(jié)于頸前形成郁滯態(tài);隨著病情發(fā)展,肝木疏泄失司,可致肝陽過亢,或肝氣郁結(jié),日久化火,火熱熾盛成毒而見火毒態(tài);遷延日久,耗傷正氣,陽氣虧虛,寒濕內(nèi)生,形成虛損態(tài)。而同一疾病具有相同的代謝、形態(tài)和功能的改變,其發(fā)展變化過程始終貫穿著一條基本主線,即疾病的主要病理變化規(guī)律[11],橋本甲狀腺炎不同態(tài)勢(shì)的發(fā)展過程中也一樣有其同質(zhì)性、共性,即痰瘀滯絡(luò)態(tài)。橋本甲狀腺炎病之起表現(xiàn)為郁滯態(tài),氣、痰、瘀作為其基本病理因素,隨著態(tài)勢(shì)的發(fā)展并未消失,反而愈演愈烈,氣滯則血瘀痰壅,痰凝則氣滯瘀阻,血瘀則積痰礙氣,遷延時(shí)日,則病益深?；诖?筆者認(rèn)為橋本甲狀腺炎雖存在著“郁滯態(tài)→火毒態(tài)→虛損態(tài)”的態(tài)勢(shì)發(fā)展,但“痰瘀滯絡(luò)態(tài)”貫穿始終,應(yīng)在治療上全程貫徹化瘀消痰的理念,有的放矢。

3.1郁滯態(tài) 橋本甲狀腺炎初期呈現(xiàn)為郁滯態(tài),患者多無明顯癥狀,僅在實(shí)驗(yàn)室檢查中發(fā)現(xiàn)高滴度甲狀腺自身免疫抗體或超聲檢查提示甲狀腺質(zhì)地不均。其證法方藥分別為:氣郁痰阻證,癥見頸腫,按之柔軟,可隨情志波動(dòng)而消長(zhǎng),偶有胸脅滿悶,乳房脹痛,舌淡紅,苔薄白,脈弦,治宜理氣舒郁、化痰消癭,以四海舒郁丸和柴胡疏肝散為主方加減;痰結(jié)血瘀證癥見頸腫,按之柔韌或硬,或可捫及腫塊,局部有壓迫感或脹感,苔白或薄膩,脈弦或滑,治宜活血祛瘀、消癭散結(jié),以經(jīng)驗(yàn)方活血消癭湯加減[12]。

3.2火毒態(tài) 火毒態(tài)是橋本甲狀腺炎進(jìn)展期的關(guān)鍵。隨著高滴度甲狀腺自身抗體長(zhǎng)年累月的浸潤(rùn),甲狀腺濾泡被破壞,甲狀腺激素釋放進(jìn)入循環(huán)增加,機(jī)體代謝功能亢進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)及熱量代謝加快,我們將這一階段歸屬為火毒態(tài)。其證法方藥分別為:肝火亢盛證,癥見頸腫,按之或柔或韌,煩躁易怒,怕熱多汗,多食易饑,舌苔黃,脈弦數(shù),治宜清肝瀉火,以丹梔逍遙散加減;氣陰兩虛證,癥見頸前彌漫性腫大,按之柔軟,易疲勞,多汗,心慌,乏力等,舌紅苔薄,脈細(xì)或細(xì)數(shù),治宜益氣養(yǎng)陰、柔肝消癭,方用二至丸合生脈散加減。

3.3虛損態(tài) 虛損態(tài)是橋本甲狀腺炎的終末階段。疾病進(jìn)展后期甲狀腺內(nèi)浸潤(rùn)著大量的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)被大量破壞,甲狀腺激素合成和分泌功能下降,即虛損態(tài)。其證法方藥分別為:脾腎陽虛證,癥見頸腫,畏寒肢冷,少氣懶言,納減便秘等,治宜溫補(bǔ)脾腎、化痰消腫,方用右歸丸合附子理中湯加減。

3.4共態(tài)-痰瘀滯絡(luò)態(tài) 痰瘀滯絡(luò)態(tài)貫穿了橋本甲狀腺整個(gè)疾病過程。血液中免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微?？贵w的成分增高,吸附于細(xì)胞表面,形成細(xì)胞-蛋白質(zhì)-細(xì)脈橋樣粘連,增加了血液的黏稠度。調(diào)共態(tài)當(dāng)益氣溫陽、化痰活血,以經(jīng)驗(yàn)方芪箭消癭湯[13]加減。

4 定“靶”論治,精準(zhǔn)對(duì)癥下藥

現(xiàn)代藥理學(xué)科的深入研究為中藥的臨床辨治提供了新的選擇,仝小林院士指出,現(xiàn)代中醫(yī)應(yīng)借助中藥的理化功效提高中醫(yī)處方用藥的精準(zhǔn)性,彌補(bǔ)傳統(tǒng)中醫(yī)調(diào)“態(tài)”強(qiáng)而打“靶”弱的局限性?！鞍小卑ㄈ龑雍x,即靶向疾病本身、靶向典型癥狀、靶向臨床理化指標(biāo)[4]。

4.1病靶 正如上述所言,橋本甲狀腺炎態(tài)勢(shì)發(fā)展的過程存在一個(gè)共態(tài),即痰瘀滯絡(luò)態(tài)?！疤叼鰷j(luò)態(tài)”貫穿疾病始終,應(yīng)在治療上貫徹化瘀消痰的理念,筆者認(rèn)為芪箭消癭方可為其“靶方”。痰瘀滯絡(luò)態(tài)的病因病機(jī)離不開氣郁血瘀、痰凝瘀血、陽虛瘀血、陰虛血瘀四方面,芪箭消癭方對(duì)因下藥,含黃芪30 g、白(赤)芍15 g、鬼箭羽20 g、穿山龍20 g,方中重用黃芪以益氣溫陽行血,白芍柔肝養(yǎng)血或用赤芍散邪行血,佐以鬼箭羽行氣活血,穿山龍化瘀化痰,有著很好的臨床療效。本課題組在前期的實(shí)驗(yàn)研究中也證實(shí)了該方確可降低甲狀腺表皮生長(zhǎng)因子受體的高表達(dá)[14],促進(jìn)細(xì)胞凋亡[15],減輕組織形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的病理改變[16],發(fā)揮對(duì)甲狀腺的保護(hù)作用。

4.2癥靶 橋本甲狀腺炎病程較長(zhǎng),不同態(tài)勢(shì)發(fā)展中伴隨癥狀也有所不同,如郁滯態(tài)出現(xiàn)乏力、失眠,可以選擇黨參、白術(shù)、茯苓健脾益氣,酸棗仁、合歡皮、玫瑰花解郁安神;火毒態(tài)出現(xiàn)目赤、目突,選用菊花、密蒙花、牡丹皮清肝瀉火,僵蠶、蟬蛻、地龍活血通絡(luò);虛損態(tài)出現(xiàn)畏寒肢冷,顏面水腫,選用黃芪、桂枝、肉蓯蓉溫陽補(bǔ)氣,茯苓、陳皮、白術(shù)健脾祛濕。對(duì)癥治療是傳統(tǒng)中醫(yī)的優(yōu)勢(shì),臨床上常有醫(yī)學(xué)指標(biāo)無明顯異常,但患者自覺不適的情況,此時(shí)運(yùn)用中醫(yī)理念抓其主癥,據(jù)癥歸證,通常有著良好的治療效果。

4.3標(biāo)靶 臨床指標(biāo)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的產(chǎn)物,橋本甲狀腺炎患者因TgAb、TPOAb指標(biāo)異常而就診,卻又無明顯癥狀,這對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)的用藥產(chǎn)生了極大的挑戰(zhàn)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,中藥可以降低甲狀腺抗體的水平[17]。夏枯草具有抗腫瘤、抗炎、保肝及免疫抑制作用[18];使用草麻黃中提取得到的麻黃多糖干預(yù)EAT小鼠,可以明顯降低小鼠TgAb、TPOAb水平[19];黃芪具有對(duì)免疫調(diào)節(jié)的雙向作用[20];穿山龍可以通過調(diào)節(jié)Th1/Th2[21]、Th17/Treg[22]失衡狀態(tài),改善橋本甲狀腺炎的免疫炎性反應(yīng);鬼箭羽醇提物可以降低血清中炎癥細(xì)胞因子,有抗炎和抗氧化作用[23];白芍總苷對(duì)自身免疫性甲狀腺炎大鼠的甲狀腺組織炎性反應(yīng)有減輕作用,還能夠干預(yù)甲狀腺細(xì)胞凋亡,介導(dǎo)Th1/Th2免疫偏移途徑[24],改善免疫失調(diào)狀態(tài)[25]。臨證選取夏枯草、麻黃、黃芪、穿山龍、鬼箭羽、白芍等為標(biāo)靶用藥,使治療更具針對(duì)性及科學(xué)性。

目前硒在甲狀腺疾病的作用被人們所重視[26],雖尚缺乏大樣本、質(zhì)量高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明補(bǔ)硒在橋本甲狀腺炎中的治療作用[27],但大量學(xué)者的研究提示補(bǔ)硒確可降低TgAb、TPOAb滴度且無明顯不良反應(yīng),可以提供潛在獲益[26,28-29]。臨床上可以嘗試性使用硒酵母片配合中藥治療橋本甲狀腺炎,中西醫(yī)并用精準(zhǔn)打擊標(biāo)靶。

5 審查“因”態(tài),未病先防,已病防治

橋本甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為橋本甲狀腺炎發(fā)病主要與遺傳因素和環(huán)境因素相關(guān),傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為與體質(zhì)、情志、飲食、外邪等因素相關(guān)。兩者在病因的認(rèn)識(shí)上有其相似性,發(fā)病無非內(nèi)因與外因兩方面,遺傳因素與體質(zhì)為內(nèi)因,環(huán)境因素與情志、飲食、外邪為外因,內(nèi)外合邪而發(fā)病。

5.1內(nèi)因-遺傳因素與體質(zhì) 橋本甲狀腺炎發(fā)病多呈家族聚集性,基因的易感性、多態(tài)性等均對(duì)橋本甲狀腺炎的發(fā)病有著重要作用,中醫(yī)認(rèn)為橋本甲狀腺炎患者多先天腎精不足,正氣虧虛,較常人更易患甲狀腺疾病。若已知家族內(nèi)聚集性發(fā)病,存在易感基因時(shí),應(yīng)未病先防,積極進(jìn)行健康檢查。阿姆斯特丹自身免疫性甲狀腺炎(AITD)隊(duì)列研究[30]納入了790例一級(jí)或二級(jí)親屬已診斷為AITD的健康女性,獲得了預(yù)測(cè)甲亢和加減發(fā)生的賦分表,或?qū)虮炯谞钕傺赘呶Ｈ巳鹤詼y(cè)發(fā)病危險(xiǎn)值有一定的幫助。

5.2外因-環(huán)境因素與情志、飲食、外邪 目前研究已證實(shí)硒元素、碘元素、維生素D以及細(xì)菌或病毒的感染均與橋本甲狀腺炎的發(fā)病相關(guān)[31],保證微量元素的定期定量攝取對(duì)橋本甲狀腺炎的防治有益無害。中醫(yī)認(rèn)為橋本甲狀腺炎起病多與情志失調(diào)、肝失疏泄有關(guān),平素生活壓力大,抑郁傷肝,形成肝氣郁結(jié)的病理變化,進(jìn)而影響津血的運(yùn)行,產(chǎn)生痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物。應(yīng)囑患者注重調(diào)暢情志,臨證選用柴胡、郁金、香附等藥物疏肝理氣,使肝之疏泄有常;患者若平素飲食不節(jié),偏嗜肥甘厚味,膏脂過多,脾土運(yùn)化不及存積于體內(nèi)而成痰濕,痰濕進(jìn)一步阻滯氣血,痰瘀阻滯而發(fā)病。應(yīng)囑患者少食肥甘之品,臨證選用黨參、白術(shù)、茯苓等藥物健脾祛濕,助脾胃之運(yùn)化;外邪侵襲,上先受之,風(fēng)熱之邪積熱上壅,風(fēng)濕之邪久聚成痰,聚于頸前導(dǎo)致痰凝血瘀而成癭[32]。虛邪賊風(fēng),避之有時(shí),臨證選用荊芥、防風(fēng)、牛蒡子等藥物疏風(fēng)散邪,保護(hù)機(jī)體正氣。

6 洞悉“果態(tài)”,先安未受邪之地

有學(xué)者指出,橋本甲狀腺炎患者甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患病率明顯高于其他類型甲狀腺癌,且PTC患者合并橋本甲狀腺炎的比例高于其他甲狀腺疾病[33],AITD可能處于甲狀腺癌的前期階段[34]。也有學(xué)者認(rèn)為橋本甲狀腺炎對(duì)甲狀腺癌的發(fā)病率沒有影響[35]。但基于存在潛在危害的可能性,我們主張采取措施來預(yù)防PTC的發(fā)生。李曉梅等[36]發(fā)現(xiàn)低環(huán)氧化酶-2(COX-2)、hTERT在橋本甲狀腺炎合并PTC的發(fā)展過程中起著重要作用。芪箭消癭方在小鼠實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)可以減輕EGFR的過度表達(dá)[14],清癭化痰湯可以降低模型組大鼠COX-2濃度[37],中醫(yī)藥可能對(duì)橋本甲狀腺炎患者進(jìn)展為PTC起到一定預(yù)防作用。

7 小結(jié)與思考

通過以上論述,筆者基于“態(tài)靶因果”理論初步構(gòu)建了橋本甲狀腺炎的診治體系,賦予橋本甲狀腺炎在中醫(yī)藥的現(xiàn)代化命名,提出了郁滯態(tài)→火毒態(tài)→虛損態(tài)的態(tài)勢(shì)發(fā)展,并強(qiáng)調(diào)痰瘀滯絡(luò)態(tài)貫穿疾病始終,在辨態(tài)勢(shì)的基礎(chǔ)上重新確立主要證型及方藥。在打“靶”方面,以芪箭消癭方為其特效方,據(jù)主要癥狀選取相應(yīng)中藥,加以調(diào)控臨床指標(biāo)的中藥與硒酵母片配合使用。審查病因,未病先防,易感人群積極預(yù)防,已病防治,針對(duì)病因精準(zhǔn)治療。關(guān)注改善預(yù)后的可能性,提早使用中醫(yī)藥干預(yù)橋本甲狀腺炎患者PTC的進(jìn)展過程。

“態(tài)靶因果”理論臨床應(yīng)用的關(guān)鍵是經(jīng)緯的交匯點(diǎn),即態(tài)靶同調(diào)藥物的應(yīng)用。我們課題組在前期的研究已證實(shí)芪箭消癭方即可調(diào)“態(tài)”又可打“靶”,對(duì)調(diào)整疾病的共態(tài)與指標(biāo)方面有著良好的治療效果,但臨證尚須更多態(tài)靶結(jié)合藥物的發(fā)現(xiàn)以提高中醫(yī)診治橋本甲狀腺炎的臨床療效,今后仍需加大對(duì)中醫(yī)藥的實(shí)驗(yàn)研究,為中醫(yī)藥的發(fā)展貢獻(xiàn)時(shí)代的力量。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。