不同濃度丙氨酰谷氨酰胺用于胃腸腫瘤術(shù)后患者腸外營(yíng)養(yǎng)比較的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

梁宏巖，葛杰，劉婷，趙庭雨，謝凱強(qiáng)，劉合利，唐密密

[中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1.藥學(xué)部 3.胃腸外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（湘雅醫(yī)院），湖南 長(zhǎng)沙 410008]

消化道腫瘤在惡性腫瘤中占據(jù)重要位置，胃癌（gastric carcinoma，GC）和結(jié)直腸癌（colorectal carcinoma，CRC）居高不下的發(fā)病率和病死率嚴(yán)重影響人們生活水平并威脅生命健康[1]，外科手術(shù)仍是主要的治療方法[2-3]，術(shù)后患者需要給予必要的營(yíng)養(yǎng)支持。腸外營(yíng)養(yǎng)[4]是為不能口服、重癥患者提供營(yíng)養(yǎng)支持的重要途徑。腸外營(yíng)養(yǎng)由脂肪乳、氨基酸、葡萄糖、微量元素、電解質(zhì)等幾十種組分混合組成，此外，免疫營(yíng)養(yǎng)素谷氨酰胺（glutamine，Gln）、精氨酸等，也在臨床營(yíng)養(yǎng)中得到廣泛認(rèn)可[5]。

Gln 是機(jī)體最豐富的游離氨基酸，約占血液中游離氨基酸總量的20%。Gln 被認(rèn)為是“免疫系統(tǒng)的燃料”[6-7]，是機(jī)體的條件必需氨基酸[8]。研究[9-11]表明，圍手術(shù)期補(bǔ)充Gln 有助于改善GC、CRC 患者營(yíng)養(yǎng)水平，提高患者術(shù)后血清白蛋白（albumin，ALB） 和前白蛋白（prealbumin，PAB）濃度，提高患者術(shù)后血清免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、 免 疫 球 蛋 白 M（immunoglobulin M，IgM）、 免 疫 球 蛋 白 A（immunoglobulin A，IgA）水平以及CD4+T 淋巴細(xì)胞和輔助性T 細(xì)胞/抑制性T 細(xì)胞比值（Th/Ts），降低患者TNF-α 水平。由于Gln 溶解度低且在水溶液中不穩(wěn)定，多數(shù)腸外和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中所使用的氨基酸溶液中并不含有Gln[8]。丙氨酰谷氨酰胺（alanyl glutamine，Ala-Gln）易溶于水，體內(nèi)可分解為Gln和丙氨酸，這使得腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充Gln 成為可能[12]。

丙氨酰谷氨酰胺注射液是一種高濃度溶液，不可直接輸注。在輸注前，必須與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的載體溶液混合。我國(guó)藥品說明書表明“通過丙氨酰谷氨酰胺供給的氨基酸量不應(yīng)超過全部氨基酸供給量的20%[13]”。而歐洲說明書表明，通過Dipeptiven（Ala-Gln 注射液商品名）供給的氨基酸量則不應(yīng)超過總氨基酸量30%。此外，多數(shù)臨床研究[13-16]顯示，Ala-Gln 占全部氨基酸量超過20%，甚至達(dá)30%。臨床藥師在Ala-Gln腸外營(yíng)養(yǎng)處方審核方面將Ala-Gln 占全部氨基酸不超過20%作為處方審核的內(nèi)容。調(diào)取某三甲醫(yī)院腸外營(yíng)養(yǎng)處方分析結(jié)果顯示，Ala-Gln 超說明書規(guī)定劑量（占全部氨基酸不超過20%） 使用高達(dá)98.4%。因此，本研究旨在探究在腸外營(yíng)養(yǎng)中Ala-Gln 占總氨基酸比例不同，對(duì)胃腸腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)水平、肝腎功能、免疫指標(biāo)、術(shù)后感染及并發(fā)癥發(fā)生情況、術(shù)后住院時(shí)間及住院費(fèi)用等的影響，為Ala-Gln 規(guī)范使用提供科學(xué)依據(jù)和藥學(xué)指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為隨機(jī)對(duì)照研究，受試者來源于2021年6月—2022年4月中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胃腸外科，胃腸腫瘤接受手術(shù)治療，且術(shù)后需要腸外營(yíng)養(yǎng)的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 胃腸腫瘤預(yù)接受手術(shù)治療患者；⑵年齡18～82 周歲；⑶ 存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)（NRS2002 評(píng)分≥3 或PG-SGA 評(píng)分≥4）；⑷ 神志清楚，生命體征平穩(wěn)；⑸ 術(shù)后需要腸外營(yíng)養(yǎng)支持。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 肝臟功能不全或疾?。虎?腎臟功能不全或疾病，艾滋、梅毒、乙肝、丙肝等檢測(cè)結(jié)果呈陽性；⑶ 入院前4 周內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重感染，包括但不限于需住院治療的感染并發(fā)癥、菌血癥、重度肺炎等；⑷ 具有高血壓危象或高血壓腦病病史、重大心血管疾病的患者，包括：心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛史；⑸ 紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）≥Ⅱ級(jí)的充血性心力衰竭（CHF）；⑹ 妊娠及哺乳期女性患者；⑺ 先天氨基酸代謝異常、有嚴(yán)重藥物過敏史或其他過敏體質(zhì)的患者；⑻ 其他研究者認(rèn)為不適合進(jìn)入該研究的情況。

本研究通過中南大學(xué)湘雅醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理審批[倫理GCP 第（科202107126） 號(hào)]，所有入組患者均獲得知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 試驗(yàn)分組及給藥方法根據(jù)上述入選與排除標(biāo)準(zhǔn)納入術(shù)后給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持患者，并按照隨機(jī)化方案將患者隨機(jī)分為低占比組（腸外營(yíng)養(yǎng)中添加Ala-Gln 按照我國(guó)說明書使用劑量占總氨基酸20%）與高占比組（腸外營(yíng)養(yǎng)中添加Ala-Gln 按照歐洲藥品說明書劑量占總氨基酸30%）。本試驗(yàn)參考兩項(xiàng)既往使用不同濃度Ala-Gln 的臨床研究[17-18]，以監(jiān)測(cè)指標(biāo)PAB 計(jì)算[19]得出樣本量不應(yīng)少于40 例，即每組不少于20 例。試驗(yàn)期間，患者術(shù)后腸外營(yíng)養(yǎng)所用藥品包括脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液、丙氨酰谷氨酰胺注射液、ω-3 魚油脂肪乳注射液、氯化鉀10%注射液、胰島素、注射用多種維生素（12）、葡萄糖酸鈣和復(fù)合磷酸氫鉀等（表1）。已知脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液（1 440 mL）中含有氨基酸34 g，低占比組患者腸外營(yíng)養(yǎng)中應(yīng)添加Ala-Gln 8 g（Ala-Gln 占總氨基酸19.0%，近似為20%）[19]，高占比組患者腸外營(yíng)養(yǎng)中應(yīng)添加Ala-Gln 15 g （Ala-Gln 占總氨基酸30.6%，近似為30%）[20]。本研究除調(diào)整Ala-Gln 劑量外，兩組患者腸外營(yíng)養(yǎng)處方中其他內(nèi)容均一致。兩組患者均在術(shù)后第1 天開始通過中心靜脈給予以上腸外營(yíng)養(yǎng)制劑支持，1 次/d，持續(xù)輸注8～12 h。

表1 腸外營(yíng)養(yǎng)所用藥品Table 1 Drugs used in parenteral nutrition

1.2.2 監(jiān)測(cè)指標(biāo)及方法本研究主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)為PAB；次要指標(biāo)包括：ALB、總蛋白（total protein，TP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）；總膽汁酸（total bile acid，TBA）、 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、 直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）；尿素 （urea，Ure），肌酐（creatinine，Cr）；C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素6 （interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）；IgG、IgM、IgA、CD3+T 淋巴細(xì)胞、CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞、Th/Ts、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4；術(shù)后感染發(fā)生率、術(shù)后住院時(shí)間、住院費(fèi)用等。在術(shù)前和腸外營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后1 d 監(jiān)測(cè)以上指標(biāo)。通過HIS病歷系統(tǒng)提取患者基本信息，及檢驗(yàn)信息，通過入院營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查與評(píng)估獲得患者體格檢查信息，通過病歷系統(tǒng)收集患者術(shù)后感染及恢復(fù)情況。

1.3 不良事件報(bào)告

丙氨酰谷氨酰胺注射液藥品說明書顯示，正確使用時(shí)，尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。當(dāng)本品輸注速度過快時(shí)，將出現(xiàn)寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐，出現(xiàn)這種情況應(yīng)當(dāng)立即停藥。藥品不良反應(yīng)判斷依據(jù)衛(wèi)健委因果判斷準(zhǔn)則評(píng)定法（1994年） 進(jìn)行判斷并上報(bào)[21-22]。本試驗(yàn)期間發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)通知研究醫(yī)生，采取停藥、對(duì)癥治療等措施，最大程度減少對(duì)受試者傷害。同時(shí)，填寫《不良反應(yīng)事件報(bào)告表》及時(shí)報(bào)告我院藥事管理委員會(huì)、報(bào)倫理備案。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）[n（%）]描述，兩組構(gòu)成的比較采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)計(jì)量資料用Shapiro-Wilk 法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)（P＞0.05 為符合正態(tài)分布），符合正態(tài)分布的資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 描述，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位間距）[M（IQR）]描述，使用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用重復(fù)測(cè)量方差分析比較兩組醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)值隨時(shí)間的變化，采用多元線性回歸分析差異影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究納入77 例患者，高占比組38 例，男女比例21∶17，平均年齡（61.42±8.58）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（22.25±2.53）kg/m2，手術(shù)類型包括全胃切除17 例，胃病損切除2 例，直腸癌根治術(shù)6 例，結(jié)腸癌根治術(shù)8 例，小腸癌根治術(shù)5 例；NRS2002 評(píng)分≥3 的30 例，PG-SGA 評(píng)分4～8 的22 例，≥9 的10 例，腸外營(yíng)養(yǎng)中位時(shí)間為5（2～7）d。低占比組39 例，男女比例24∶15，平均年齡（60.64±8.75）歲，BMI 為（22.56±2.10）kg/m2，手術(shù)類型包括全胃切除11 例，胃病損切除6 例，直腸癌根治術(shù)9 例，結(jié)腸癌根治術(shù)9 例，小腸癌根治術(shù)4 例；NRS2002 評(píng)分≥3 的33 例，PG-SGA 評(píng)分4～8 的23 例，≥9 的13 例，腸外營(yíng)養(yǎng)中位時(shí)間為5（3～7）d。兩組的一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表2）。

表2 患者一般資料Table 2 General information of patients

2.2 兩組術(shù)前相關(guān)指標(biāo)比較

2.2.1 營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)及肝腎功能對(duì)兩組患者術(shù)前所有營(yíng)養(yǎng)及肝腎功能指標(biāo)（PAB、 TP、 ALB、 Hb、TBIL、DBIL、TBA、ALT、AST、Ure、Cr）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示，兩組間所有指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者術(shù)前營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)及肝腎功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of preoperative nutritional and liver/kidney function parameters between the two groups of patients

2.2.2 炎癥/免疫指標(biāo)對(duì)兩組患者術(shù)前炎癥/免疫指標(biāo)（CRP、TNF-α、IL-6、Th/Ts、補(bǔ)體C4、補(bǔ)體C3、IgG、IgM、IgA 及CD3+、CD8+、CD4+細(xì)胞水平）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示，所有指標(biāo)在兩組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者術(shù)前炎癥/免疫指標(biāo)比較Table 4 Comparison of preoperative inflammation/immune indicators between the two groups of patients

2.3 兩組患者腸外營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后營(yíng)養(yǎng)及肝腎功能指標(biāo)、免疫水平的變化

2.3.1 營(yíng)養(yǎng)及肝腎功能指標(biāo)采用重復(fù)測(cè)量方差分析比較兩組患者腸外營(yíng)養(yǎng)后的營(yíng)養(yǎng)及肝腎功能指標(biāo)。組內(nèi)比較結(jié)果顯示，所有患者的PAB、TP、ALB、Hb、TBA 術(shù)后水平均明顯低于術(shù)前水平，TBIL、DBIL、ALT、AST、Ure 術(shù)后水平均明顯高于術(shù)前水平（均P＜0.05）；組間比較結(jié)果顯示，腸外營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后，主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)PAB 及其他所有指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；僅有TP（P=0.032）和ALB（P=0.008）存在分組與時(shí)間交互作用（均P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者腸外營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后的營(yíng)養(yǎng)及肝腎功能指標(biāo)變化比較（±s）Table 5 Comparison of changes in nutritional and liver/kidney function indexes after parenteral nutrition support between the two groups of patients(±s)

表5 兩組患者腸外營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后的營(yíng)養(yǎng)及肝腎功能指標(biāo)變化比較（±s）Table 5 Comparison of changes in nutritional and liver/kidney function indexes after parenteral nutrition support between the two groups of patients(±s)

因素PAB（mg/L）TP（g/L）ALB（g/L）Hb（g/L）TBIL（μmol/L）DBIL（μmol/L）TBA（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）Ure（mmol/L）Cr（μmol/L）高占比組（n=38）低占比組（n=39）P術(shù)前269.54±42.63 63.53±5.17 38.73±3.19 117.68±17.39 12.57±5.71 3.73±1.92 5.99±5.04 20.53±12.71 23.93±8.51 5.33±1.05 77.94±14.05腸外營(yíng)養(yǎng)后174.31±47.23 57.78±5.87 34.28±3.30 113.03±13.14 15.37±12.34 5.45±5.27 3.54±4.97 32.43±38.06 28.6±17.03 6.46±1.42 66.71±13.92術(shù)前290.88±73.70 64.84±5.35 38.6±3.07 118.54±17.54 12.47±5.75 3.55±1.78 5.99±11.40 16.9±9.12 23.51±16.43 5.65±1.46 78.8±21.02腸外營(yíng)養(yǎng)后188.13±58.60 59.20±7.28 35.49±4.21 105.74±19.29 12.42±4.68 4.24±1.90 2.80±4.66 25.63±38.39 27.61±24.68 6.01±4.19 73.66±25.56組內(nèi)0.000 0.000 0.000 0.001 0.002 0.000 0.000 0.000 0.001 0.000 0.000組間0.101 0.923 0.606 0.094 0.198 0.210 0.544 0.512 0.992 0.860 0.227交互0.618 0.032 0.008 0.078 0.234 0.352 0.796 0.867 0.911 0.438 0.342

2.3.2 炎癥/免疫指標(biāo)采用重復(fù)測(cè)量方差分析比較兩組患者術(shù)前和腸外營(yíng)養(yǎng)后免疫指標(biāo)。組內(nèi)比較結(jié)果顯示，所有患者的CRP、Th/Ts、補(bǔ)體C4 術(shù)后水平均明顯高于術(shù)前水平，CD3+、CD4+、CD8+、IgG、IgA、IgM 術(shù)后水平均明顯低于術(shù)前水平（均P＜0.05）；組間比較結(jié)果顯示，腸外營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后，僅Th/Ts 的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；所有監(jiān)測(cè)的炎癥/免疫指標(biāo)均無分組與時(shí)間交互作用（均P＞0.05）（表6）。

表6 兩組患者腸外營(yíng)養(yǎng)后炎癥/免疫指標(biāo)變化比較（±s）Table 6 Comparison of changes in inflammation/immune indicators after parenteral nutrition support between the two groups of patients(±s)

表6 兩組患者腸外營(yíng)養(yǎng)后炎癥/免疫指標(biāo)變化比較（±s）Table 6 Comparison of changes in inflammation/immune indicators after parenteral nutrition support between the two groups of patients(±s)

因素CRP（mg/L）TNF-α（pg/mL）IL-6（pg/mL）CD3+（個(gè)/μL）CD4+（個(gè)/μL）CD8+（個(gè)/μL）Th/Ts IgG（g/L）IgA（mg/L）IgM（mg/L）C3（mg/L）C4（mg/L）P腸外營(yíng)養(yǎng)后50.66±39.7 16.28±20.9 24.74±21.77 678.29±282.94 450.87±191.7 215.66±123.49 2.57±1.19 8.78±2.09 2 033.47±844.14 813.65±312.37 906.84±193.32 276.18±69.84高占比組（n=38）術(shù)前3.61±8.97 10.29±9.8 20.69±49.61 1 014.46±391.94 662.91±240.95 334.97±195.6 2.20±0.91 10.94±2.56 2 183.51±871.44 1 254.61±629.84 834.39±155.72 230.80±66.27低占比組（n=39）術(shù)前7.72±15.55 12.88±16.86 52.66±130.56 1 007.83±418.62 621.41±264.62 353.09±219.84 1.89±0.85 12.09±3.54 2 113.64±904.71 1 160.66±552.87 879.25±196.13 236.88±62.91腸外營(yíng)養(yǎng)后57.21±49.21 19.39±79.05 21.01±16.94 707.89±296.46 431.86±206.14 260.25±132.98 2.01±1 9.38±2.99 1 635.66±735.64 946.03±484.32 886.97±158.09 273.91±85.69組內(nèi)0.000 0.367 0.243 0.000 0.000 0.000 0.046 0.000 0.002 0.000 0.086 0.000組間0.334 0.674 0.217 0.867 0.492 0.364 0.026 0.108 0.163 0.836 0.707 0.874交互0.812 0.970 0.132 0.669 0.688 0.496 0.304 0.454 0.091 0.108 0.165 0.708

2.4 腸外營(yíng)養(yǎng)期間其他藥物使用情況

對(duì)兩組患者在腸外營(yíng)養(yǎng)期間可能影響營(yíng)養(yǎng)、肝腎功能及免疫水平等指標(biāo)，以及可能對(duì)患者術(shù)后產(chǎn)生影響的主要藥品使用情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，低占比組使用人血白蛋白針（20%）人數(shù)多于高占比組（P=0.025）；使用鴉膽子油（P=0.620）和生長(zhǎng)抑素（P=0.818）情況兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表7）。

表7 兩組患者腸外營(yíng)養(yǎng)期間其他藥物使用情況[n（%）]Table 7 Usage of other medications during parenteral nutrition in the two groups of patients[n(%)]

2.5 術(shù)后感染/并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后住院時(shí)間及住院費(fèi)用

高占比組有2 例患者出現(xiàn)術(shù)后感染，低占比組有1 例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，兩組在感染/并發(fā)癥發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.615）。高占比組術(shù)后平均住院時(shí)間為（7.32±1.58）d，中位數(shù)時(shí)間為7 （5～11） d；低占比組術(shù)后平均住院時(shí)間為（8.31±2.79）d，中位時(shí)間為8（5～22）d，低占比組術(shù)后住院時(shí)間長(zhǎng)于高占比組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）。剔除異常值（術(shù)后住院22 d 患者）后，低占比組平均住院時(shí)間為（7.95±1.68）d，中位數(shù)為8（5～13）d，兩組術(shù)后住院時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.065）。兩組住院費(fèi)用的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.876）（表8）。

表8 兩組患者術(shù)后感染/并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后住院時(shí)間和住院費(fèi)用比較Table 8 Comparison of postoperative infection/complication rates,length of hospital stays,and in-hospital costs between the two groups of patients

2.6 多元線性回歸分析

兩組患者的TP 值和ALB 值間存在分組與時(shí)間的交互作用，故采用多元線性回歸進(jìn)一步分析，因變量為TP 和ALB，自變量為試驗(yàn)分組、患者疾病/手術(shù)亞組、BMI、性別、年齡、術(shù)后感染發(fā)生率、使用人血白蛋白針以及術(shù)前營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（NRS2002、PG-SGA）。TP 的多元線性回歸結(jié)果顯示，R2=0.167，德賓-沃森（dw） =1.859，年齡負(fù)向影響TP 水平（B=-0.239，P=0.013）；ALB 結(jié)果顯示，R2=0.180，dw=2.040，患者亞組正向影響ALB水平（B=0.632，P=0.039），年齡負(fù)向影響TP 水平（B=-0.143，P=0.009）（表9）。

表9 兩組腸外營(yíng)養(yǎng)后TP、ALB的多元線性回歸分析Table 9 Multivariate linear regression analysis of total protein and serum albumin after parenteral nutrition in two groups

3 討論

本研究是在臨床實(shí)際應(yīng)用的基礎(chǔ)上，依據(jù)國(guó)內(nèi)、外藥品說明書規(guī)定Ala-Gln 占全部氨基酸比例不同，比較Ala-Gln 占比全部氨基酸20%和30%的腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)胃腸腫瘤患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)及肝腎功能、免疫水平、術(shù)后感染及并發(fā)癥、術(shù)后住院時(shí)間及住院費(fèi)用等方面的影響。本研究納入的患者為胃腸腫瘤手術(shù)患者，所有患者均為同一組主治醫(yī)生，手術(shù)技能和用藥習(xí)慣基本一致。

Ala-Gln 是常見的免疫營(yíng)養(yǎng)藥物，在體內(nèi)分解為丙氨酸和Gln。Gln 是機(jī)體最豐富的游離氨基酸，具有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成作用，是免疫細(xì)胞的燃料，補(bǔ)充Ala-Gln 旨在改善患者營(yíng)養(yǎng)和免疫水平。本研究試驗(yàn)結(jié)果顯示，不同濃度Ala-Gln 的腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)PAB 無顯著影響。本研究的主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)PAB，半衰期僅有2 d，代謝迅速，對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況變化敏感，是評(píng)價(jià)患者營(yíng)養(yǎng)狀況、評(píng)判患者病情及預(yù)后的重要指標(biāo)[23-25]。有研究[26]表明，PAB能夠及時(shí)清除機(jī)體中感染的有毒物質(zhì)，而在清除的過程中，導(dǎo)致其“被消耗”，當(dāng)患者疾病處于急性發(fā)作期，PAB 水平與體內(nèi)發(fā)生的炎性表現(xiàn)負(fù)相關(guān)。另有研究[27]表明，0.4 g/（kg·d）Gln 的腸外營(yíng)養(yǎng)液（約占總氨基酸25%） 可改善創(chuàng)傷患者PAB水平。而本研究證實(shí)，Ala-Gln 占比全部氨基酸20%和30%對(duì)胃腸腫瘤患者PAB 水平無顯著影響。

在手術(shù)等應(yīng)激條件刺激下，機(jī)體易發(fā)生炎癥反應(yīng)導(dǎo)致ALB 滲漏至血管外組織間隙，同時(shí)術(shù)中失血也會(huì)造成ALB 的進(jìn)一步降低[28]。Norberg 等[29]也證實(shí)大手術(shù)后ALB 水平會(huì)急劇下降33%，后緩慢上升。由于本研究時(shí)間限制，截至停止腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)，本研究的受試者ALB 水平仍未恢復(fù)至術(shù)前水平。尤其是老年腫瘤患者，其肝臟質(zhì)量、肝臟血流量以及酶活性以及代償能力均比青年患者有所下降，手術(shù)創(chuàng)傷及營(yíng)養(yǎng)攝入不足等情況都會(huì)導(dǎo)致肝臟合成ALB 能力下降。胃腸腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充需要長(zhǎng)期進(jìn)行，應(yīng)避免術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良[30]，合理的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)十分重要。

Heyland 等[31]研究表明，重癥患者入住ICU 后早期應(yīng)用Gln 未改善患者臨床結(jié)局，反而增加了病死率，該研究的一個(gè)實(shí)際情況是大量患者能量攝入不足，而Gln 超安全范圍使用。部分重癥患者肝腎功能受損、內(nèi)環(huán)境紊亂，導(dǎo)致代謝Gln 能力下降[32]。Ala-Gln 占比全部氨基酸超過其說明書規(guī)定，是否會(huì)增加肝臟、腎臟負(fù)擔(dān)也是本次研究是重要研究目的。本研究結(jié)果顯示，與低占比組相比，高占比組并未增加胃腸腫瘤術(shù)后患者肝腎功能負(fù)擔(dān)。

Gln 是快速代謝細(xì)胞的燃料，因其免疫調(diào)節(jié)作用被臨床利用。T 淋巴細(xì)胞亞群分類較多，依據(jù)不同亞群功能差異可分為Th 和Ts 兩類。CD4+為重要的Th 細(xì)胞，主要作用為輔助產(chǎn)生抗體和活化巨噬細(xì)胞；而CD8+屬Ts 類細(xì)胞，具有抑制免疫反應(yīng)作用。CD4+/CD8+比值能反映Th/Ts 二者之間的平衡，從而在一定程度上可反映機(jī)體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定情況。當(dāng)Th/Ts 升高時(shí)，體現(xiàn)機(jī)體免疫功能較強(qiáng)，反之則可能出現(xiàn)免疫抑制[33]，Th/Ts 被認(rèn)為是惡性腫瘤患者免疫抑制程度的重要指標(biāo)[34]。有研究[35-37]表明，腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)中添加Gln 可提升患者Th/Ts水平，促進(jìn)患者免疫調(diào)節(jié)。本研究發(fā)現(xiàn)，在腸外營(yíng)養(yǎng)結(jié)束后，高占比組和低占比組的Th/Ts 水平較術(shù)前均有所升高，高占比組升高更明顯，且顯著高于低占比組，表明高劑量Ala-Gln 在T 細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用優(yōu)于低占比組。

一些研究[38-39]表明，Gln 在炎癥反應(yīng)過程可能通過減少促炎因子TNF-α、IL-6 的產(chǎn)生，起到保護(hù)腸黏膜作用。其他免疫指標(biāo)如CRP 等也是反映術(shù)后感染的重要指標(biāo)。TNF-α 是由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化生成的一種細(xì)胞因子，在感染患者中水平顯著升高，較高水平TNF-α 與手術(shù)后感染發(fā)生密切相關(guān)[40]，研究表明GC 術(shù)后感染患者TNF-α 明顯高于未感染患者[41]。IL-6 由巨噬細(xì)胞和輔助T 細(xì)胞分泌，是參與機(jī)體應(yīng)激與免疫調(diào)節(jié)重要的因子，其水平可于2～3 h 內(nèi)快速升高至峰值，參與和促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)[42]。手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致患者體內(nèi)IL-6 升高，而且與手術(shù)創(chuàng)傷的程度具有明顯的關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，高/低劑量Ala-Gln 對(duì)以上免疫指標(biāo)無顯著影響。

GC 根治術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為8.0%～35.7[43]，主要并發(fā)癥包括腸梗阻、腹腔出血、吻合口瘺、十二指腸殘端瘺等[44]；CRC 術(shù)后并發(fā)癥主要有傷口感染、吻合口瘺、造口并發(fā)癥等[45]，并發(fā)癥不僅導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，醫(yī)療費(fèi)用增加，甚至直接影響患者生活質(zhì)量及長(zhǎng)期療效。Ala-Gln 作為免疫藥理營(yíng)養(yǎng)素，可以降低患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[8,46-47]。但本研究發(fā)現(xiàn)Ala-Gln 占全部氨基酸比例不同對(duì)術(shù)后感染發(fā)生率、術(shù)后住院時(shí)間及住院費(fèi)用無顯著影響。

本研究立足于臨床實(shí)踐，從臨床藥師視角，以發(fā)現(xiàn)問題、解決問題的思路，從Ala-Gln 國(guó)內(nèi)、外藥品說明書規(guī)定劑量矛盾、藥品使用說明書規(guī)定劑量與實(shí)際應(yīng)用矛盾等方面入手，開展臨床研究，旨在解決Ala-Gln 臨床應(yīng)用實(shí)際問題，為規(guī)范用藥指導(dǎo)提供科學(xué)依據(jù)。并且在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，嚴(yán)格遵照臨床診療規(guī)范，最大限度地保障了患者利益。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，Ala-Gln 占全部氨基酸比例不同對(duì)主要營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、肝腎功能以及對(duì)術(shù)后感染/并發(fā)癥發(fā)生率、住院期間費(fèi)的影響均無顯著差異，高占比組Th/Ts 高于低占比組，提示30%占比Ala-Gln 的T 細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用優(yōu)于20%占比Ala-Gln。臨床上應(yīng)該多結(jié)合患者情況，選擇合適的氨基酸制劑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：梁宏巖、葛杰負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、數(shù)據(jù)分析、文章撰寫；劉婷、趙庭雨負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集、文章撰寫、文章審閱；謝凱強(qiáng)負(fù)責(zé)文章審閱、校正；劉合利、唐密密負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、文章審閱、研究指導(dǎo)。