中國三級婦產(chǎn)科醫(yī)院/婦幼保健院聯(lián)盟婦科腫瘤遺傳咨詢協(xié)作組，中國抗癌協(xié)會中西整合子宮內(nèi)膜癌專業(yè)委員會

本共識已在國際實踐指南注冊與透明化平臺（Practice Guideline Registration for Transparency，PREPARE）上注冊，注冊號為PREPARE-2023CN208。

1 背景

1.1 共識制定的目的和必要性

國際癌癥研究機構(gòu)估計，2020年全球新發(fā)癌癥病例約1 930萬，其中亞洲地區(qū)占49.3%；癌癥死亡病例約1 000萬，其中亞洲地區(qū)占58.3%，預(yù)計到2040年全球癌癥患者將達到2 840萬例，比2020年增加47%，且發(fā)展中國家的增幅大于發(fā)達國家［1］。

遺傳性腫瘤是指一類由特定基因胚系變異引起的、常以孟德爾遺傳方式傳遞的腫瘤，包括單基因遺傳性腫瘤和由多基因與環(huán)境因素相互作用引起的多基因遺傳性腫瘤，占每年新發(fā)腫瘤的5%～10%。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，至少40%的癌癥病例，特別是遺傳性腫瘤病例，可以通過采取有效的初級預(yù)防措施而得到預(yù)防，并且可以通過腫瘤的二級預(yù)防進一步降低死亡率［2］。面對高發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)的現(xiàn)狀，遺傳咨詢可對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到重要的預(yù)警作 用。

隨著腫瘤發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢、人們對遺傳性表型認識的提高及高通量測序技術(shù)的發(fā)展與成熟［3］，遺傳性腫瘤的咨詢、篩查及預(yù)防逐漸受到重視。目前，針對腫瘤特異基因變異的檢測已被廣泛用于遺傳性腫瘤綜合征的診斷。通過遺傳咨詢，包括檢測前的遺傳咨詢及檢測后結(jié)果的解釋，可為攜帶致病基因變異的患者制定最合理的監(jiān)測及預(yù)防策略，也可為其家族成員的級聯(lián)檢測提出建議。研究［4］表明，對40歲以下的成年人開展遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征（hereditary breast and ovarian cancer syndrome，HBOCS）和林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）等遺傳性疾病的基因篩查，并對高危人群及一級親屬開展遺傳咨詢，具有成本效益?；谝陨显?，我們組建了婦科腫瘤遺傳咨詢專家共識編寫團隊，以期通過系統(tǒng)性的文獻檢索及嚴格的證據(jù)評級形成該領(lǐng)域?qū)＜夜沧R，供臨床診療參考。

1.2 共識使用場景和使用對象

本共識可供遺傳咨詢師、醫(yī)師及護士等相關(guān)人員參考，適用于婦科腫瘤遺傳咨詢的臨床診療過程。

1.3 工作組的構(gòu)成和共識編撰方式

本共識主要圍繞遺傳性婦科腫瘤的遺傳咨詢展開，由從事腫瘤臨床、流行病學、循證醫(yī)學、倫理學、生物樣本庫等領(lǐng)域診療研究和管理的多學科專家組成，以“hereditary breast and ovarian cancer syndrome”“Lynch syndrome”“Peutz-Jeghers syndrome”“genetic testing”“genetic counseling”“遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征”“林奇綜合征”“黑斑息肉綜合征”“基因檢測”“遺傳咨詢”等關(guān)鍵詞分別在PubMed、Embase、Cochrane Library等國外數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫等國內(nèi)數(shù)據(jù)庫檢索近20年發(fā)表的高質(zhì)量文獻，并采用牛津大學循證醫(yī)學中心（Oxford Centre for Evidence-Based Medicine，OCEBM）證據(jù)分級系統(tǒng)，針對每個臨床問題，從研究設(shè)計上把證據(jù)等級分為5個等級，再由此得出推薦強度A～D（表1）。經(jīng)過工作組專家共同討論，在國內(nèi)首次形成本共識意見草案。后續(xù)將同步國內(nèi)外婦科腫瘤診療和遺傳咨詢相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展定期進行更新。

表1 OCEBM證據(jù)分級和推薦標準Tab. 1 Evidence grading and recommendation criteria of OCEBM

2 常見的遺傳性婦科腫瘤綜合征（hereditary gynecologic cancer syndrome，HGCS）

HGCS表現(xiàn)多樣，與散發(fā)性婦科腫瘤不同，為相關(guān)疾病的診治帶來一定挑戰(zhàn)［5］。遺傳性腫瘤通常具有以下特征：① 發(fā)病年齡相對于該腫瘤的平均發(fā)病年齡顯著提前；② 存在多種原發(fā)性腫瘤；③ 成對器官中雙側(cè)罹患腫瘤或存在多個腫瘤病灶；④ 親屬有同種腫瘤的聚集性發(fā)?。虎?家庭的多代人均罹患腫瘤（即常染色體顯性遺傳）；⑥ 不完全外顯性［6］。常見的HGCS為HBOCS和LS。此外HGCS還包括Cowden綜合征（Cowden syndrome，CS）、黑斑息肉綜合征［又稱波伊茨-耶格綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）］、遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer，HLRCC）、DICER1綜合征、橫紋肌樣腫瘤易感綜合征（rhabdoid tumor predisposition syndrome，RTPS）［7］等。

2.1 HBOCS

HBOCS是常見的HGCS之一，為常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征。80%～90%的HBOCS由BRCA1和BRCA2的胚系致病性變異引起。普通人群攜帶此類變異的概率約為1/200［8］。除BRCA1和BRCA2變異外，其他可導(dǎo)致HBOCS的基因還有RAD51C、RAD51D、BRIP1等［9］。此外，10%～20%的HBOCS患者BRCA1和BRCA2基因檢測提示變異性質(zhì)不明［10］。

HBOCS與多種腫瘤的發(fā)生風險升高有關(guān)，除乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌外，還包括黑色素瘤、胰腺癌及前列腺癌。

當患者具有以下臨床特征時，醫(yī)師需要警惕，應(yīng)仔細詢問病史并推薦患者進行基因檢測：① 腫瘤發(fā)病年齡早，在45歲左右或更早年齡發(fā)病；② 同時患有乳腺癌和卵巢癌［11］；③ 有多個患癌的親屬。

2.2 LS

L S 又稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditarily nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），是一種由DNA錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因的胚系致病性變異引起的HGCS。這些變異使相應(yīng)的MMR蛋白丟失或影響其功能，導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI），增加細胞癌變的風險，進而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。LS的主要致病基因包括MLH1、PMS2、MSH2及MSH6等MMR基因，以及非MMR基因EPCAM。90%以上的LS存在MSI，但一些散發(fā)的結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌也存在MSI，多與MLH1啟動子甲基化相關(guān)［12］。

2.3 PJS

PJS是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其特征性表現(xiàn)為胃腸道錯構(gòu)瘤性息肉、皮膚黏膜色素沉著及發(fā)生多種腫瘤的傾向。PJS患者中約95%會出現(xiàn)黏膜皮膚色素沉著，但這種色素沉著會隨著年齡增長而消失［13］。PJS的患病率為1/200 000～1/50 000，其在不同種族和性別之間無明顯差異。根據(jù)已報道的PJS病例臨床數(shù)據(jù)及其病程特點，目前中國患病人數(shù)估計為6 500～7 000人，患病率約為1/200 000，屬于罕見病范疇。

目前認為19號染色體短臂上的絲氨酸/蘇氨酸激酶11（serine/threonine kinase 11，STK11）基因的致病性變異是PJS的主要致病原因。該綜合征中婦科惡性腫瘤的發(fā)生率較高，主要是宮頸胃型腺癌（gastric-type endocervical adenocarcinoma，G-EAC）、卵巢黏液性腫瘤和環(huán)小管性索間質(zhì)腫瘤（sex cord tumor with annular tubules，SCTAT）［14］。臨床上，當具有以下兩種或多種特征時，可以作出PJS的臨床診斷：①胃腸道（主要是小腸）內(nèi)有兩個或多個PJS型胃腸道錯構(gòu)瘤性息肉；② 口腔、嘴唇、鼻子、眼睛、生殖器或手指的黏膜皮膚色素沉著；③ PJS家族史。建議對符合上述標準或有PJS家族病史的任何患者進行遺傳咨詢和基因檢測（STK11胚系變異）［13］。

2.4 CS

CS又稱PTEN錯構(gòu)瘤綜合征，是多發(fā)性錯構(gòu)瘤綜合征的一種，由PTEN胚系變異引起［15］。PTEN基因位于第10號染色體上，為抑癌基因，該基因在細胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。PTEN基因的變異會導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定和細胞的無控制性增殖，從而產(chǎn)生特征性的錯構(gòu)瘤和惡性腫瘤。約80%的CS患者攜帶PTEN胚系變異。

CS是一種常染色體顯性遺傳疾病，其發(fā)病率約為1/200 000，與乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險增加有關(guān)。PTEN基因變異攜帶者終生罹患乳腺癌的風險為77%～85%，終生患子宮內(nèi)膜癌的風險為19%～28%（常發(fā)生在30～49歲）。CS相關(guān)的青少年子宮內(nèi)膜癌的病例也有報道，因此有人建議對患有子宮內(nèi)膜癌的青少年患者常規(guī)進行PTEN基因檢測。

2.5 HLRCC

HLRCC又稱為Reed綜合征，與延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）基因胚系變異相關(guān)，呈家族聚集性，90%～100%的家族成員可受到影響。患者常表現(xiàn)為皮膚平滑肌瘤（75%）或子宮平滑肌瘤（80%～90%），兩者可單獨發(fā)生或同時發(fā)生，部分并發(fā)腎細胞癌（2%～43%）。該病發(fā)生于年輕女性，藥物及手術(shù)治療是皮膚平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤的常見治療方法［16］。

2.6 DICER1綜合征

DICER1綜合征是由DICER1胚系變異引起的常染色體顯性遺傳疾病。在普通人群中每10 600人中有1例DICER1胚系變異［17］。該病的常見腫瘤是胸膜肺母細胞瘤（pleuropulmonary blastoma，PPB），通常出現(xiàn)在6歲以下的嬰兒和兒童中。除PPB外，DICER1變異攜帶者還可發(fā)生其他幾種特征性腫瘤，包括囊性腎瘤、橫紋肌肉瘤、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺癌，這些腫瘤通常在兒童期發(fā)病，而在婦科常發(fā)生的是卵巢Sertoli-Leydig細胞瘤（Sertoli-Leydig cell tumor，SLCT）［18］。

2.7 RTPS

RT P S 是一類罕見的惡性腫瘤，通常發(fā)生在3歲以下的嬰幼兒中，常存在SMARCB1或SMARCA4致病性胚系變異。橫紋肌樣瘤（rhabdoid tumor，RT）可來源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（65%）、腎臟（9%），其余26%的病例源自頭頸部軟組織、椎旁肌肉、肝臟、膀胱、縱隔、腹膜后和骨盆。涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的RTPS被稱為非典型畸胎瘤（atypical teratoid，AT）/RT，高達50%的病例發(fā)生在小腦［19］。SMARCA4胚系變異患者在婦科常發(fā)生的腫瘤是卵巢高鈣血型小細胞癌（small cell carcinoma of the ovary,hypercalcemic type，SCCOHT）。

綜上，HGCS是龐大而復(fù)雜的綜合征群，本次僅論述了其中一部分。隨著遺傳學理念及技術(shù)的發(fā)展，預(yù)計將有更多的HGCS被發(fā)現(xiàn)，對現(xiàn)有HGCS的認識也將更加深刻。我們應(yīng)利用現(xiàn)有的知識與技術(shù)，盡可能地發(fā)現(xiàn)更多的HGCS，并為其個人及家系提供醫(yī)學咨詢，減少可預(yù)見的婦科惡性腫瘤的發(fā)生。

3 腫瘤遺傳咨詢的適用群體

因為遺傳性腫瘤在人群中有較高的發(fā)生率，而且腫瘤發(fā)生前的干預(yù)措施能有效地降低腫瘤發(fā)生風險，基于基因變異檢測的人群（無論是否有家族史）篩查已經(jīng)是一項受推薦的公共衛(wèi)生策略，尤其是針對HBOCS及LS的人群篩查。重點關(guān)注以下情況：

⑴ 個人或親屬具有乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、腎癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等遺傳性腫瘤的臨床特征［20］。

⑵ 已知遺傳性腫瘤相關(guān)基因致病性/可能致病性（pathogenic/likely pathogenic，P/LP）狀態(tài)的攜帶者。

⑶ 需要不影響生理需求和保留生育功能的所有罹患惡性腫瘤的年輕患者。

專家共識1：接受遺傳性腫瘤篩查或檢測的個體應(yīng)該得到專業(yè)的遺傳咨詢（推薦強度：D）。

4 腫瘤遺傳咨詢的開展模式

傳統(tǒng)的腫瘤風險評估咨詢需要多次“1對1”的門診咨詢，包括檢測前和檢測后分別面談。建立和發(fā)展規(guī)范化的腫瘤遺傳咨詢門診任重道遠。目前中國人群對遺傳性腫瘤的認識還處于起步階段。除了傳統(tǒng)咨詢方式外，還有一些針對特定需求進行的替代模式，如電話遺傳咨詢和視頻線上遺傳咨詢等，這些通常被稱為遠程遺傳咨詢［21-23］。

4.1 電話遺傳咨詢

研究［24］表明，關(guān)于傳統(tǒng)面談遺傳咨詢和電話遺傳咨詢，檢測前與檢測后相關(guān)信息獲取程度及咨詢者的心理狀況（如咨詢造成的傷痛）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），患者處于比較普遍的心理狀態(tài)（如焦慮）時，電話結(jié)果告知與面談結(jié)果告知相比并無劣勢。在罹患腫瘤的痛苦、抑郁、對未來的不確定性、對基因檢測的滿意度及對風險管理策略的行為意向方面，兩種就診咨詢方式之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［25］。

4.2 視頻遺傳咨詢

使用遠程視頻會議的在線遺傳咨詢形式與面談遺傳咨詢相比較，視頻咨詢后患者能更好地掌握咨詢信息、內(nèi)容，患者滿意度更高，產(chǎn)生的負面情緒也無明顯增加［26-28］。

4.3 嵌入式遺傳咨詢服務(wù)模式

有研究［29-31］探索在婦科腫瘤門診中“嵌入”腫瘤遺傳咨詢師來提高患者遺傳咨詢轉(zhuǎn)診率和遺傳咨詢普及率?！扒度搿边z傳咨詢師后，轉(zhuǎn)診率（高達85%）和遺傳咨詢普及率的確都有所提高，遺傳咨詢完成效率明顯提高，同時從轉(zhuǎn)診至咨詢完成的時間間隔明顯縮短［31］。

4.4 多學科會診模式

建議腫瘤風險的評估及診療計劃的制訂最好經(jīng)過多學科醫(yī)師共同會診完成，包括遺傳咨詢師、臨床醫(yī)師（如腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、外科醫(yī)師）及其他可能涉及到的醫(yī)師（如心理咨詢醫(yī)師、內(nèi)分泌醫(yī)師和生殖相關(guān)醫(yī)師等）。

專家共識2：腫瘤遺傳咨詢的模式，除了傳統(tǒng)的面對面咨詢外，還可以通過電話、視頻咨詢，提倡嵌入式和多學科協(xié)作模式（推薦強度：D）。

5 遺傳性腫瘤遺傳咨詢流程

當為腫瘤患者提供基因檢測時，強烈建議進行腫瘤風險評估和遺傳咨詢，包括檢測前咨詢和檢測后咨詢。遺傳咨詢師、醫(yī)學遺傳學家、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、外科醫(yī)師、腫瘤科護士或其他在腫瘤遺傳學方面具有相關(guān)知識和經(jīng)驗的專業(yè)人員應(yīng)盡早參與到遺傳咨詢工作中。

5.1 檢測前遺傳咨詢的重點和注意事項

在檢測前遺傳咨詢時，首先，應(yīng)評估咨詢者的需求，以及對腫瘤風險及變異狀態(tài)的關(guān)注和擔憂程度，明確腫瘤風險評估的目標，了解咨詢的目的，促進雙方達成咨詢目標的共識。其次，需要評估咨詢者個人和家族病史［32-33］，具體包括：① 采集全面的臨床信息，包括詳細的病史、手術(shù)史、腫瘤部位、類型、病理學亞型、單側(cè)/雙側(cè)性、診斷時的年齡及種族/原國籍。② 準確、詳盡地收集家族史，應(yīng)收集至少三代血親家族史，家族史中近親應(yīng)包括家族雙方的一級、二級和三級親屬。③ 咨詢者及其家庭成員先前基因檢測結(jié)果的文件、個人腫瘤史（如年齡、組織學類型）、原發(fā)性腫瘤和（或）良性病變的病理學檢查報告、致癌物質(zhì)暴露（如放射治療史）、生育史、激素或口服避孕藥的使用史、降低風險手術(shù)史。④ 必要時由有資質(zhì)的臨床醫(yī)師進行體格檢查。⑤ 繪制家系圖譜，將收集的家族史信息以家系圖的形式予以記錄。

結(jié)合上述信息，咨詢師通過分析家系圖，評估家族中腫瘤遺傳模式、咨詢者個人及其親屬的腫瘤遺傳風險，雙方溝通遺傳腫瘤風險信息，并對咨詢者進行可能的遺傳模式、外顯率、表現(xiàn)變異性和遺傳異質(zhì)性的教育。咨詢師需與咨詢者進一步討論以下問題：① 提供檢測項目，制訂最優(yōu)的基因檢測方案，詳細討論基因檢測的流程及相關(guān)事項（包括檢測內(nèi)容、樣本采集、檢測周期及基因檢測費用等）。② 提供可能的檢測結(jié)果介紹，包括陽性（致病性、可能致病性）、陰性、不明意義或嵌合型變異結(jié)果和意外發(fā)現(xiàn)。③ 如果發(fā)現(xiàn)致病性變異，討論可能的管理方案（如加強監(jiān)測、降低風險的藥物治療、降低風險的手術(shù)等）。④ 討論檢測結(jié)果可能對治療決策具有重要作用。⑤ 討論結(jié)果披露方案，包括咨詢者是否同意將檢測結(jié)果信息透露給配偶或親屬，必要時指定個人。⑥ 向親屬提供可能的遺傳性腫瘤風險的建議，以及風險評估、檢測和管理的選擇。⑦ 告知有關(guān)遺傳歧視和遺傳信息隱私的現(xiàn)行法規(guī)。⑧如果多個家庭成員患有與特定遺傳性腫瘤綜合征高度相關(guān)的腫瘤，考慮先對診斷時年齡最小、雙側(cè)發(fā)病、多原發(fā)性腫瘤或與該綜合征相關(guān)的其他腫瘤，或與先證者/患者最密切相關(guān)的家庭成員進行初始檢測。⑨ 如果沒有尚在的與遺傳性腫瘤綜合征高度相關(guān)的腫瘤家庭成員，考慮對患有認為與該基因相關(guān)的其他腫瘤的一級或二級家庭成員進行基因檢測，當沒有受影響的成員時，應(yīng)考慮對未患病的家庭成員進行基因檢測，但需解釋檢測結(jié)果具有局限性。⑩ 接受過同種異體骨髓移植的患者或有活動性或近期患血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者不應(yīng)通過采集血樣或唾液樣本來進行分子遺傳學檢測，應(yīng)從皮膚穿刺活檢的成纖維細胞培養(yǎng)物中提取，如果條件不允許，口腔頰細胞可以被認為是DNA的替代來源，但易受到供體DNA的污染。11 對于18歲及以下的兒童/青少年，通常不建議進行基因檢測，除非結(jié)果會影響臨床決策［34］，如果已知家族中有PJS患者，則建議在18歲之前進行早期結(jié)腸鏡檢測。

檢測前必須獲取咨詢者的知情同意并記錄在醫(yī)療病歷中。應(yīng)詳細告知咨詢者可能的檢測結(jié)果、檢測收益、風險、局限性及檢測費用，簽署知情同意書。同時在咨詢過程中需注意遵循自愿原則。

專家共識3：基因檢測前遺傳咨詢內(nèi)容包括評估咨詢者的目的和需求，收集個人史及家族史，評估腫瘤遺傳模式及遺傳風險，討論基因檢測方案，并告知可能的檢測結(jié)果、獲益和風險及局限性，獲取知情同意（推薦強度：B）。

5.2 檢測后遺傳咨詢的重點和注意事項

檢測后遺傳咨詢包括基因檢測結(jié)果的解讀，應(yīng)在熟悉個人和家族腫瘤病史的前提下解讀檢測結(jié)果，需要與咨詢者討論檢測結(jié)果、相關(guān)醫(yī)療風險及臨床管理。具體包括以下要素：

⑴ 解讀基因檢測結(jié)果：解釋報告中陽性、陰性、臨床意義不明及意外發(fā)現(xiàn)的變異結(jié)果，進行腫瘤風險分析，討論可以進一步排除遺傳風險的檢測（如基因大片段重組檢測和對其他可鑒別的腫瘤遺傳綜合征相關(guān)基因的檢測）。

⑵ 討論檢測結(jié)果對個人醫(yī)療管理的影響，提供醫(yī)療管理方案供選擇。結(jié)合受檢者的個體情況，共同制訂個體化治療方案、干預(yù)措施、腫瘤風險管理方案及隨訪計劃，并提供針對受檢者的科普信息及資源。

⑶ 告知受檢者家庭成員相關(guān)腫瘤遺傳風險［35］，說明遺傳咨詢和基因檢測對高風險親屬的重要性，鼓勵受檢者與高風險親屬分享檢測結(jié)果，并提供告知材料及檢測資源。

⑷ 對于生育年齡患者，提供產(chǎn)前診斷和輔助生殖的選擇，包括胚胎植入前的遺傳學檢測（preimplantation genetic testing，PGT）。咨詢應(yīng)包括對生殖決策的潛在風險、益處、局限性及費用的全面討論。針對年輕的婦科遺傳性腫瘤患者及攜帶者家系應(yīng)給予生殖健康、生育力保護的咨詢和指導(dǎo)。在有效溝通的基礎(chǔ)上，共同制訂個體化的生育力保護和生殖計劃方案。

⑸ 評估檢測結(jié)果對咨詢者情感和行為的影響、咨詢者對各種討論的反應(yīng)和心理承受能力，并針對性地給予心理疏導(dǎo)，必要時轉(zhuǎn)診到相應(yīng)的專科門診。

⑹ 由于一些P/LP變異與罕見的常染色體隱性遺傳病相關(guān)（如范可尼貧血與BRCA2、BRIP1及PALB2變異相關(guān)），應(yīng)告知咨詢者可能的遺傳性腫瘤風險及其管理策略。同時考慮對攜帶者的伴侶進行同一基因的檢測，為生殖決策和（或）風險評估及管理提供信息［36］。

⑺ 臨床意義未明變異（variant of uncertain significance，VUS）不應(yīng)該被用于改變醫(yī)療管理，可根據(jù)個人和家族史推薦篩查和降低風險的策略［37］。臨床決策前，建議對VUS的致病性進行重新評估。

⑻ 根據(jù)胚系基因檢測結(jié)果可進行臨床決策。報告可參考出自于已通過美國病理學家學會（College of American Pathologists，CAP）和臨床實驗室改進法案修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）認證的實驗 室。

專家共識4：① 為遺傳性腫瘤患者制訂個體化治療方案、腫瘤風險管理方案及隨訪計劃，對高風險親屬進行相關(guān)腫瘤遺傳風險的告知和檢測（推薦強度：B）。② 對育齡期遺傳性腫瘤患者及攜帶者家系提供生育力保護和生殖健康的咨詢和幫助（推薦強度：C）。③ VUS不能作為改變臨床決策的依據(jù)（推薦強度：C）。

6 遺傳性腫瘤的檢測方法及報告解讀

6.1 遺傳性腫瘤常用的檢測方法

胚系基因變異檢測是遺傳性腫瘤診斷的金標準，通常使用血液樣本作為胚系DNA提取材料。血液樣本應(yīng)使用一次性抗凝試管采集，推薦使用乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）抗凝管。唾液及口腔拭子等樣本也可用于胚系基因變異檢測。對于疑似遺傳性腫瘤先證者，出于潛在靶向治療需要，如卵巢癌患者擬接受多腺苷二磷酸核糖聚合酶 ［poly (ADP-ribose)polymerase，PARP］抑制劑治療，可考慮先以腫瘤組織進行基因變異檢測，再在血液等正常組織中驗證是否為胚系變異。常見的檢測技術(shù)及質(zhì)量控制標準如下：

⑴ Sanger測序：Sanger測序是基因序列變異檢測的傳統(tǒng)技術(shù)，但檢測通量和檢測靈敏度較低，不適合檢測變異比例＜10%的變異及結(jié)構(gòu)變異。Sanger測序現(xiàn)在主要用于檢測熱點變異、驗證高通量測序中發(fā)現(xiàn)的非低比例變異位點及檢測家族成員家系變異攜帶情況。

⑵ 二代測序（next generation sequencing，NGS）技術(shù)：測序通量大幅增加，成本明顯降低，是目前遺傳性腫瘤基因檢測的主流技術(shù)。檢測流程包括樣本采集及處理、DNA抽提、文庫構(gòu)建、上機測序、下機數(shù)據(jù)生物信息學分析及變異解讀，每個環(huán)節(jié)都應(yīng)包括相應(yīng)的質(zhì)控步驟。NGS技術(shù)在技術(shù)流程上根據(jù)是否進行特定目標區(qū)域DNA捕獲和富集后進行測序還是直接測序（如PCR-free建庫方法）分為靶向測序、全基因組測序（whole genome sequencing，WGS）及全外顯子組測序（whole-exome sequencing，WES）。其中WES是對整個基因組上所有外顯子區(qū)域進行靶向捕獲測序。遺傳性腫瘤靶向基因包是目前臨床應(yīng)用最廣泛的NGS策略。靶向基因包NGS的文庫制備可基于擴增子的方法和基于雜交捕獲的方法，均需使用已通過技術(shù)驗證的建庫試劑盒，檢測區(qū)域必須要求同時覆蓋編碼區(qū)和相鄰邊界區(qū)（以±20 bp為佳），以免遺漏與編碼區(qū)相鄰、影響正常剪切的內(nèi)含子變異位點。需要保證目標區(qū)10×測序深度覆蓋達到90%～95%，對無法覆蓋的區(qū)域有相應(yīng)的補救措施，建議在檢測報告中標注建庫使用的方法、產(chǎn)品名稱、平均測序深度和小于30×區(qū)域所占比例。WES利用外顯子靶向捕獲技術(shù)和高通量測序技術(shù)檢測全部外顯子區(qū)的基因變異，當測序深度較低時，WES檢測變異結(jié)果會有一定的假陽性率，建議平均測序深度達100×以 上。

⑶ WES：WES一般采用外顯子捕獲技術(shù)結(jié)合NGS測序的策略，實現(xiàn)90%～95%的全外顯子覆蓋率，其檢測流程與癌癥靶向基因Panel相似，且WES具有能夠發(fā)現(xiàn)遺傳性腫瘤相關(guān)新基因變異及融合基因的優(yōu)勢。但WES深度覆蓋不均勻，對特定基因變異的敏感性不及靶向基因Panel。而且，當測序深度較低時，WES檢測變異結(jié)果產(chǎn)生的假陽性率可以通過Sanger測序進一步驗證。

⑷ WGS：WGS是對全基因組DNA進行測序，檢測覆蓋區(qū)域廣，包含外顯子區(qū)、內(nèi)含子區(qū)和基因間序列等全基因組區(qū)域。能有效避免在對相關(guān)基因組區(qū)域進行靶向富集時產(chǎn)生的技術(shù)偏差。需要提及的是必須了解NGS技術(shù)的局限性，對于高度重復(fù)或同源的基因組區(qū)域、高GC含量區(qū)域、復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異等，其檢出率及準確率無法保證。

⑸ 候選變異位點的檢測可采用等位基因特異性PCR，如變異擴增阻滯系統(tǒng)（amplification refractory mutation system，ARMS）和多重連接依賴性探針擴增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）。ARMS具有超高的靈敏度，檢測變異下限可探至1%，在技術(shù)上可以兼容傳統(tǒng)的凝膠電泳、熒光毛細管電泳和實時熒光定量PCR等技術(shù)平臺。MLPA可同時檢測多個區(qū)域，實現(xiàn)對基因組區(qū)域拷貝數(shù)變異高效、精確的檢測，檢出靈敏度可低至5%。目前主要用于檢測基因大片段重排。

⑹ 遺傳性腫瘤的分子遺傳學篩查：LS已有分子遺傳學篩查規(guī)范［38］，即對結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等相關(guān)癌癥，以免疫組織化學法檢測腫瘤組織中MMR基因編碼蛋白（MLH1、MSH2、PMS2和MSH6）或以多重免疫熒光毛細管電泳法檢測MSI，對于MMR基因表達缺陷或高頻MSI病例可再進行MMR基因變異檢測。HLRCC的子宮平滑肌瘤具有相對特征性的組織病理學改變，F(xiàn)H表達丟失、2-琥珀酸-半胱氨酸［S-(2-succino)-cysteine，2SC］陽性，在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上可考慮進行FH胚系變異（熱點）檢測。其他已知遺傳性腫瘤的分子遺傳學篩查尚未形成共識或規(guī) 范。

⑺ 綜合性腫瘤分子病理學檢查：結(jié)合臨床表型的綜合性分子病理學檢查非常重要，包括腫瘤細胞形態(tài)學、免疫組織化學法檢測、細胞基因組檢測及上述基因測序檢測，可提高腫瘤診斷的準確率和時效性，也有助于診斷成本的把控。

LS女性患者的遺傳性子宮內(nèi)膜癌高發(fā)，其相關(guān)的4個主要基因MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，編碼參與MMR的蛋白質(zhì)。對石蠟包埋組織中腫瘤細胞DNA MMR表達進行免疫組織化學法檢測，可了解MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白水平，也有助于識別最有可能發(fā)生胚系變異的基因。此外，使用MSI檢測，能預(yù)測LS患者的預(yù)后并指導(dǎo)治療。

此外，大部分攜帶BRCA1和BRCA2變異的女性卵巢癌患者屬于病理組織學檢查所見的高級別漿液性卵巢癌，其侵襲性強，遠處轉(zhuǎn)移可能性 大。

6.2 基因檢測方法的選擇

⑴ 遺傳性腫瘤的先證者：經(jīng)遺傳咨詢或分子遺傳學篩查后，疑似遺傳性腫瘤先證者，首選序列變異的檢測方法。鑒于多數(shù)遺傳性腫瘤胚系變異數(shù)量多，缺乏變異熱點，NGS是目前主流技術(shù)。癌癥針對性基因包NGS技術(shù)成熟，包含BRCA1/2、MMR基因等與人類癌癥關(guān)系密切的基因外顯子及臨近區(qū)域，用于檢測基因點變異和小片段插入/缺失，是HBOCS、LS的首選檢測方法。對于NGS檢測陰性病例，要求補充MLPA檢測，以免漏檢大片段重排［39］。對于上述檢測結(jié)果為陰性的罕見或未知遺傳性腫瘤，可選擇WES或WGS［40］，不過WES和WGS因價格昂貴、序列分析復(fù)雜而被列為次要選擇。癌癥靶向基因NGS、WES或WGS等篩選到的胚系變異需要Sanger測序驗證。對于少許有變異熱點的遺傳性腫瘤，可設(shè)計基于實時熒光定量PCR的ARMS檢測。

⑵ 致病變異明確的家系篩查：選擇PCR擴增-Sanger（雙向）測序。

專家共識5：遺傳性腫瘤基因檢測應(yīng)選擇資質(zhì)齊全、流程規(guī)范的實驗室；先證者首選檢測方法為靶向基因NGS和MLPA（補充檢測），罕見或未知遺傳性腫瘤可選擇WES或WGS，致病變異明確的家系檢測選用Sanger測序（推薦強度： B）。

6.3 基因檢測報告解讀原則

基因檢測報告根據(jù)檢出的變異是否可以解釋送檢指征，通常有4種結(jié)果：陽性（positive）、陰性（negative）、不確定（inconclusive）和攜帶者（carrier）［41-42］。陽性結(jié)果是指檢出可解釋全部（或至少主要）送檢指征的P/LP變異；陰性結(jié)果是指檢出良性/可能良性（benign/likely benign，B/LB）變異或檢出與患者表型不相關(guān)的基因變異；不確定結(jié)果主要包括兩種情況，一是檢出與送檢指征相關(guān)的VUS，二是檢出與送檢指征相關(guān)的P/LP變異，但不足以解釋送檢指征（如檢出一個常染色體隱性遺傳雜合變異，或檢出變異只可解釋患者部分表型）；攜帶者結(jié)果通常是在診斷性基因檢測中的二級發(fā)現(xiàn)，或是在篩查性基因檢測中被報告的。

基因檢測報告解讀是遺傳咨詢的重要環(huán)節(jié)。檢測后遺傳咨詢需要讓患者和家庭成員充分理解檢測結(jié)果和臨床意義，從而能對進一步臨床干預(yù)做出知情選擇［43］。無論哪一類檢測結(jié)果，受檢者均應(yīng)該得到專業(yè)的遺傳咨詢，如果檢測結(jié)果陰性但腫瘤特征、個人病史或家族病史提示可能存在遺傳病因，應(yīng)提供進一步檢測的建議，結(jié)果不確定時應(yīng)提供進一步分析的建議；當不同實驗室對變異分類存在分歧時，應(yīng)提供有專業(yè)數(shù)據(jù)分析專家或機構(gòu)開展仲裁性分析的建議。

檢測后的遺傳咨詢主要涉及以下內(nèi)容：討論檢測結(jié)果及相關(guān)腫瘤的發(fā)生風險；在個人和家族腫瘤史背景下解釋檢測結(jié)果的意義；討論推薦的醫(yī)療管理方案和治療措施；強調(diào)告知家庭成員的重要性，并提供相關(guān)家庭成員的檢測方案；討論相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)的選擇，如特定門診、特定疾病的專科團隊和研究項目等；遺傳咨詢還要特別關(guān)注并幫助受檢者解決因檢測結(jié)果帶來的心理、家庭和社會問題。

6.3.1 陽性結(jié)果的遺傳咨詢

對于基因檢測結(jié)果為陽性的個體，討論進行針對性腫瘤篩查的意義及可以考慮的風險降低措施和治療方案。有些腫瘤與特定易感基因變異有關(guān)，但個體的發(fā)病風險還取決于個人的病史及患者年齡。具體而言，對于年齡較大的個體，剩余的腫瘤終生發(fā)生風險較低。對于正在接受腫瘤治療的患者，陽性結(jié)果可能會改變其疾病治療的方案，也可能提示其他原發(fā)腫瘤的發(fā)生風險增加。在當前腫瘤治療后，可能需要對這些風險進行管理，也可以與當前腫瘤的治療同時進行管理。某些基因（如TP53基因）的P/LP變異，可能需要考慮對非血液樣本進行檢測，以區(qū)分胚系、嵌合和體細胞變異。

陽性結(jié)果不僅可以幫助受檢者本人，對其直系親屬也有重要意義。陽性結(jié)果可影響親屬的腫瘤風險評估、基因檢測建議、早期篩查和腫瘤風險降低方案的制訂等。鼓勵受檢者將陽性檢測結(jié)果告知其直系親屬，并建議家庭成員進行級聯(lián)式基因檢測。醫(yī)師可以給出簡明易懂的信息幫助患者和家庭成員充分理解。

陽性結(jié)果亦可指導(dǎo)受檢者和家庭成員生育計劃的制訂。對于育齡期患者，建議告知產(chǎn)前遺傳診斷和PGT選項，討論這些技術(shù)的已知風險、局限性和益處。某些基因的雙等位基因P/LP變異，可能與罕見的常染色體隱性遺傳疾病相關(guān)。對于這些基因，建議對配偶進行攜帶者篩查，以提供生殖決策和風險評估［36］。

隨著時間的推移和循證醫(yī)學依據(jù)的積累，醫(yī)學建議可能會更新，建議醫(yī)師定期隨訪陽性檢測結(jié)果受檢者，以再次提供遺傳咨詢。再次咨詢可以提高受檢者和家庭成員遵循篩查指南的依從性，而且可以根據(jù)受檢者年齡和病情變化，重新評估腫瘤風險降低手術(shù)方案、討論其他基因檢測方案，并更新腫瘤風險預(yù)測模型等。醫(yī)師定期隨訪的頻率取決于多種因素，如受檢者的年齡、生育計劃、合并癥、降低風險手術(shù)和其他風險因 素。

專家共識6：① 陽性基因檢測結(jié)果不僅可以對受檢者有針對性地篩查腫瘤、降低風險和給予治療，也可影響直系親屬的腫瘤風險評估和基因檢測建議，并指導(dǎo)受檢者和家庭成員的生育計劃（推薦強度：B）。② 建議定期隨訪陽性檢測結(jié)果受檢者，并再次提供遺傳咨詢，隨訪頻率可因受檢者的年齡、生育計劃、合并癥、風險降低手術(shù)和其他風險因素而異（推薦強度：B）。

6.3.2 陰性結(jié)果的遺傳咨詢

陰性結(jié)果可減少受檢者對腫瘤發(fā)生風險的擔憂。然而，對于有家族腫瘤病史的受檢者，應(yīng)注意到受檢者個體腫瘤發(fā)生風險仍高于普通人群［44］，根據(jù)家族史仍然可以考慮增加腫瘤篩查和風險降低措施。

咨詢陰性檢測結(jié)果時，應(yīng)考慮陰性結(jié)果的幾種可能原因［45］，例如，由于檢測技術(shù)的局限性，受檢者攜帶的P/LP變異被漏檢，或致病基因不在檢測基因范圍內(nèi)，這類情況下應(yīng)為受檢者提供進一步檢測的建議。

受檢者基因檢測結(jié)果為陰性，并不能排除其他家庭成員攜帶P/LP變異的可能性，也不影響對其他家庭成員的基因檢測建議。對其他家庭成員的基因檢測，可以評估他們自身的腫瘤發(fā)生風險。確定“真陰性”結(jié)果取決于特定的腫瘤家族史、P/LP變異及個體與陽性家庭成員之間的關(guān)系。

此外，在后續(xù)隨訪中，隨著家族史信息的更新或新的腫瘤相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)，基因檢測結(jié)果為陰性的個體，仍然有必要評估是否需要進一步基因檢測。

專家共識7：① 基因檢測的陰性結(jié)果需考慮所選擇檢測方法和范圍的局限性（推薦強度：B）。② 對于有家族腫瘤病史的陰性檢測結(jié)果受檢者，根據(jù)家族史仍然可以考慮增加腫瘤篩查和風險降低措施（推薦強度：D）。

6.3.3 不確定結(jié)果的遺傳咨詢

在腫瘤易感基因檢測中，VUS是導(dǎo)致不確定基因檢測結(jié)果的主要原因。隨著測序成本的降低和檢測基因數(shù)量的增加，VUS在基因檢測報告中越來越常見。針對多個腫瘤易感基因的檢測，可在40%的個體中檢出一個或多個VUS，而且大部分VUS是錯義變異［46］。

根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）/分子病理協(xié)會（Association for Molecular Pathology，AMP）序列變異解讀指南［47］，如果一個變異不滿足P/LP或B/LB的分類標準，或同時存在良性和致病性證據(jù)，變異默認分類為VUS。在后續(xù)ClinGen序列變異解讀（sequence variant interpretation，SVI）工作組提出的貝葉斯變異解讀模型中，評分為0～5分的變異分類為VUS，6～9分的變異分類為可能致病性變異，≥10分的變異分類為致病性變異［48］。半定量評分為VUS分級提供了可能，需要注意0分的VUS（10.0%的可能性具有致病力）和5分的VUS（81.2%的可能性具有致病力）的差別。

VUS的分類并非一成不變，80%～90%的VUS可被重新分類為B/LB，10%～20%的VUS可被重新分類為P/LP變異［49-50］。建議醫(yī)師和遺傳咨詢師根據(jù)VUS的現(xiàn)有分類證據(jù)，重新評估VUS升級為P/LP的潛力。以下嘗試可能有助于提升VUS的致病性分類：查詢大型檢測機構(gòu)是否收錄攜帶該VUS的患者或健康個體；查閱文獻和數(shù)據(jù)庫，檢索報道該VUS的相關(guān)病例；檢測受檢者家族其他患病成員是否攜帶該VUS；確定受檢者攜帶的VUS是否是denovo變異；檢查受檢者的臨床表型/生化分析結(jié)果是否與VUS所在基因高度一致；將受檢者轉(zhuǎn)介到相關(guān)機構(gòu)，以重新評估變異對基因功能的影響。此外，觸發(fā)性重評估也有助于變異的重分類。變異重評估的常見觸發(fā)條件包括周期性重評估、醫(yī)師/患者申請重評估、在新的病例或文獻中報道之前尚未明確分類的變異、人群數(shù)據(jù)庫和變異分類指南更新、臨床決策之前以及受檢者和（或）家族成員出現(xiàn)新的表型。如果變異分類變化可能影響臨床決策（如VUS被更新為P/LP，或反之），檢測機構(gòu)需要及時更新報告［51］。

專家共識8：① 建議通過ClinGen SVI貝葉斯變異變異解讀模型定量評估VUS（推薦強度：B）。② 10%～20%的VUS可重新分類為P/LP，建議根據(jù)VUS現(xiàn)有證據(jù)分類重新評估VUS升級為P/LP的潛力，建議根據(jù)變異重評估觸發(fā)條件，啟動觸發(fā)性重評估（推薦強度：B）。③ 如果變異重分類變化將影響臨床決策，建議檢測機構(gòu)及時更新報告（推薦強度：B）。

6.3.4 攜帶者結(jié)果的遺傳咨詢

診斷性基因檢測中報告的二級發(fā)現(xiàn)，以及篩查性基因檢測（如綜合性攜帶者篩查、腫瘤易感基因篩查、新生兒基因組篩查等）的開展，使得我們可以提前發(fā)現(xiàn)攜帶腫瘤易感基因P/LP變異但無明顯癥狀的攜帶者個體。腫瘤易感基因攜帶者結(jié)果的解讀和咨詢，需要綜合考慮個體病史、家族病史、體格檢查及其他相關(guān)信息。在告知個體攜帶者結(jié)果后，遺傳咨詢應(yīng)包含對攜帶者結(jié)果的臨床意義及是否需要額外干預(yù)的解釋［52］。

攜帶腫瘤易感基因P/LP變異是腫瘤發(fā)生風險增加的標志，而不代表相關(guān)腫瘤的臨床診斷。腫瘤易感基因攜帶有助于評估個體相關(guān)腫瘤的發(fā)生風險，并采取有針對性的腫瘤預(yù)防管理措施和生育計劃，同時也提示家族成員腫瘤易感基因攜帶風險增加。對相關(guān)家族成員進行級聯(lián)式基因檢測，有助于發(fā)現(xiàn)其他攜帶者，并可能評估攜帶變異與家族腫瘤的臨床相關(guān)性。

未檢出攜帶者結(jié)果并不意味著受檢者腫瘤發(fā)生風險較低。篩查性基因檢測和診斷性基因檢測的次要發(fā)現(xiàn)通常僅涵蓋有限的腫瘤易感基因，且只報告P/LP變異。特別是（疑似）遺傳性腫瘤患者和家庭，應(yīng)考慮選擇有針對性的診斷性基因檢測方案，以充分評估個體和家庭腫瘤遺傳病 因［53］。

專家共識9：① 腫瘤易感基因攜帶者結(jié)果的解讀和咨詢，需要綜合考慮個體病史、家族病史、體格檢查及其他相關(guān)信息（推薦強度：B）。② （疑似）遺傳性腫瘤患者和家族成員，應(yīng)考慮選擇有針對性的基因檢測方案，以充分評估個體和家族腫瘤遺傳病因（推薦強度：B）。

7 婦科腫瘤遺傳咨詢的內(nèi)容

7.1 遺傳性腫瘤的患病風險評估

7.1.1 量化腫瘤風險的方法

遺傳性腫瘤綜合征的患病風險主要通過臨床觀察研究和流行病學研究得出。以BRCA1/2對卵巢癌的風險為例，通過比較攜帶BRCA1或BRCA2基因變異的患者，以及一般人群中不攜帶這些基因變異的患者，確定在特定年齡段內(nèi)BRCA1/2基因變異攜帶者發(fā)生卵巢癌的比例，并將這個比例與一般人群中相同年齡段的癌癥發(fā)生比例進行比較。通過這種方法可以計算出相對風險（relative risk，RR）或危險比（hazard ratio，HR），這兩個指標可以反映BRCA1/2基因變異攜帶者相比于普通人群，發(fā)生特定癌癥的風險增加了多少［54］。較早的研究因為研究對象多為高風險家族史，所以得出的風險也較高。近年來，隨著基因檢測的普及，更多的低風險疾病家族史的攜帶者被納入計算，因此得出的風險隨之降低。

此外，一些復(fù)雜的統(tǒng)計模型如COX比例風險模型，也常被用來量化BRCA1/2基因變異攜帶者的腫瘤風險。這些模型考慮到多種影響癌癥風險的因素，如年齡、性別、家族史及生活方式等，并可以提供更精確的風險估計。這些估計的風險可能會因個體的特定情況（如其他遺傳因素、環(huán)境暴露等）而有所不同，因此在臨床實踐中，醫(yī)師通常會根據(jù)個體的具體情況，為其提供個性化的風險評估和管理建議。

7.1.2 常見婦科腫瘤綜合征的患癌風險評估

與婦科腫瘤相關(guān)的綜合征非常多，以下是其中一些常見的綜合征，我們主要討論其對卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌癥為主的婦科腫瘤的發(fā)病風險的影響。

⑴ HBOCS的女性攜帶者患卵巢癌的終生累積風險（至75歲），BRCA1為39%～58%，BRCA2為13%～29%［55-61］。而在具體的咨詢中，需要給出攜帶者到特定年齡的具體風險。

⑵ LS與卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌的風險均相關(guān)。LS的女性攜帶者中，子宮內(nèi)膜癌是繼結(jié)腸癌之后較為常見的腫瘤類型，其終生累積風險根據(jù)變異的基因不同，可能為21%～71%。卵巢癌的終生累積風險為6%～12%。根據(jù)不同基因分別有以下風險（至75歲）［62-66］：

①MLH1：34%～54%的子宮內(nèi)膜癌風險，4%～20%的卵巢癌風險；②MSH2/EPCAM：21%～57%的子宮內(nèi)膜癌風險，8%～38%的卵巢癌風險；③MSH6：16%～49%的子宮內(nèi)膜癌風險，1%～13%的卵巢癌風險；④PMS2：13%～26%的子宮內(nèi)膜癌風險，1.3%～3.0%的卵巢癌風險。

對MSH6和PMS2攜帶者的最新證據(jù)并未表明卵巢癌的終生累積風險明顯增加，這與過去使用的更廣泛的非變異風險估計有所不同。

⑶ PJS：女性PJS患者的卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌的風險分別為18%～21%、9%和10%［67-68］。

⑷ CS女性攜帶者患子宮內(nèi)膜癌的終生累積風險為19%～28%［69］。

⑸ DICER1綜合征的攜帶者患卵巢SLCT的風險增加，但具體的數(shù)據(jù)尚未明確。

⑹ SCCOHT是一種罕見癌癥，與SMARCA4基因致病性變異有關(guān)。然而，對于攜帶SMARCA4基因變異者的終生發(fā)病風險，尚未得出確切的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

7.1.3 在評估遺傳性腫瘤綜合征相關(guān)致病變異基因攜帶者的患病風險時需要關(guān)注的情況

⑴ 是否已經(jīng)有高質(zhì)量數(shù)據(jù)明確該基因變異的癌癥風險增高。

⑵ 全面采集評估個人病史，尤其注意以下信息：① 受檢者是否有過癌癥病史或正因癌癥接受治療；② 受檢者的過往手術(shù)史、癌癥篩查史等。

⑶ 詳細采集家族病史（包含父母雙方三代家族成員），包括癌癥類型和發(fā)病年齡。

⑷ 如果是明確的高風險的基因變異（如BRCA1/2），需要注意終生患癌的累積風險的年齡上限。例如，對于未曾罹患過卵巢癌的BRCA1致病變異攜帶者，終生風險（到70歲）是39%～58%。

⑸ 根據(jù)個人病史和家庭病史，給出更為個體化的風險數(shù)據(jù)。

7.1.4 風險評估中的考量因素

⑴ 是否明確腫瘤綜合征中的特定基因。攜帶LS致病基因變異的女性發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的終生風險為21%～71%，發(fā)生卵巢癌的終生風險為6%～12%。在風險評估中，應(yīng)明確具體是哪個基因影響風險數(shù)據(jù)，如卵巢癌風險在MLH1相關(guān)的患者中為4%～20%，而在PMS2相關(guān)的患者中略微升高。子宮內(nèi)膜癌風險在MLH1相關(guān)的患者中為34%～54%，而在PMS2相關(guān)的患者中為13%～26%。

⑵ 是否存在基因變異特異性導(dǎo)致的癌癥風險差異。例如，BRCA1基因變異在特定區(qū)域（位點c.2282至c.4071）外的位置與更高的乳腺癌風險相關(guān)，然而這兩個區(qū)域的變異在卵巢癌風險上并無顯著差異。

⑶ 特定年齡段的癌癥發(fā)生風險通常是受檢者更為關(guān)心的數(shù)據(jù)，并且對于風險管理方案的制訂更有意義。例如，一位28歲的未曾罹患過卵巢癌的BRCA1致病變異攜帶者，更需要給她一個分年齡階段的患癌風險信息。

⑷ 綜合患者的年齡和具體的基因給出特定癌癥的風險。前瞻性林奇綜合征數(shù)據(jù)庫（Prospective Lynch Syndrome Database，PLSD）是一個很有用的工具。

7.1.5 總體評估

遺傳性腫瘤風險評估中，除了生物醫(yī)學因素，也包括社會心理方面的評估和風險認知。

⑴ 社會心理評估：這是評估過程中的關(guān)鍵一步，旨在了解患者的心理狀況以及他們?nèi)绾翁幚砜赡艿倪z傳性腫瘤風險。評估中要考慮以下幾個方面：

① 應(yīng)對策略：需要評估患者的應(yīng)對策略，包括他們?nèi)绾翁幚砜赡艿募膊★L險，他們是否有足夠的社會支持，以及他們的心理韌性如何。② 情緒狀態(tài)：需要評估患者的情緒狀態(tài)，特別是他們是否存在壓力、焦慮或抑郁，因為這些都可能影響他們處理遺傳性腫瘤風險的能力。③ 信息處理：需要評估患者理解和處理關(guān)于遺傳性腫瘤風險信息的能力。

⑵ 風險認知：這涉及到評估患者對他們遺傳性腫瘤風險的理解，以及他們對這個風險的看法。評估中要考慮以下幾個方面：

① 風險理解：需要評估患者對遺傳性腫瘤風險的理解程度，包括他們是否理解遺傳因素，以及這些因素如何影響他們的癌癥風險。② 風險感知：需要評估患者對他們個人風險的感知，包括他們對自己患癌癥風險的看法，以及他們對這種風險的擔憂程度。③ 風險溝通：需要評估患者與醫(yī)療團隊及家人在風險溝通方面的能力和舒適 度。

專家共識10：遺傳性婦科腫瘤的風險評估受到遺傳背景、生活方式、健康狀況等因素的影響，需要根據(jù)每例患者的不同致病變異基因及其具體情況，提供個性化的風險評估和管理建議（推薦強度：D）。

7.2 家族/腫瘤遺傳易感基因高風險人群的篩查要點

婦科惡性腫瘤在早期無明顯癥狀，容易被忽視；攜帶胚系致病基因變異的人群發(fā)生腫瘤的風險較普通人群明顯增加，且發(fā)病年齡較早。因此，通過常規(guī)的體檢只能達到有限的篩查，識別遺傳性婦科腫瘤高風險人群并進行風險評估有利于早期篩查、預(yù)防及早診早治。通過對高度懷疑遺傳性癌癥綜合征的患者及親屬進行基因檢測，不僅可以為癌癥患者尋找當前癌癥個性化治療的靶點，對新原發(fā)癌癥進行篩查和預(yù)防，還能評估親屬的患癌風險，并采取適宜的篩查和預(yù)防措施。

7.2.1 卵巢癌

目前尚無有效的篩查手段識別早期卵巢癌，且卵巢癌早期癥狀不明顯，又缺乏特異性，當患者出現(xiàn)下腹不適、食欲不振、胸腹水及消瘦等癥狀時大多已是中晚期。鑒于部分卵巢癌具有遺傳性，通過對目標人群進行遺傳學檢測是識別高危人群的一種手段。建議對在任意年齡診斷為卵巢癌的人群和具有卵巢癌家族史（2個一級親屬或1個一級親屬和1個二級親屬患卵巢癌）的人群進行多基因檢測（multigene assay，MGA）［70-74］；對于檢測結(jié)果陰性者可聯(lián)合MLPA檢測BRCA1/2大片段缺失，如有陽性結(jié)果，應(yīng)對其家系逐級檢測，以發(fā)現(xiàn)高危個體；對高危個體進行卵巢癌腫瘤預(yù)防與健康監(jiān)測，以降低卵巢癌發(fā)病、死亡風險。

經(jīng)遺傳咨詢所篩選出的HBOCS高危人群，若未接受降低風險的輸卵管-卵巢切除術(shù)（riskreducing salpingo-oophorectomy，RRSO），可考慮從30～35歲開始，在臨床醫(yī)師的指導(dǎo)下監(jiān)測血清糖類抗原12-5（carbohydrate antigen 12-5，CA12-5）水平并進行陰道超聲檢查［75-78］。但目前高危人群卵巢癌的臨床篩查敏感性和特異性仍有爭議，臨床篩查也許并不會降低死亡率［77］。此外，高危人群應(yīng)警惕卵巢癌相關(guān)的癥狀，如盆腔或腹部疼痛、腹脹、腹圍增大、進食困難、尿頻和尿急等。

不同遺傳性癌癥綜合征人群開始篩查的年齡有所不同。HBOCS人群從30～35歲起，每6個月進行1次婦科檢查、血清CA12-5檢測和經(jīng)陰道超聲（transvaginal sonography，TVS）檢查；LS人群可從30歲起每年進行上述婦科篩查［69，77-80］。

7.2.2 子宮內(nèi)膜癌

對于LS女性，需注意是否出現(xiàn)異常子宮出血或絕經(jīng)后出血、盆腔和腹部不適等子宮內(nèi)膜癌臨床癥狀。從30～35歲開始，每1～2年進行1次子宮內(nèi)膜活檢監(jiān)測，每6～12個月進行CA12-5檢測聯(lián)合TVS檢查［79］。由于絕經(jīng)前女性子宮內(nèi)膜厚度隨月經(jīng)周期變化，子宮內(nèi)膜活檢優(yōu)于TVS；絕經(jīng)后女性每年常規(guī)經(jīng)陰道彩色超聲檢查，效果可等同于子宮內(nèi)膜活檢［80-82］，但目前這些篩查的臨床獲益尚有爭議。在完成生育后也可考慮進行預(yù)防性全子宮和雙側(cè)附件切除以減少卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌患病風險。有研究［83］認為，預(yù)防性手術(shù)較影像學、血清學檢測是一種更有效的早期監(jiān)測和預(yù)防策略，但手術(shù)有出現(xiàn)并發(fā)癥的風險，可能導(dǎo)致不良后果，需患者和專業(yè)團隊進行全面溝通且在患者知情同意后才能進行。

對于CS患者，需要建議其警惕子宮內(nèi)膜癌相關(guān)臨床癥狀，自35歲起每1～2年進行1次子宮內(nèi)膜活檢，絕經(jīng)后每年常規(guī)TVS檢查［69］。

7.2.3 宮頸癌

G-EAC是人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）非依賴性宮頸腺癌的特殊類型，占宮頸腺癌的1%～3%［84］，近年來由于廣泛開展宮頸癌篩查和普及HPV疫苗接種，G-EAC占所有宮頸腺癌的比例上升至10%～15%［85］。約50%的G-EAC與STK11變異的PJS相關(guān)，PJS女性G-EAC的發(fā)生風險約10%（正常人群＜1%）［71］。PJS相關(guān)G-EAC發(fā)病年齡較小，平均33歲，常以陰道大量水樣分泌物或陰道出血就診。因G-EAC通常位于宮頸管內(nèi)，具有高度浸潤性、侵襲性，表現(xiàn)為桶狀宮頸，常規(guī)的宮頸細胞學檢查和HPV檢測早期無異常發(fā)現(xiàn)，易造成漏診、誤診［86］。識別PJS對于G-EAC的早發(fā)現(xiàn)、早治療有一定意義。PJS患者高危親屬應(yīng)進行STK11致病變異的遺傳學檢測，由于PJS在兒童時期即有胃腸道病變，因此及早進行遺傳學檢測可以使患者從預(yù)防和治療中獲 益。

同時，PJS女性患卵巢惡性環(huán)狀小管性索瘤的風險較正常人增加。有性生活的PJS女性，應(yīng)從18～20歲開始每年進行1次婦科檢查和子宮頸細胞學涂片篩查［87］。若發(fā)現(xiàn)異常，如陰道出現(xiàn)大量水樣分泌物、盆腔腫物時，應(yīng)進行婦科超聲檢查、盆腔增強磁共振等影像學檢查，并給予腫瘤遺傳學相關(guān)咨詢，爭取早發(fā)現(xiàn)、早治療，以改善患者預(yù)后。

專家共識11：不同遺傳性癌癥綜合征人群開始篩查的年齡和篩查方法不同。① 遺傳性卵巢癌：從30～35歲起，每6個月進行1次婦科檢查、血清CA12-5檢測和TVS檢查（推薦強度：B）。② 遺傳性子宮內(nèi)膜癌：可從30歲起每年1次婦科檢查、TVS和血清CA12-5檢查，30～35歲起可考慮1～2年1次子宮內(nèi)膜活檢，絕經(jīng)后女性每年常規(guī)經(jīng)陰道彩超檢查（推薦強度：B）。③ 遺傳性宮頸癌：有性生活的PJS女性，應(yīng)從18～20歲開始每年進行1次婦科檢查和子宮頸細胞學涂片篩查；陰道出現(xiàn)大量水樣分泌物、盆腔腫物時應(yīng)進行腫瘤遺傳學相關(guān)咨詢（推薦強度：B）。

7.3 遺傳性婦科腫瘤的靶向治療

針對腫瘤特異性基因變異的檢測目前已被廣泛用于遺傳性腫瘤綜合征的篩查，而腫瘤靶向治療與免疫治療作為效果顯著的新興治療方案，其臨床應(yīng)用高度依賴于相應(yīng)的基因檢測結(jié)果。

7.3.1 PARP抑制劑

PARP抑制劑在卵巢癌患者治療中具有重要價值。遺傳性卵巢癌患者中除了常見的胚系BRCA1/2變異患者對PARP抑制劑的治療獲益以外，同源重組修復(fù)通路中其他基因（如RAD51C、RAD51D和PALB2等）發(fā)生胚系變異，也會通過導(dǎo)致卵巢癌細胞同源重組修復(fù)功能缺陷而對PARP抑制劑反應(yīng)敏感［88］。

7.3.2 免疫治療

腫瘤免疫治療是一類通過激活免疫系統(tǒng)來治療腫瘤的方法，同樣依賴于基因檢測技術(shù)。例如，備受關(guān)注的程序性死亡 ［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑的臨床效果，與患者體內(nèi)程序性死亡 ［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）陽性表達情況及腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）高度相關(guān)，其用藥在治療進程中需要基因檢測助力，其中POLEmut類型子宮內(nèi)膜癌通常腫瘤變異負荷顯著增加，其更能通過免疫治療獲益。此外，MMR缺陷/高度MSI也是腫瘤免疫治療效果預(yù)測的生物標志物，MSI類型子宮內(nèi)膜癌通常存在MMR缺陷，從而導(dǎo)致TMB增高，并且對免疫治療有反應(yīng)［89］。

7.3.3 臨床試驗相關(guān)靶向藥物

與PJS密切相關(guān)的STK11變異的患者通常對靶向治療和免疫治療均反應(yīng)較差。近期越來越多與STK11變異相關(guān)的臨床試驗出現(xiàn)，雖然大部分是在非小細胞肺癌中進行的，但其研究結(jié)果對婦科腫瘤也具有一定的指導(dǎo)價值。研究［90］認為PD-L1抑制劑聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑與鉑類藥物的組合方式能提高STK11基因變異患者的生存率。

專家共識12：腫瘤靶向治療和免疫治療的臨床應(yīng)用高度依賴于相應(yīng)的基因檢測結(jié)果。① PARP抑制劑：BRCA1/2或其他同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）通路相關(guān)基因變異患者容易獲益（推薦強度：A）。② 免疫治療：腫瘤變異負荷及MMR缺陷/高度MSI均是腫瘤免疫治療效果預(yù)測的生物標志物（推薦強度：B）。③ 鼓勵遺傳性婦科腫瘤患者參加臨床試驗（推薦強度：C）。

7.4 遺傳性婦科腫瘤的預(yù)防措施

腫瘤篩查與監(jiān)測、降低風險手術(shù)、藥物預(yù)防和后代生殖干預(yù)等措施是目前降低遺傳性婦科腫瘤發(fā)病風險、提高患者生存率的有效手段。

RRSO可以降低BRCA變異患者罹患卵巢癌、輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌的風險，是目前減少攜帶卵巢癌遺傳易感基因變異的高危女性癌癥發(fā)病率和死亡率最有效的方法，也有助于發(fā)現(xiàn)早期的腫瘤［91］。不同變異基因的預(yù)防性手術(shù)時間和方案不盡相同［92-93］，推薦BRCA1、BRCA2基因變異攜帶者分別在35～40歲、40～45歲進行RRSO；BRIP1、RAD51C和RAD51D基因變異攜帶者可考慮在45～50歲進行RRSO；MLH1和MSH2攜帶者可考慮行全子宮切除+RRSO，但建議在完成生育后，不早于35～40歲；MSH6和PMS2基因變異攜帶者可考慮行全子宮切除，但行RRSO的證據(jù)不足，對于干預(yù)年齡暫無推薦。建議＜50歲的高危年輕乳腺癌患者盡早行RRSO。RRSO聯(lián)合預(yù)防性健側(cè)乳腺切除術(shù)可使BRCA變異攜帶者的卵巢癌及乳腺癌風險降低。RRSO后腹膜癌的發(fā)生率為1.7%～4.3%，在BRCA1基因變異攜帶者中尤其高，因此在RRSO治療后也有必要進行監(jiān)測，特別是當在RRSO期間發(fā)現(xiàn)漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌病變時，隨后發(fā)生腹膜癌的風險顯著增加［94］。

血清CA12-5和TVS聯(lián)合篩查是唯一被證明可以降低卵巢癌特異性死亡率的干預(yù)措施，但沒有證據(jù)表明兩者作為常規(guī)篩查手段可以提高高危人群卵巢癌的總生存率［95］。盡管獲益不確定，但可以考慮從可以進行RRSO的年齡開始（直到進行RRSO），每6個月行1次血清CA12-5檢測和TVS檢查。拒絕或推遲預(yù)防性手術(shù)的女性，推薦從30～35歲開始，每6個月進行1次血清CA12-5檢測和TVS檢查，有乳腺癌病史的高危女性篩查時間可縮短至3個月以及早發(fā)現(xiàn)卵巢癌［78］。

預(yù)防性全子宮切除術(shù)+RRSO已被證明可以降低LS患者的癌癥發(fā)生率［96］。但最佳手術(shù)時機尚未達成明確共識，有研究［97］建議在40歲以后或完成生育計劃后，盡可能采用微創(chuàng)方法。為了增加預(yù)防性手術(shù)發(fā)現(xiàn)隱匿性子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的可能性，建議在術(shù)前行子宮內(nèi)膜活檢，完善TVS及血清CA12-5檢測。對于需要開腹進行結(jié)腸手術(shù)的LS女性，應(yīng)當考慮同時行預(yù)防性子宮和卵巢切除［96］，但不會降低死亡率。

CS患者進行預(yù)防性子宮切除術(shù)+RRSO可有效地降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生危險，但未被指南推薦為標準的治療方法，因此手術(shù)對于CS患者不是一線治療，僅是一種選擇，取決于患者的意愿和家族史［98］。

PJS相關(guān)的婦科腫瘤尚無有效的藥物預(yù)防及手術(shù)推薦，臨床上以婦科篩査為主，尤其是年輕女性，需重點定期復(fù)查卵巢和宮頸。為降低癌癥發(fā)病風險，可以考慮預(yù)防性乳房切除術(shù)、子宮切除術(shù)和RRSO［87］。

其他遺傳性婦科腫瘤疾病由于病例較少，目前缺乏公認的篩査方法。Gorlin綜合征有卵巢纖維肉瘤和原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤［99］的發(fā)病風險，提倡患者從18歲開始進行婦科超聲檢查［100］。有報道HLRCC與子宮平滑肌肉瘤之間存在關(guān)聯(lián)，建議患者每年進行1次婦科檢查，以識別20歲或更早有癥狀個體的平滑肌瘤和平滑肌肉瘤［101］。遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）幸存者發(fā)生癌變的風險很高，并可能發(fā)展為軟組織肉瘤，如骨肉瘤和子宮平滑肌肉瘤。應(yīng)盡可能避免輻射暴露［包括X射線、計算機體層成像（computed tomography，CT）掃描和輻射］，以最大限度地降低患晚期繼發(fā)性癌癥的終生風險，并且僅在必要時才進行檢查。限制暴露于紫外線和吸煙等DNA損傷因素也可能降低遺傳性Rb幸存者的致癌風險［102］。

口服避孕藥（oral contraceptive pill，OCP）可以降低BRCA突變攜帶者的卵巢癌發(fā)病風險，但關(guān)于口服避孕藥是否會增加BRCA1/2突變攜帶者患乳腺癌的風險，存在相互矛盾的數(shù)據(jù)［103-104］。使用OCP作為卵巢癌風險降低措施的長期臨床意義尚不清楚。對于那些已經(jīng)完成生育計劃但不愿意行預(yù)防性卵巢切除的患者，可以考慮先行雙側(cè)輸卵管結(jié)扎加口服避孕藥，日后再行卵巢切除［105］?？诜茉兴幓騿为毷褂迷屑に剡M行化學預(yù)防被認為是LS女性同時降低子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌風險的一種可行的選擇［106］。

致病變異攜帶者如有生育要求，建議接受生殖咨詢及干預(yù)，在體外受精-胚胎移植時進行PGT，以阻斷該變異在家族中的垂直傳播風險。也可考慮接受生育力保存，凍存一部分生殖細胞，以防隨著年齡增加，卵子或精子中基因組發(fā)生變化。

專家共識13：① 目前遺傳性卵巢癌尚無有效的篩查手段，RRSO是最有效的預(yù)防措施（推薦強度：A）。② RRSO能夠顯著地降低BRCA相關(guān)HBOCS（以及HRR相關(guān)基因胚系變異）、LS女性卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風險（推薦強度：B）。③ 口服避孕藥是遺傳性卵巢癌預(yù)防性藥物治療中唯一被文獻報道有效的藥物，但數(shù)據(jù)有限，不予常規(guī)推薦，在臨床試驗之外不推薦降低風險的輸卵管切除術(shù)或輸卵管切除術(shù)隨后的延遲卵巢切除術(shù)（推薦強度：C）。④ 鼓勵健康女性攜帶者在推薦的RRSO年齡之前完成生育計劃，如不可行，可在年輕時提供卵母細胞或胚胎冷凍保存（推薦強度：A）。

7.5 RRSO的經(jīng)濟價值

對于攜帶BRCA1/2致病性變異者，與其他手術(shù)預(yù)防策略、化療預(yù)防和監(jiān)測相比，35歲時接受RRSO成本最低或最具成本效益［107-108］，40歲時接受降低風險的乳房切除術(shù)和RRSO具有較高的性價比［109］。對于絕經(jīng)前女性，40歲時接受RRSO對于4%以上的卵巢癌風險具有明顯的成本效益［110］。對于絕經(jīng)后女性，51歲時接受RRSO對于5%以上的卵巢癌風險具有明顯的成本效益［111］。從經(jīng)濟學角度看，建議優(yōu)先對于有卵巢癌家族史等遺傳風險的人群進行基因檢測，對于存在變異攜帶者、卵巢癌風險高的人群，結(jié)合年齡情況進行預(yù)防性手術(shù)干預(yù)是具有良好性價比的干預(yù)策略［112］。

專家共識14：RRSO在多數(shù)情況下是經(jīng)濟型干預(yù)方案，預(yù)防性手術(shù)的經(jīng)濟性與是否攜帶BRCA1/2致病性變異、卵巢癌發(fā)病風險、年齡及絕經(jīng)等不同因素密切相關(guān)（推薦強度：A）。

7.6 遺傳易感基因輔助生殖家族阻斷技術(shù)及安全 性

PGT是指精子與卵子在體外結(jié)合形成受精卵發(fā)育成胚胎后，在植入到母體子宮之前進行的基因或染色體異常的檢測，將不患病的胚胎移植回母體子宮內(nèi)。PGT既往稱為胚胎植入前遺傳學診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）或胚胎植入前遺傳學篩查（preimplantation genetic screening，PGS），2017年國際輔助生殖技術(shù)檢測委員會（International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology，ICMART）聯(lián)合美國生殖醫(yī)學會（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）等組織建議將PGD和PGS統(tǒng)稱為PGT［113］，再根據(jù)患者指征分為3個類別：非整倍體的檢測（PGT for aneuploidies，PGT-A）、單基因遺傳病檢測（PGT for monogenic or single gene defects，PGT-M）及染色體結(jié)構(gòu)重排的檢測（PGT for chromosomal structural rearrangements，PGTSR）。

在中國也將具有較高致病概率的遺傳易感性嚴重疾病明確納入PGT-M的范疇，即夫妻雙方或一方攜帶可導(dǎo)致嚴重疾病的具有高外顯率、家族遺傳性、致病或可能致病的易感基因變異［114-115］，且需綜合考慮疾病的嚴重程度。對于基因與疾病之間關(guān)系不明確、基因變異的致病性為非致病變異/可能致病變異，或基因定位連鎖不明確的遺傳性疾病不能進行PGT-M助孕。

PGT-M的檢測方法，目前以目標變異位點檢測結(jié)合家系連鎖分析為主要策略。因PGT-M胚胎活檢細胞樣本稀少，卵裂球活檢一般為1個，囊胚活檢一般為3～10個，在進行遺傳學檢測前一般先進行擴增，以獲得充足的DNA樣本滿足檢測所需。應(yīng)需要充分知情PGT-M技術(shù)本身的安全性與局限性，如受胚胎活檢技術(shù)、遺傳檢測技術(shù)、胚胎嵌合等影響。目前PGT-M的準確率達不到100%，胚胎移植妊娠后仍需進行產(chǎn)前診斷。且需要充分告知患者PGT-M僅能檢測已知的變異，而對于新發(fā)的基因變異仍無法檢測。此外，如果女方為內(nèi)分泌激素代謝密切相關(guān)的腫瘤患者時，促排卵前需充分評估促排卵期間高雌激素的環(huán)境對疾病本身進展的影響及胚胎移植后妊娠期的影響。對于意外發(fā)現(xiàn)的致病或疑似致病胚系變異，需綜合考慮疾病的嚴重性、患者的家族史及患者意愿等多方面因素最終作出是否需要PGT-M阻斷的決策。

專家共識15：基于ACMG/ClinGen/AMP序列變異指南已經(jīng)評級為致病或疑似致病的基因變異，且致病基因與腫瘤關(guān)系明確的，可考慮通過PGT-M助孕。在孕前通過采取一級預(yù)防措施可以阻斷腫瘤胚系致病變異的家族垂直傳遞（推薦強度：B）。

8 婦科腫瘤遺傳咨詢的倫理學原則

遺傳性腫瘤的遺傳咨詢和其他的遺傳病咨詢有所不同。一方面，人群普遍對腫瘤有本能的恐懼感，心理上存在一定的抗拒。另一方面，遺傳性腫瘤遺傳的只是一種腫瘤易感性，只是預(yù)期可能會發(fā)生腫瘤，因此在遺傳咨詢的時候應(yīng)該充分考慮患者的接受度和心理特征［116］。在進行遺傳咨詢時，應(yīng)遵循以下原則：

⑴ 尊重自主權(quán)原則。醫(yī)師應(yīng)該尊重咨詢者的決定，不強迫他們接受任何遺傳學檢測或治療。自主原則即最終由咨詢者自己作出決定。為了讓咨詢者做出最適合的決定，醫(yī)師或遺傳咨詢師需要為咨詢者提供全面、詳細、精準的信息，通過提供或闡明必要的事實使咨詢者能結(jié)合自己的情況，作出獨立知情的決定。

⑵ 不傷害原則。不傷害是醫(yī)務(wù)人員的基本道德義務(wù)，包括不殺戮、不造成痛苦或受難、不使其喪失能力、不造成冒犯等。

⑶ 有利原則。醫(yī)師應(yīng)該告訴咨詢者有關(guān)遺傳性腫瘤的風險和遺傳檢測結(jié)果的重要意義，如明確的胚系變異導(dǎo)致的遺傳性腫瘤可以及時采取有針對性的預(yù)防及治療等干預(yù)措施，減少腫瘤發(fā)生概率，也可采取適當?shù)拇胧﹣肀Ｗo家族成員，預(yù)防腫瘤的發(fā)生，甚至避免變異傳遞給下一代。

⑷ 保密原則。醫(yī)師應(yīng)該對患者的信息保密，不泄露他們的個人信息。不無故探聽患者的隱私，不泄露在檢測過程中知曉的患者隱私。所有形式的遺傳信息都應(yīng)視為隱私信息，未經(jīng)個人同意不得披露。

⑸ 公正原則。醫(yī)師應(yīng)該遵守醫(yī)學倫理規(guī)范，不進行不必要的遺傳檢測或治療，同等對待每一份測試樣本。

此外，還包括非指導(dǎo)性原則、利益沖突原則 等。

專家共識16：遺傳性腫瘤的遺傳咨詢知情同意書必須經(jīng)過倫理委員會嚴格審查，患者簽署知情同意書，應(yīng)該尊重個人隱私和自主權(quán)，提供準確和全面的信息，尊重患者的文化和信仰，保護患者家庭成員的權(quán)益，遵守倫理學和法律規(guī)定（推薦強度：D）。

9 相關(guān)資源

婦科腫瘤遺傳咨詢涉及婦科腫瘤的診治、遺傳學檢測、檢測報告解讀、腫瘤預(yù)防和監(jiān)測，參加遺傳咨詢的臨床醫(yī)師、遺傳咨詢師需要具有臨床、遺傳學、分子生物學、基因診斷相關(guān)的背景知識。目前，有很多涉及婦科腫瘤、遺傳咨詢、單基因疾病、基因變異的指南、書籍和網(wǎng)站可供參考，以幫助上述專業(yè)人員了解婦科腫瘤遺傳的新進展、新理念，從而更好地開展婦科腫瘤遺傳咨詢工作。

9.1 婦科腫瘤遺傳咨詢可參考的相關(guān)指南

婦科腫瘤涉及的遺傳性癌癥易感綜合征主要包括遺傳性卵巢癌綜合征和遺傳性結(jié)直腸癌綜合征，在這兩種綜合征臨床指南中均涉及婦科腫瘤遺傳咨詢內(nèi)容。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年發(fā)布各種惡性腫瘤臨床實踐指南，除婦科腫瘤臨床診治指南之外還發(fā)布了遺傳/家族高風險評估-乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌指南［117］和遺傳/家族高風險評估-結(jié)直腸癌指南［118］。在遺傳/家族高風險評估指南中全面地介紹了遺傳咨詢和癌癥風險評估的原則、遺傳學檢測標準、癌癥的篩查和監(jiān)測。遺傳/家族高風險評估-乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌指南更為詳細地闡述了婦科腫瘤遺傳咨詢的相關(guān)內(nèi)容，涵蓋了基因檢測前后遺傳咨詢要點、基因檢測的種類、不同癌癥易感基因的檢測標準、基因檢測結(jié)果解讀、依據(jù)基因檢測結(jié)果的癌癥風險評估和監(jiān)測方案。除了HBOCS，該指南也包括LS、CS以及其他乳腺癌和卵巢癌易感基因的風險評估和癌癥監(jiān)測內(nèi)容。

歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）于2022年在線發(fā)布了HBOCS的風險降低和癌癥篩查的臨床實踐指南［119］，對HBOCS的基因檢測后遺傳咨詢、風險管理、篩查方案提出了建議。

美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）于2019年更新了遺傳性癌癥綜合征及風險評估委員會意見，對卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌相關(guān)的主要遺傳性癌癥易感綜合征（HBOCS、LS、CS、PJS）進行了介紹，對癌癥風險評估的個人/家族史的采集和篩查作了重點闡述。

近年來國內(nèi)相關(guān)協(xié)會也相繼發(fā)布了遺傳性婦科腫瘤臨床診療的中國專家共識。中國抗癌協(xié)會家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會編寫的《中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）-家族遺傳性卵巢癌》［120］介紹了HBOCS、LS、PJS相關(guān)的卵巢癌，對遺傳基因檢測、風險評估、臨床管理提出了專家組意見。中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科醫(yī)師分會婦科腫瘤學組于2023年發(fā)布了《Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌篩查與防治中國專家共識》［121］，對LS相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機制、臨床診斷和治療、分子和病理學特征、遺傳性檢測、篩查和預(yù)防策略進行了專家共識推薦。

9.2 婦科腫瘤遺傳咨詢可參考的相關(guān)書籍

《實用婦科腫瘤遺傳學》［122］全面、系統(tǒng)地介紹了婦科腫瘤遺傳相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)理論和臨床研究進展。該書的特點在于，從腫瘤遺傳的分子基礎(chǔ)開始，逐步介紹基因檢測的原理、方法，再結(jié)合臨床病例進一步介紹婦科腫瘤遺傳咨詢的流程、基本技巧和注意事項，并具體到常見婦科腫瘤相關(guān)的綜合征的遺傳咨詢要點，依據(jù)多個案例分析對婦科腫瘤遺傳咨詢進行了實戰(zhàn)演示。此外該書對遺傳性婦科腫瘤致病基因攜帶者的臨床管理、婦科腫瘤的個性化治療和臨床試驗也作了詳細介 紹。

《中國腫瘤整合診治技術(shù)指南》［123］覆蓋了常見的53種腫瘤和60項診療技術(shù)，其中包括遺傳性婦科腫瘤。該指南中的遺傳咨詢分冊系統(tǒng)闡述了遺傳咨詢和多學科團隊的構(gòu)建、咨詢的流程和制度及質(zhì)控要求、基因檢測技術(shù)和檢測標準、遺傳咨詢的倫理和法律風險、遺傳咨詢的心理問題，旨在為規(guī)范腫瘤遺傳咨詢提供指導(dǎo)。

《遺傳性腫瘤遺傳咨詢》［124］由臨床腫瘤學、腫瘤病理學和醫(yī)學遺傳學三大領(lǐng)域的學者共同編寫，遺傳性婦科腫瘤是重要的一章，從微觀的DNA檢測到綜合性分子病理學檢查，再到臨床腫瘤體征的發(fā)現(xiàn)和判斷，從不同維度展現(xiàn)遺傳學腫瘤的生物學特征、遺傳規(guī)律、診斷要素和干預(yù)措施，貫穿始終的遺傳咨詢和倫理原則，加上經(jīng)典的臨床案例分析，有望促進遺傳性腫瘤的規(guī)范化管理和有效防控。

9.3 婦科腫瘤遺傳咨詢可參考的相關(guān)網(wǎng)站及數(shù)據(jù)庫

GeneReviews以期刊形式為臨床醫(yī)師提供遺傳病相關(guān)信息，目前包括867個章節(jié)，每章節(jié)由一位或多位專家撰寫并經(jīng)過嚴格的編輯和同行評審。GeneReviews涵蓋了目前已知的單基因遺傳病和對常見疾病遺傳學病因的總結(jié)，并依據(jù)臨床和研究進展進行更新。GeneReviews對每一種遺傳病的介紹都包括了臨床特征、診斷方法、臨床管理和遺傳咨詢，根據(jù)目前臨床和研究現(xiàn)狀對不同遺傳病的分子機制、已有的基因檢測方法、鑒別診斷、臨床管理和遺傳咨詢要點進行了不同程度的分析和闡述，并提供了豐富的參考文獻和指南。

OMIM網(wǎng)站的全稱為Online Mendelian Inheritance in Man，實時更新所有已知單基因遺傳疾?。系聽栠z傳病）和16 000多個基因的信息，條目中包含了其他遺傳學資源的鏈接。OMIM以基因為檢索詞，在具體頁面中描述基因在染色體上的位置、組織表達、功能、動物模型的表型，還描述基因與人類疾病的基因型及表型關(guān)系、致病機制、已知的常見變異。

gnomAD即基因組聚合數(shù)據(jù)庫（Genome Aggregation Database），包含了大量的全外顯子和全基因組測序數(shù)據(jù)，并顯示了這些測序數(shù)據(jù)中每個變異在不同種族人群中的頻率、純合子和雜合子數(shù)目，并對這些變異進行了注釋。

ClinVar是一個提供已發(fā)現(xiàn)的人類變異和表型之間關(guān)系的公共數(shù)據(jù)庫，任何機構(gòu)都可向其提交數(shù)據(jù)，ClinVar會對提交的數(shù)據(jù)審核并根據(jù)注釋和支持性證據(jù)對變異的臨床意義進行評估和評級。ClinVar同樣顯示變異在染色體的位置、不同種族人群中的頻率、遺傳模式等信息。

ClinGen旨在定義基因變異和表型的臨床相關(guān)性，用于精準醫(yī)學和研究。ClinGen整合了多種資源，包括了實驗室和臨床的數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)分析工具、方法和指南等，可以檢索基因-疾病關(guān)系的有效性、已收錄變異的ACMG評級、基因劑量敏感性、臨床管理等信息，還有詳細的教育培訓資料、數(shù)據(jù)分析的標準操作程序、研究進展等，為遺傳變異的解讀提供了豐富參考。

InterVar是一種生物信息學軟件工具，用于根據(jù)2015年ACMG/AMP指南對遺傳變異進行臨床解釋，其網(wǎng)絡(luò)版本為wInterVar，可在線輸入位于外顯子區(qū)域的變異，wInterVar對這些變異進行良性、可能良性、不確定顯著性、可能致病和致病的臨床解釋并給出詳細的證據(jù)代碼。

10 結(jié)語

本共識從基因檢測前遺傳咨詢、檢測中變異解讀、檢測后遺傳咨詢等方面對婦科腫瘤遺傳咨詢的全過程進行了系統(tǒng)的歸納和總結(jié)，并給出科學的推薦意見等級，適用于婦科腫瘤遺傳咨詢的臨床診療過程，填補了中國在此領(lǐng)域的空白。我們期望本共識在指導(dǎo)常規(guī)臨床診療的同時，也可以使大家認識到中國腫瘤遺傳咨詢未來的發(fā)展趨勢，不斷開拓創(chuàng)新，從而逐步完善中國腫瘤遺傳咨詢服務(wù)體系。

10.1 多學科整合

遺傳性腫瘤綜合征往往表現(xiàn)為多發(fā)性原發(fā)腫瘤，對于這些腫瘤的“防-篩-診-治-康”需要多學科合作，包括遺傳咨詢師、臨床醫(yī)師（如腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、外科醫(yī)師）、心理咨詢師、內(nèi)分泌醫(yī)師和生殖相關(guān)醫(yī)師等，共同為患者制訂最佳的遺傳咨詢方案。未來，更多的專業(yè)人士將會加入這個領(lǐng)域，以提高腫瘤遺傳咨詢的質(zhì)量和成效。

10.2 腫瘤遺傳咨詢更加專業(yè)化

目前中國的腫瘤遺傳咨詢主要由臨床醫(yī)師兼顧。而臨床醫(yī)師本身有自己的臨床工作任務(wù)，給予患者的單位就診時間非常有限。因此未來應(yīng)當借鑒國外的培養(yǎng)模式，建立中國遺傳咨詢師培養(yǎng)方案體系及資格認證制度，培養(yǎng)中國腫瘤遺傳咨詢師專業(yè)隊伍。同時，通過線上與線下相結(jié)合的方式，推動腫瘤遺傳咨詢的推廣，即使對于偏遠地區(qū)的患者，也可以線上提交病歷及報告，雙方遠程溝通，提供遺傳咨詢服務(wù)。

10.3 人工智能助力腫瘤遺傳咨詢

大模型加持下的人工智能已經(jīng)在醫(yī)學領(lǐng)域展現(xiàn)出了優(yōu)異的知識獲取與分析能力。因此，在未來，人工智能可能有助于基層醫(yī)師構(gòu)建腫瘤遺傳咨詢的知識圖譜，甚至代替醫(yī)師進行家族史問診，解讀基因檢測報告并提出針對性建議，為腫瘤遺傳咨詢的普及做出重大貢獻。

10.4 發(fā)展更精準的腫瘤遺傳風險評估和預(yù)測模型

除了單基因遺傳性腫瘤之外，一些遺傳效應(yīng)弱的基因多態(tài)性也會引起腫瘤風險的增加，這些遺傳變異常與各種環(huán)境因素結(jié)合，影響個體的患癌風險。GWAS研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一批多基因病相關(guān)的多態(tài)位點，綜合了遺傳因素（基因多態(tài)性）和非遺傳因素（環(huán)境因素）的多基因風險分數(shù)（polygenic risk score，PRS）被用于評估個體罹患復(fù)雜疾病的風險。目前，PRS的乳腺癌風險預(yù)測已經(jīng)通過大量研究證明在不同的人群中具有相似的預(yù)測效能，預(yù)計未來通過擴大樣本量的GWAS、WES等研究，可以發(fā)現(xiàn)更多的與腫瘤相關(guān)的遺傳位點，揭示更多的腫瘤發(fā)生、發(fā)展遺傳機制。還可以通過整合多個遺傳位點計算PRS，全面地評估個體罹患婦科腫瘤的風險。

10.5 家庭遺傳教育和心理支持

腫瘤遺傳咨詢不僅要關(guān)注遺傳風險，還需要關(guān)注家庭成員的心理和情感健康。未來，腫瘤遺傳咨詢將更加重視家庭教育和心理支持，幫助患者及其家人更好地理解和應(yīng)對腫瘤遺傳風險。

綜上所述，腫瘤遺傳咨詢是一個重要且具有發(fā)展?jié)摿Φ男屡d領(lǐng)域，它將在婦科腫瘤“防-篩-診-治-康”方面發(fā)揮越來越重要的作用。通過技術(shù)的進步、個體化風險評估和全面的多學科合作，我們可以為婦科腫瘤提供更好的預(yù)防和治療策略，最大限度地減少腫瘤的發(fā)病風險。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。