林 玉 趙明明 馬曾慶

1.江蘇大學(xué)附屬高淳醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇南京 211300；2.江蘇大學(xué)附屬高淳醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇南京 211300

鸚鵡熱衣原體是一種革蘭氏陰性、細(xì)胞內(nèi)寄生的非典型病原體，其大小及生物學(xué)特性介于病毒與細(xì)菌之間，依據(jù)其外膜蛋白可分為10種基因型，分別為A-G、E/B、M56及WC，不同基因型對宿主親和力及毒性也有所不同，其中A型和E型可感染人類[1]。鸚鵡熱衣原體以鳥類為主要宿主，也可寄生在雞、鴨、鵝等家禽類的組織、血液或糞便中。鸚鵡熱衣原體感染高發(fā)于秋季，潛伏期為1～4周，經(jīng)呼吸道吸入含菌的塵?；驓馊苣z，通過皮膚、黏膜或消化道等途徑接觸帶菌排泄物等均可導(dǎo)致感染，通常發(fā)生人畜傳染，人與人之間的傳播比較罕見[2]。近年來，鸚鵡熱衣原體肺炎發(fā)病率在我國也呈逐年上升趨勢，但其導(dǎo)致的橫紋肌溶解卻罕見。本文報(bào)道1例罕見的鸚鵡熱衣原體肺炎合并橫紋肌溶解案例，以期為臨床提供參考。

1 病例資料

患者，男，58歲，因“雙下肢疼痛伴肢體活動(dòng)障礙2 d”于2021年9月19日收入江蘇大學(xué)附屬高淳醫(yī)院?；颊? d前無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢疼痛，行走不穩(wěn)，肢體乏力，伴有發(fā)熱，具體體溫未測量，無畏寒寒戰(zhàn)、無肢體麻木、無頭暈頭痛、無視物旋轉(zhuǎn)，起初未予重視，后上述癥狀逐漸加重，伴有口齒不清，口角歪斜，小便失禁。既往史無特殊。入院查體：體溫39.4℃，呼吸34次/min，血壓141/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率109次/min，口角歪斜，雙上肢肌力5級，左下肢肌力2級，右下肢肌力2級，四肢肌張力正常，余查體無特殊。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞9.0×109/L、中性粒細(xì)胞百分比88.7%、血紅蛋白156 g/L、降鈣素原22.65 ng/ml、C反應(yīng)蛋白108.8 mg/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）759 U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）229 U/L、肌酐142 μmol/L、總膽紅素30.42 μmol/L、肌紅蛋白9484 ng/ml、白蛋白31.2 g/L、乳酸脫氫酶1747 U/L、肌酸激酶45 350 U/L、肌酸激酶同工酶23.84 ng/ml、N-端腦鈉肽：625.77 pg/ml、D-二聚體4.85 mg/L、纖維蛋白原6.97 g/L。動(dòng)脈血?dú)夥治觯核釅A度7.420，氧分壓69 mmHg，二氧化碳分壓26.6 mmHg。多排CT（頭顱+胸部+腹部）平掃示：左肺下葉滲出實(shí)變，左側(cè)胸膜局部增厚（圖1a）。

圖1 病程中患者胸部CT演變過程

2 治療過程

患者高熱、感染指標(biāo)明顯升高，胸部CT可見左肺下葉滲出實(shí)變，綜合臨床表現(xiàn)、血象及影像學(xué)結(jié)果診斷為肺部感染，且不排除存在非典型病原體（如支原體、衣原體等）感染可能；肌紅蛋白、肌酸激酶、肌酐明顯升高，考慮感染所致橫紋肌溶解。2021年9月19日予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（商品名：特治星，瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20217125，規(guī)格：4.5 g，批號：ALT3/21）4.5 g，q8 h，靜脈滴注；左氧氟沙氯化鈉注射液（商品名：百事必妥，西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213249，規(guī)格：0.5 g∶100 ml，批號：21070020）0.5 g，qd，靜脈滴注；同時(shí)予堿化尿液、護(hù)肝等綜合治療。完善血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、磁共振成像（顱腦+頸椎+胸椎+腰椎）、腰椎穿刺檢測術(shù)測定顱內(nèi)壓力、留取腦脊液標(biāo)本并送檢常規(guī)、細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏、總蛋白測定、結(jié)核桿菌涂片、新隱球菌墨汁染色均未見明顯異常。為明確肺部感染病原體，9月21日行纖支鏡檢查示：左主支氣管壁及右主支氣管壁均可見大量黃白黏痰液及黃色水樣泡沫痰，各肺段支氣管少許白黏痰液，部分段支氣管堵塞，無贅生物，予吸痰、灌洗，送檢支氣管肺泡灌洗液至杭州金域臨床檢驗(yàn)中心行宏基因二代測序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）。復(fù)查肌酐、肌酸激酶仍明顯升高，遂行持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）。9月24日患者熱峰、感染指標(biāo)較前明顯下降，復(fù)查胸部CT示（圖1b）：兩肺見斑片狀高密度影，兩肺滲出、實(shí)變，左肺下葉較為顯著，較前進(jìn)展。結(jié)合患者癥狀好轉(zhuǎn)，考慮胸片病灶吸收較慢，暫不予調(diào)整抗感染方案。9月25日復(fù)查肌酸激酶、肌紅蛋白較前下降、尿量正常，遂暫停CRRT治療。9月27日mNGS結(jié)果回報(bào)示：檢測出鸚鵡熱衣原體序列（表1），補(bǔ)充追問病史，患者入院前半個(gè)月曾食用鴿子。綜合患者鴿子接觸史、臨床表現(xiàn)及mNGS檢測結(jié)果，鸚鵡熱衣原體肺炎診斷明確，治療上遂停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，予鹽酸多西環(huán)素片（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32021266，規(guī)格：0.1 g，批號：20190304）0.1 g，bid，口服。9月29日患者雙下肢肌力4級，復(fù)查胸部CT示（圖1c）：兩肺滲出、實(shí)變較前吸收。

表1 患者肺泡灌洗液mNGS檢測結(jié)果

10月3日患者無發(fā)熱，雙下肢肌力5級，查感染指標(biāo)、肌酐、肌酸激酶、肝酶進(jìn)行性下降，10月5日順利出院，囑繼續(xù)口服1周鹽酸多西環(huán)素片0.1 g，bid。10月12日患者門診復(fù)查感染指標(biāo)、肌酐、肝酶均恢復(fù)正常，胸部CT示（圖1d）：兩肺滲出、實(shí)變，較前明顯吸收。病程中患者血液學(xué)檢測指標(biāo)見圖2，體溫曲線變化見圖3。

圖2 患者病程中主要血檢指標(biāo)的變化情況

圖3 患者住院期間體溫波動(dòng)情況

3 討論

鸚鵡熱衣原體在人群中普遍易感，中年人群多見，潛伏期1～4周，鸚鵡熱衣原體肺炎在社區(qū)獲得性肺炎中的比例約為1%[3]。近年隨著動(dòng)物遷徙、鳥類飼養(yǎng)的增加，鸚鵡熱衣原體肺炎在我國也呈逐年上升趨勢[4]。本文中患者58歲，發(fā)病前半個(gè)月有鴿子接觸史。

鸚鵡熱衣原體進(jìn)入人體后通過血行播散至多種器官，最常累及肺部[5]，其臨床表現(xiàn)不典型，癥狀輕重不等，常表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、咳嗽、咳痰、全身肌肉疼痛等類流感樣癥狀，嚴(yán)重者甚至可發(fā)展為危及生命的重癥肺炎[6-7]，但其引起橫紋肌溶解卻很罕見[8]。本文報(bào)道患者以高熱、雙下肢運(yùn)動(dòng)障礙、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌酐急劇升高為首發(fā)癥狀，發(fā)病初期并無明顯咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，病程中患者雙下肢肌力減退，考慮病原體累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致?；颊咂鸩〖?、進(jìn)展迅速，起病初已發(fā)生橫紋肌溶解，經(jīng)及時(shí)地CRRT對癥支持、mNGS檢測明確病原體，針對性治療后病情改善。出院1周復(fù)查胸部CT提示肺部滲出病灶較前明顯吸收，肝腎功能、感染指標(biāo)、雙下肢肌力均恢復(fù)正常。目前鸚鵡熱衣原體肺炎合并橫紋肌溶解等其他肺外表現(xiàn)的機(jī)制仍不明確，可能與以下機(jī)制相關(guān)[9-10]：①直接的炎癥細(xì)胞因子；②間接的自身免疫或免疫復(fù)合物；③血管閉塞導(dǎo)致的損傷相關(guān)；④高水平的炎癥介質(zhì)。因條件限制，無法明確本例患者感染鸚鵡熱衣原體的具體病原體分型，尚無法分析鸚鵡熱衣原體肺炎合并橫紋肌溶解是否與病原體分型相關(guān)，未來有待進(jìn)一步探索。

患者感染鸚鵡熱衣原體后，白細(xì)胞大致正常、C反應(yīng)蛋白增高。當(dāng)其他臟器受累時(shí)，也可能出現(xiàn)相應(yīng)的指標(biāo)異常，如出現(xiàn)肝酶、肌酐等異常[11]。鸚鵡熱衣原體肺炎的胸部CT表現(xiàn)主要為不同程度的滲出和實(shí)變，常沿肺段分布，肺下葉受累較明顯，部分可伴有胸腔積液，單側(cè)病變較常見，后期也可發(fā)展成雙側(cè)實(shí)變[12]。本例患者胸部CT表現(xiàn)為左肺下葉為主沿胸膜分布的滲出、實(shí)變，治療后滲出影變淡薄。

傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢測對于鸚鵡熱衣原體感染早期診斷較困難。鸚鵡熱衣原體傳染性較強(qiáng)、普通細(xì)菌培養(yǎng)假陰性率較高、培養(yǎng)周期較長，故無法大規(guī)模開展；血清學(xué)檢查需要收集兩個(gè)不同時(shí)期（急性期和恢復(fù)期）的血清標(biāo)本進(jìn)行檢測，故不適用于急性期診斷[13]。mNGS是一種新型的病原微生物檢測手段，采用高通量測序技術(shù)檢測患者血液、痰液、肺泡灌洗液等樣本中所有的病原體核酸序列，通過與數(shù)據(jù)庫中的核酸序列進(jìn)行分析與比對，進(jìn)而高效并精準(zhǔn)地鑒定出樣本中致病微生物的種屬信息，其大大提高了疾病的診斷率，尤其是特殊病原體感染的早期診斷[14-15]。本例患者在住院期間多次送檢血、痰標(biāo)本培養(yǎng)均未檢測出明確病原體，后及時(shí)通過mNGS方法鑒定出鸚鵡熱衣原體序列，為精準(zhǔn)抗菌藥物的選擇指明了方向。因此mNGS在早期診斷重癥鸚鵡熱衣原體肺炎感染或其他特殊病原體感染中具有重要幫助作用，但其目前檢測費(fèi)用較高，尚未廣泛應(yīng)用于臨床。

四環(huán)素類抗生素是治療鸚鵡熱衣原體肺炎的首選藥物，大環(huán)內(nèi)酯類藥物為次選，氟喹諾酮類藥物對其有一定療效，抗菌藥物使用療程推薦10～21 d，以保證療效、防止復(fù)發(fā)，感染后患者僅可獲得部分、暫時(shí)的免疫力[13，16]。鸚鵡熱衣原體對喹諾酮類藥物的敏感性相對較低，但研究[17]報(bào)道，我國衣原體微生物對四環(huán)素類及大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥性呈現(xiàn)增加趨勢。因此，喹諾酮類藥物目前也成為我國在臨床中治療鸚鵡熱衣原體肺炎的選擇方式。此外，重癥患者也可考慮聯(lián)合用藥，如四環(huán)素類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類或喹諾酮類藥物治療[17]。本例患者入院后給予“哌拉西林鈉他唑巴坦鈉聯(lián)合左氧氟沙星”治療，第5天熱峰及炎癥指標(biāo)較前下降，表明左氧氟沙星有一定的療效，考慮患者起病急、發(fā)展迅速、病情較重，遂在明確鸚鵡熱衣原體感染后采用多西環(huán)素與左氧氟沙星聯(lián)合治療，多西環(huán)素總療程14 d，復(fù)查肺部滲出明顯吸收，臨床療效較為肯定。

鸚鵡熱衣原體感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易發(fā)生誤診及漏診，臨床上應(yīng)注意甄別，診斷延遲及不恰當(dāng)?shù)闹委煵呗跃鶠橛绊懟颊哳A(yù)后的重要因素。因此，在詢問病史時(shí)需明確患者有無鳥類接觸史，當(dāng)病情加重，常規(guī)血、痰、尿培養(yǎng)均未檢測到病原體，經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療失敗，應(yīng)及時(shí)考慮行mNGS檢測盡早明確病原體，從而制訂精準(zhǔn)治療方案，降低患者病死率、改善預(yù)后、提高生存質(zhì)量。