糖尿病腎病分期辨治的研究進展

張 廣 董必成 盧 愿

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是一種常見的糖尿病并發(fā)癥，現(xiàn)已成為慢性腎臟病患者住院的首要原因[1，2]。對于DKD，當前西醫(yī)以控制血糖、控制蛋白尿及調(diào)節(jié)血壓、血脂等對癥治療為主，缺乏成熟的對因治療方案，無法有效遏止DKD 的進展。隨著全球糖尿病患者的累積性增加，如何延緩、遏止DKD 的進展成為時下的研究熱點。中西醫(yī)結(jié)合對糖尿病分期辨治是一種結(jié)合西醫(yī)疾病分期和中醫(yī)辨證論治的病證結(jié)合診療思路，可有機對接疾病不同分期的中醫(yī)病機和西醫(yī)病理認識[3]，對中醫(yī)藥防治DKD 具有重要的指導意義?，F(xiàn)將近年來中西醫(yī)結(jié)合對DKD分期辨治的有關(guān)研究綜述如下。

1 證候病機

現(xiàn)代學者以證候病機為切入點，借助各類統(tǒng)計學方法探究不同分期DKD 的病機特征及其關(guān)聯(lián)性。孫超等[4]基于病性證素分析159篇DKD中醫(yī)辨證文獻后總結(jié)：早期DKD以陰虛為主，中期DKD則陽虛、氣虛、陰虛并存，晚期DKD 以陰陽兩虛為主，血瘀證貫穿DKD發(fā)展始終。文玉敏等[5]基于以方測證的思維數(shù)據(jù)挖掘243項DKD臨床研究后提出：DKD的證候演變存在“自虛及實”和“虛證益甚”兩條演變規(guī)律線，前者指出早期DKD 以氣陰兩虛為主，間或夾瘀，進展至中期和晚期DKD 時多兼見血瘀和濁毒；后者強調(diào)DKD 本虛證可由早期的氣陰兩虛演變至中、晚期的氣陰陽俱虛。王穎輝等[6]使用因子分析和轉(zhuǎn)移概率方法探究Ⅲ、Ⅳ期DKD的證候演變規(guī)律后得出：DKD證候具有特征性轉(zhuǎn)化趨勢，陰虛易轉(zhuǎn)化為氣虛陰虛陽虛證，氣虛痰濕易轉(zhuǎn)化為氣虛痰濕濕濁證，陽虛易轉(zhuǎn)化為陽虛痰濕證，血瘀證貫穿疾病始終。劉尚建等[7]研究Ⅴ期DKD血液透析患者前后的證候情況后發(fā)現(xiàn)：透析前Ⅴ期DKD 患者的標實證候積分高于本虛證候積分，透析后患者本虛、標實證候積分均有改善并長期維持本虛證候積分高于標實證候積分的情況。

DKD為本虛標實之證，整體證候病機隨著疾病分期進展表現(xiàn)出遞進式演變規(guī)律和趨向性轉(zhuǎn)化特征。早期DKD 以氣陰兩虛夾瘀為主要證候病機；中期DKD 則陰損及陽，溫煦乏力，水濕、痰飲漸生，與瘀血膠結(jié)，本虛證存在氣虛、陰虛、陽虛的多維轉(zhuǎn)化，標實證則以瘀血為主，或夾雜濕、痰、濁等病理產(chǎn)物；晚期DKD則氣血陰陽虧虛，痰濕瘀血交纏，日久釀化濁毒，證候病機以濁毒或瘀血的標實證為主導，陰陽兩虛證次之。此外，血液透析可改變晚期DKD 患者本虛證和標實證的主導地位，表現(xiàn)出類似中醫(yī)“祛邪”的功效，提示西醫(yī)干預措施可能對DKD 患者證候病機存在一定的外在調(diào)控影響。

2 專家經(jīng)驗

2.1 臨證經(jīng)驗總結(jié)朱辟疆教授[8]綜合DKD 的臨床分期標準和具體癥狀提出早期、中晚期的二分論，總結(jié)DKD 的基本病機為脾腎不足、脈絡(luò)瘀阻，認為早期DKD以脾腎虧虛為本，臨床多用黃芪、靈芝補益脾腎；中晚期DKD 以腎氣虧虛為本，喜用淫羊藿補益腎精，并高度重視活血化瘀法的臨床應用。馬建偉教授[9]依據(jù)DKD 的臨床分期標準和腎功能情況提出早期、早中期、中期及晚期的四分論，認為腎虛腎絡(luò)瘀阻是DKD 的基本病機，其中，氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻為早期DKD（Mongensen 分期Ⅲ期伴腎功能正常）的主要證型，氣陰兩虛、脾腎不足、瘀血阻絡(luò)為早中期DKD（Mongensen 分期Ⅲ期～Ⅳ期伴腎功能失代償）的主要證型，脾腎虛弱、腎絡(luò)瘀阻、濁毒內(nèi)聚為中期DKD（Mongensen 分期Ⅳ期）的主要證型，陰陽虛損、脈絡(luò)瘀阻、濁毒熾盛為晚期DKD（Mongensen 分期Ⅴ期）的主要證型，臨床施治均以自擬滋腎通絡(luò)方（生黃芪、太子參、生地黃、山茱萸、菟絲子、茯苓、白術(shù)、當歸、水紅花子、地龍、石葦、萆薢）分期加減辨治。余江毅教授[10]則提出早期、中期、晚期的三分論，認為DKD 的基本病機是氣陰兩虛、濕瘀內(nèi)阻，主張早期DKD 當以玉女煎滋陰清熱；中期DKD 當以六味地黃丸和生脈散益氣養(yǎng)陰，酌加白花蛇舌草、黃蜀葵花等藥清熱解毒；晚期DKD 當以濟生腎氣丸和五苓散健脾補腎、利濕祛濁，提倡將活血通絡(luò)法應用于DKD 治療始終。倪青教授[11]認為氣陰兩虛是DKD的基本病機，總結(jié)出早期DKD（微量蛋白尿期）患者多見肝腎陰虛證、脾腎氣虛證、氣陰兩虛證，方選歸芍地黃湯滋補肝腎，水陸二仙丹合芡實合劑健脾固腎，四君子湯合知柏地黃湯益氣養(yǎng)陰；臨床期DKD（大量蛋白尿期）患者多見氣陰兩虛證、脾腎陽虛證，方選生脈散合杞菊地黃丸益氣養(yǎng)陰，濟生腎氣丸合實脾飲加減健脾益腎、溫陽化氣；腎功能衰竭期DKD 患者多見陰陽兩虛證、腎陽衰微證、濁毒內(nèi)蘊證，治以滋陰溫陽、溫補腎陽、逐毒降逆，方選桂附地黃湯、濟生腎氣丸、大補元煎、真武湯及大黃附子湯等聯(lián)合加減施治。

專家經(jīng)驗的臨證分期依據(jù)多參考DKD 的臨床分期標準和實驗室指標，分期以三分論為主，其他分期論點爭議源于專家對腎功能指標異常的解讀差異，蛋白尿和腎功能減退被視為DKD 病情進展和證候轉(zhuǎn)化的客觀依據(jù)。目前專家基于DKD 本虛標實的證候特性將補虛瀉實視為核心治則，臨證強調(diào)活血化瘀的同時，重視益氣養(yǎng)陰、補益脾腎、滋陰溫陽及利濕降濁等治法的靈活運用，并由此衍生出一方分期加減、分期方證對應和一期多證多方等多種治療思路。

2.2 理論學說闡釋吳以嶺院士曾基于絡(luò)病易入難出、易滯易瘀、易積成形的病機特點與DKD 腎臟細胞外基質(zhì)成分調(diào)控機制間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)提出了“腎絡(luò)”的概念定義[12]。劉玉寧教授從絡(luò)病學說入手，結(jié)合DKD的分期病理特征認為早期DKD（Ⅰ～Ⅱ期）為絡(luò)脹證，病機為燥熱、陰傷，多用葛根芩連湯清熱養(yǎng)陰；中期DKD（Ⅲ～Ⅳ期）為絡(luò)痹證，病機為氣陰虧虛、絡(luò)痹不通，或用黃芪、生地黃補而通之，或用地龍、僵蠶瀉而通之；晚期DKD 為絡(luò)積證，病機為氣陽虧虛、腎絡(luò)癥積，臨證多加用自擬補腎化積降濁湯（生黃芪、肉蓯蓉、桃仁、川芎、三棱、莪術(shù)、制鱉甲、土鱉蟲、制大黃）加減補正扶陽、消癥散積[13]。國醫(yī)大師呂仁和根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗和基于對DKD 的中醫(yī)宏觀辨證、西醫(yī)微觀認知提出“腎絡(luò)微型癥瘕”的病理假說，將Ⅰ、Ⅱ期DKD 腎臟的增生性病變認為是假物以成形的“瘕聚”過程，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期DKD 腎臟的硬化性改變認為是積久成形的“癥積”過程[14]。王耀獻教授基于“腎絡(luò)微型癥瘕”理論提出“以熱為本，以期為綱”的學術(shù)思想，將內(nèi)熱致癥視為DKD 的核心病機，認為早期DKD 病機為氣分郁熱，臨床多用連翹、玄參等藥透熱消癥；中期DKD 病機為血分積熱，多用牛蒡子、生黃芪等藥外透內(nèi)清并兼顧扶正；晚期DKD 病機為腎虛濁熱，多用生黃芪、熟大黃及土茯苓等藥培補腎元、化濁解毒[15-17]。王暴魁教授基于DKD 高濾過、慢性炎癥的微觀特點提出“消渴熱”病機理論，提出早期DKD（Ⅰ～Ⅱ期）病機為消渴熱盛，可用生地黃、知母及梔子滋陰清熱；中早期DKD（Ⅲ期）病機為熱盛生風，食氣傷陰，臨床需在大劑量使用生地黃、黃芪、山藥益氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上加用祛風清熱之品；中后期DKD（Ⅳ期）病機為氣陰虧虛、致瘀夾濕，臨床可投水蛭、蜈蚣疏通腎絡(luò)，或以敗醬草、荷葉利濕化濁；后期DKD（Ⅴ期）的病機為腎陽衰敗、濕濁泛溢，治當溫清并用[18]。

DKD 創(chuàng)新病機理論學說的提出者普遍認可“腎絡(luò)”的定義，主張結(jié)合不同分期DKD 的病理特征進行微觀辨證，都存在因熱瘀阻腎絡(luò)的DKD 微觀病理變化認識，臨證多采用清熱、活血之法，施治方藥多為自擬方加減。

3 臨床研究

在西醫(yī)治療措施上加用中醫(yī)藥干預措施是當下中西醫(yī)結(jié)合治療DKD 的主導方案，具體可分為單方加減應用、中藥方劑聯(lián)用、中藥制劑單用、中藥制劑聯(lián)用及中藥方劑聯(lián)用中藥制劑等，用藥途徑包括口服、直腸滴入、注射給藥和多途徑聯(lián)用等。以下依據(jù)DKD的臨床分期（Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期）梳理中西醫(yī)結(jié)合治療DKD的臨床研究。

3.1 Ⅲ期DKD劉星星等[19]將72 例Ⅲ期DKD 氣陰兩虛夾瘀證患者按隨機數(shù)字表法分為對照組36 例（貝那普利）和治療組36例（貝那普利+黃芪注射液），持續(xù)干預30 d后治療組的尿蛋白排泄率（UAER）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、內(nèi)皮素、一氧化氮（NO）、降鈣素基因相關(guān)肽的改善情況均優(yōu)于對照組，安全性較好。呂翠巖[20]回顧性分析治療12 個月的臨床數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，對比單純使用西醫(yī)常規(guī)治療，參芪地黃湯化裁方聯(lián)合西醫(yī)治療可更顯著地改善Ⅲ期氣陰兩虛夾瘀型DKD 患者的中醫(yī)證候積分和提高超氧化物歧化酶（SOD）的含量，并降低其尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、24 h 尿蛋白定量（24 h UTP）和進展至Ⅳ期DKD 的發(fā)生率。王涓涓等[21]觀察小陷胸湯聯(lián)合補陽還五湯對Ⅲ期DKD 氣陰兩虛夾瘀、痰熱互結(jié)證患者的療效，結(jié)果顯示該聯(lián)合治療方案不僅在治療12 w后顯著改善患者的中醫(yī)癥狀和UAER、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、空腹血糖（FBG）、TC、TG等實驗室指標，還能在治療24 w 后使各項指標控制得更加理想，整個治療期間未出現(xiàn)任何不良反應?？状辜t等[22]觀察通絡(luò)解毒方聯(lián)合雷公藤多苷治療Ⅲ期DKD 患者的臨床療效，結(jié)果表明該聯(lián)合治療方案可提高臨床有效率，降低UAER、Scr、TC、TG，同時升高血清白蛋白（ALB），有效減輕患者的腎臟損傷，延緩DKD的進展。潘險峰等[23]采用丹參酮ⅡA注射液加前列地爾的聯(lián)合治療方案，可明顯改善Ⅲ期DKD患者的TC、TG、LDLC、HDL-C、Scr、BUN、24 h UTP水平，有效緩解腎臟損傷，且無任何嚴重不良反應發(fā)生。

3.2 Ⅳ期DKD符楊浠等[24]研究表明，對比單用西醫(yī)常規(guī)治療，西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合參芪地黃湯加減可更顯著地減少氣陰兩虛血瘀型Ⅳ期DKD 患者的尿蛋白，其作用機制與糾正糖脂代謝紊亂和調(diào)節(jié)血液流變學有關(guān)。賀建軍[25]觀察金匱腎氣丸聯(lián)合西藥治療Ⅳ期DKD 脾腎陽虛證患者的效果，結(jié)果顯示金匱腎氣丸可顯著改善中醫(yī)癥狀積分，降低UAER、24 h UTP、Scr水平，無不良反應發(fā)生。王淑蘭等[26]將130例Ⅳ期脾腎陽虛型DKD 患者通過計算機隨機數(shù)字法分為研究組65例和對照組65例，對照組予西醫(yī)常規(guī)治療，研究組在對照組治療基礎(chǔ)上加服真武湯，干預1個月后研究組患者的中醫(yī)證候積分、FBG、24 hUTP、Scr、收縮壓和舒張壓的改善情況均優(yōu)于對照組，且無明顯不良反應。張燕等[27]將60例Ⅳ期DKD 患者按入院順序隨機分為常規(guī)治療組（常規(guī)組）、雷公藤多苷組和雷公藤多苷聯(lián)合百令膠囊治療組（聯(lián)合組）各20 例，治療12 w 后雷公藤多苷組和聯(lián)合組24 h UTP、尿NGA 均較治療前明顯下降，且聯(lián)合組下降更明顯；與常規(guī)組、雷公藤多苷組相比，聯(lián)合組CRP、尿足細胞數(shù)及足細胞標志蛋白（PCX）表達量均明顯下降，且唯有聯(lián)合組能顯著降低患者的Scr、BUN水平，提示百令膠囊聯(lián)合雷公藤多苷的干預優(yōu)勢可能是通過阻止足細胞脫落和調(diào)控PCX表達實現(xiàn)的。

3.3 Ⅴ期DKD單留峰等[28]觀察大黃通腑合劑對非透析Ⅴ期脾腎兩虛兼濁毒瘀阻型DKD 患者的療效，結(jié)果表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上直腸滴入大黃通腑合劑可顯著提高臨床療效，明顯改善BUN、Scr及內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）。研究[29-30]表明，健脾益腎養(yǎng)陰方聯(lián)合血液透析可顯著改善Ⅴ期DKD 患者的胰島素抵抗指數(shù)，下調(diào)血清C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）等炎癥因子，調(diào)節(jié)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫細胞表達。劉瑩[31]將22 例連續(xù)1 個月規(guī)律透析時均出現(xiàn)低血壓的Ⅴ期DKD 患者按隨機數(shù)字表法均分為觀察組和對照組，對照組靜脈滴注多巴胺，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上溫服苓桂術(shù)甘湯，治療期間觀察組透析性低血壓發(fā)生率（29.79%）顯著低于對照組（100%），且透析3 h和透析結(jié)束時收縮壓、舒張壓和平均動脈壓的回升情況也均優(yōu)于對照組。

由上可知，以活血通絡(luò)或益氣養(yǎng)陰為核心治法的中醫(yī)藥治療方案可應用于所有分期的DKD 患者，如參芪地黃湯、補陽還五湯、百令膠囊、丹參酮ⅡA注射液和黃芪注射液等；以溫陽利水為核心治法的中醫(yī)藥治療方案則多用于Ⅳ期和Ⅴ期DKD 患者，如真武湯、苓桂術(shù)甘湯及金匱腎氣丸等。此外，具有祛風利濕通絡(luò)功效的雷公藤多苷片對Ⅲ、Ⅳ期DKD 表現(xiàn)出較好的臨床療效，但其機制探討更多集中在免疫調(diào)節(jié)、調(diào)控炎癥的藥理闡釋，未明確單用該藥時的中醫(yī)證型要求。

4 小結(jié)與展望

近年來中西醫(yī)對DKD 的病機、病理研究和理論認識均有了不同程度的進展，DKD的中西醫(yī)結(jié)合診療方案呈現(xiàn)多元化、效果佳的趨勢，在遏止DKD 病情進展、改善臨床癥狀、調(diào)控檢查檢驗指標及防治DKD 并發(fā)癥等方面都表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。然而，現(xiàn)有的中西醫(yī)結(jié)合診療方案辨治DKD 各時期的相關(guān)研究仍存在一些不足有待完善，主要總結(jié)為以下幾點：（1）腹膜透析、胰島素及降糖藥等主要西醫(yī)治療措施對DKD 中醫(yī)證候病機的外在調(diào)控影響尚不明晰；（2）DKD 分期論點存在差異，中醫(yī)辨證方法尚未形成共識；（3）Ⅴ期DKD 和部分涉及中藥制劑的臨床研究缺乏安全性評估；（4）單用口服類中成藥的臨床研究多未進行中醫(yī)辨證分型或僅以實驗室指標為主要結(jié)局指標，缺乏中醫(yī)療效評價，無法明確“方證對應”是否為口服類中成藥實現(xiàn)最大臨床獲益的隱性充要條件；（5）臨床研究多為小樣本、單中心的低質(zhì)量研究，缺乏對DKD 患者終末期腎病發(fā)生率、并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率等中遠期獲益的明確評估。

針對上述問題，希望未來的研究以中醫(yī)證候病機為主線明確降糖藥、胰島素及腹膜透析對不同分期DKD患者中醫(yī)證候的調(diào)控影響，構(gòu)建合理的中西醫(yī)互證聯(lián)通理論框架；強化中藥、中成藥的辨證論治用藥意識，增強中醫(yī)藥臨床研究設(shè)計能力，開展更多設(shè)計周密、多中心、大樣本且長期隨訪的臨床研究，促進中西醫(yī)結(jié)合對DKD 分期辨治的理論整合和臨床應用，為DKD 患者提供合理、有效、安全的中西醫(yī)結(jié)合治療方案。