基于磁納米粒子治療惡性骨腫瘤的研究進(jìn)展

包俊清，王中漢，肖全喜*

（1.內(nèi)蒙古通遼市科爾沁左翼中旗人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 通遼 029327；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院骨科，長春 130041)

惡性骨腫瘤是臨床中遇到的最棘手的疾病之一，其具有高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。針對惡性骨腫瘤的分期和分級(jí)差異，其治療目的和方案也會(huì)有所不同。當(dāng)原發(fā)性惡性骨腫瘤未發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，可行廣泛或根治性切除以完全實(shí)現(xiàn)腫瘤的根治。而轉(zhuǎn)移性骨腫瘤通常行姑息性治療以緩解局部癥狀、減輕患者痛苦[5]。同時(shí)，通過輔助化學(xué)治療技術(shù)可以一定程度上提高惡性骨腫瘤患者的總生存率和保肢率，但也存在局部腫瘤殺傷效果不理想和全身副作用如肝功能障礙、骨髓抑制、心臟毒性等弊端[6]。

近年來新興的磁靶向腫瘤治療技術(shù)是將磁性納米粒子作為治療因子或藥物載體，通過靜脈注射或搭載于支架中植入腫瘤切除后部位。進(jìn)入脈管系統(tǒng)的粒子選擇性聚集于腫瘤部位，實(shí)現(xiàn)腫瘤治療效果。相比于其他靶向方式，磁靶向腫瘤治療有著治療時(shí)間可控、生物安全性高等優(yōu)勢[7]。

本文對磁性納米粒子的理化性質(zhì)、載藥方式、生物代謝和生物安全性等方面進(jìn)行了系統(tǒng)的介紹，從磁性納米粒子的熱療、化療和放療3種治療方式在惡性骨腫瘤中的治療進(jìn)行了總結(jié)，為后續(xù)磁性納米粒子在惡性骨腫瘤治療中的研究起到一定的借鑒和參考意義。

1 用于腫瘤治療的磁性納米粒子的物理性質(zhì)、富集方式和生物安全性

1.1 磁性納米粒子的物理性質(zhì)

常用于腫瘤靶向治療的磁性納米粒子包括Fe3O4、γ-Fe2O3、CoFe2O4合金顆粒等。這些磁靶向納米粒子的磁相關(guān)物理性質(zhì)包括磁化強(qiáng)度、矯頑力、磁矩和磁界等，這些性質(zhì)決定了納米粒子的磁靶向能力。而粒子的尺寸、溫度、元素組成、合成方式則可以影響材料等磁相關(guān)物理性質(zhì)[8]。

狹義上，納米粒子的粒徑范圍為1～100 nm，而廣義上當(dāng)粒子粒徑在1 000 nm以內(nèi)均可以被認(rèn)為屬于納米粒子。研究[9]發(fā)現(xiàn)當(dāng)磁性粒子尺寸減小，其超順磁性和矯頑力會(huì)相應(yīng)增加。此性質(zhì)是保證磁性粒子體內(nèi)靶向能力的關(guān)鍵。磁性材料具有磁熱效應(yīng)，即磁性材料的溫度隨場強(qiáng)改變而發(fā)生變化的現(xiàn)象。其原理為交變磁場中磁性納米粒子在磁滯損耗、弛豫損耗等效應(yīng)下吸收磁場能力而產(chǎn)熱。其產(chǎn)熱效能受到磁場強(qiáng)度、交變頻率、粒徑大小、作用距離等多種因素控制，通過控制磁熱程度，可以滿足腫瘤熱療的需求。磁性粒子的元素組成和制備方式對其物理性質(zhì)也有影響[10]。如Fe-Co合金顆粒中Fe和Co的配比改變可以影響材料的飽和磁化強(qiáng)度，且當(dāng)Fe-Co摩爾比例為1.5:1時(shí)，材料飽和磁化強(qiáng)度最大。另外，在磁性材料合成過程中進(jìn)行退火或使用苯甲醇等有機(jī)溶劑也會(huì)使磁相關(guān)物理發(fā)生變化[11]。

1.2 磁性納米粒子在腫瘤病灶富集方式

目前，有兩種主流方式使具有治療作用的藥物高度濃聚于腫瘤部位。

第一種將磁性納米粒子與藥物負(fù)載后通過靜脈注射進(jìn)入脈管系統(tǒng)，載藥方式的磁性粒子通過主、被動(dòng)靶向方式濃聚于腫瘤位置，并通過相應(yīng)釋放負(fù)載的藥物。為了增加磁性粒子的腫瘤治療效果，除了提高粒子的靶向能力外，讓粒子具有高效的藥物負(fù)載能力也是決定因素之一。目前，磁性納米粒子的藥物裝載方式主要分為兩種：1）在磁性納米粒子表面修飾偶聯(lián)藥物。這種方法具有高效載藥的優(yōu)勢，且反應(yīng)條件較為溫和，適用于蛋白、多肽等治療因子的遞送[12-14]。但由于共價(jià)鍵連接緊密，藥物富集在病灶后難以實(shí)現(xiàn)高效釋放。針對此問題，有研究[13]應(yīng)用物理共軛方式如靜電相互作用、親/疏水相互作用力等方式將藥物與磁性納米粒子進(jìn)行連接，使粒子富集于治療部位后，通過改變局部pH、溫度等環(huán)境特征造成共軛鍵破壞，實(shí)現(xiàn)藥物釋放。2）將藥物與磁性納米粒子共裝載于膜材料中，通過磁性納米粒子驅(qū)動(dòng)讓膜材料抵達(dá)病灶部位。隨后給予一定刺激使膜材料破裂釋放出治療藥物。脂質(zhì)體是最常用的包載膜材料之一，包載磁性納米粒子形成磁化脂質(zhì)體，可以保證較高的藥物包封率和磁驅(qū)動(dòng)性。另外，也有研究[15]使用羧化聚胺樹枝狀分子包覆磁性納米粒子，但聚合高分子的磁驅(qū)動(dòng)性有限，在靶部位的富集濃度弱于磁化脂質(zhì)體。

第二種方式為將磁性納米粒子與硬質(zhì)支架或骨水泥通過混合、密煉、涂層等方式復(fù)合。為徹底殺滅手術(shù)切除邊緣殘存的腫瘤細(xì)胞，可將具有腫瘤細(xì)胞殺傷效果的磁性納米粒子和藥物與植入物共負(fù)載。植入后，在恢復(fù)肢體功能和力學(xué)強(qiáng)度的同時(shí)，起到抑制腫瘤再生的功能[8,16]。

1.3 磁性納米粒子體內(nèi)的代謝及生物安全性評價(jià)

磁性納米粒子進(jìn)入體內(nèi)后，其顆粒尺寸大小是決定代謝轉(zhuǎn)歸途徑的關(guān)鍵因素[17]。當(dāng)粒子尺寸＜10 nm，粒子可避過腎小球?yàn)V過過程，從而迅速經(jīng)腎臟排泄清除；當(dāng)粒子尺寸＞200 nm，粒子易被肝臟和脾臟中的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬儲(chǔ)存；而當(dāng)粒子尺寸在10～200 nm，可以長時(shí)間存在于循環(huán)系統(tǒng)中，是作為藥物遞送載體的理想粒徑[18]。

磁性納米粒子的生物安全性相關(guān)研究是從細(xì)胞和動(dòng)物兩個(gè)層次進(jìn)行評估的。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，由于細(xì)胞種類、粒子尺寸的差異，表現(xiàn)出細(xì)胞毒性的粒子濃度也有所不同。通過綜合評估，初步得出粒徑在20～120 nm，濃度在0.2～10 mg·mL-1時(shí)，粒子具有良好的細(xì)胞相容性。Fe3O4粒子通過破壞細(xì)胞膜、促進(jìn)凋亡、破壞遺傳物質(zhì)、影響線粒體功能等多種方式造成細(xì)胞的死亡。另外，F(xiàn)e3O4代謝后產(chǎn)生的鐵離子會(huì)在細(xì)胞內(nèi)或周圍發(fā)生蓄積，在二價(jià)鐵或酯氧合酶的作用下，催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，即鐵死亡[19]。而在動(dòng)物研究中，發(fā)現(xiàn)磁性納米粒子對多種器官系統(tǒng)具有一定的影響：1）神經(jīng)系統(tǒng)：鼻內(nèi)吸入的Fe2O3納米粒子會(huì)造成海馬區(qū)神經(jīng)元脂肪變性；2）免疫系統(tǒng)：磁性納米顆粒對巨噬細(xì)胞可能有一定的負(fù)性調(diào)節(jié)，但是可以上調(diào)CD8+和CD4+T在細(xì)胞的表達(dá)；3）生殖系統(tǒng)：對孕鼠注射磁性納米粒子后，在胎盤和子鼠體內(nèi)均可檢出磁性納米粒子。對母鼠分娩和后續(xù)身體情況幾乎無影響，但子鼠的生長明顯減慢。磁性納米粒子對雄老鼠的精原細(xì)胞、精母細(xì)胞、精子細(xì)胞有減少作用；4）呼吸系統(tǒng)：磁性納米粒子氣霧劑在呼吸系統(tǒng)的殘留非常明顯，清除率僅占吸入總量的0.745%，磁性納米粒子在肺中的積累會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和慢性鐵中毒等；5）消化系統(tǒng)：口服Fe3O4納米粒子4周后，發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟少量炎細(xì)胞的浸潤和肝細(xì)胞脂肪變性。但以上研究結(jié)論并不全面，仍需要系統(tǒng)性的實(shí)驗(yàn)評估磁性納米粒子的生物安全性[20-21]。

2 磁性納米粒子在骨腫瘤治療中的應(yīng)用

磁熱治療和藥物遞送是磁性納米粒子在骨腫瘤治療中的兩種主要方式，其治療過程均涉及兩個(gè)階段：1）通過注射或植入方式將磁性納米粒子聚集在骨腫瘤部位；2）施予外界刺激使磁性納米粒子發(fā)揮治療作用。磁熱治療即在交變磁場下誘導(dǎo)粒子放熱起到腫瘤殺傷作用，而藥物遞送則是需要使藥物與磁性納米粒子分離，從而對腫瘤發(fā)揮治療作用?，F(xiàn)分別對兩種骨腫瘤治療方式的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

2.1 磁熱方式治療骨腫瘤

骨腫瘤的磁熱療法是將磁化納米顆粒靜脈注射后外磁場驅(qū)動(dòng)至腫瘤部位或由磁熱籽修飾的生物材料植入腫瘤組織周圍，隨后施加交變磁場，磁性材料通過磁滯損耗和感應(yīng)渦流產(chǎn)熱，從而對骨腫瘤細(xì)胞進(jìn)行高溫治療[22-25]。因?yàn)榇艧嶂委熯^程中的磁場具有較深的組織穿透能力且對正常組織無明顯不良影響，所以相較于光熱治療中近紅外光有限的穿透深度而言，磁熱療法在治療骨組織的深部腫瘤時(shí)可以發(fā)揮明顯的穿透能力的優(yōu)勢[22,26]。

磁性納米顆粒由于具有生物相容性良好、納米級(jí)別尺度和易于修飾的表面等優(yōu)點(diǎn)，使其適用于骨腫瘤的磁熱治療[27]。一項(xiàng)研究通過將Fe2O3磁性納米粒子的懸浮液注射到大鼠的椎體腫瘤中，然后暴露在頻率150 kHz、振幅63.3 kA·m-1下的交變磁場加熱20 min，腫瘤內(nèi)部平均溫度達(dá)到了43.2 ℃，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞作用溫度。在治療后，通過組織學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)中無納米粒子聚集，而且腫瘤組織發(fā)生明顯縮小、壞死，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明Fe2O3納米顆?？梢宰鳛橐环N通過局部遞送繼而磁熱治療脊柱腫瘤的治療方案。但提高腫瘤細(xì)胞對納米顆粒的攝取是否能夠提高熱療效率還有待確定[28]。WANG R等[29]的研究解決了這個(gè)疑惑，這項(xiàng)研究中合成了鋅-鐵復(fù)合的Zn0.5Fe2.5O4磁性納米粒子，并包被SiO2涂層使其具有良好生物相容性。發(fā)現(xiàn)磁性納米粒子在與骨肉瘤細(xì)胞共培養(yǎng)條件下的攝取效率具有濃度和時(shí)間依賴性。雖然對于提高磁熱效率而言，細(xì)胞內(nèi)化納米顆粒的量并不是越多越好，但是使磁性納米粒子在腫瘤組織周圍發(fā)生高濃度聚集是提高磁熱效率的先決條件。由抗RANKL抗體偶聯(lián)的磁鐵礦納米粒子經(jīng)由尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)后表現(xiàn)出更高效的骨靶向性，由于骨腫瘤微環(huán)境中RANKL配體特異性高表達(dá)，磁性納米粒子在骨腫瘤區(qū)域內(nèi)發(fā)生顯著的聚集，以此提高產(chǎn)熱抑制腫瘤[29]。除此之外，羥基磷灰石和磷酸鈣作為骨組織的主要成分，將兩者合理整合設(shè)計(jì)的磁性納米顆粒也會(huì)表現(xiàn)出高效的骨靶向作用。一項(xiàng)研究中探討了合成的亞鐵磁性玻璃陶瓷復(fù)合納米材料CaO-ZnO-Fe2O3-SiO2抑制骨腫瘤細(xì)胞的機(jī)制。無論有無交變磁場的作用，該納米材料均表現(xiàn)出降低線粒體的跨膜電位的功能，從而誘導(dǎo)瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡；而當(dāng)在外界磁場作用下時(shí)，腫瘤細(xì)胞中組蛋白去乙?；傅幕钚员伙@著抑制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[30]。由超順性Fe2O3納米粒子為核心涂有硅酸鹽中間層和碳?xì)橥獗砻娴募{米顆粒在與骨腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，此磁性納米粒子對骨腫瘤細(xì)胞膜有明顯的粘附作用并可以增加被攝取率。由于較高的粒子攝取，即使在超低的交變磁場中，磁性納米粒子也會(huì)產(chǎn)生足夠的熱量導(dǎo)致腫瘤死亡[31]。此外，一種新開發(fā)的與陽離子脂質(zhì)體結(jié)合的磁鐵礦納米顆粒當(dāng)暴露在交變磁場下誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)熱療時(shí)，發(fā)現(xiàn)在抑制骨腫瘤增殖的同時(shí)還可以顯著降低骨腫瘤微環(huán)境中由腫瘤誘導(dǎo)的骨質(zhì)溶解程度，說明由脂質(zhì)體修飾的納米粒子磁熱治療可以有效減少骨質(zhì)的溶解，保護(hù)周圍骨質(zhì)[32]。另外，磁性納米粒子也可以作為光熱引發(fā)劑，發(fā)揮靶向和雙重?zé)岑煼ǖ目鼓[瘤作用。JIANG等[33]構(gòu)建了Fe3O4/吲哚氰綠/唑來膦酸鹽復(fù)合納米粒子用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療。其中Fe3O4發(fā)揮磁靶向作用，當(dāng)粒子富集于腫瘤區(qū)域后，吲哚氰綠作為光引發(fā)劑在近紅外光照射下發(fā)揮光熱效應(yīng)殺滅腫瘤細(xì)胞。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為溶骨性破壞，粒子中的唑來膦酸鹽可以對腫瘤位置的成骨-破骨平衡發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，改善腫瘤區(qū)域微環(huán)境，起到改善骨質(zhì)和防止腫瘤復(fù)發(fā)的功能。

除了對骨腫瘤造成直接熱殺傷作用外，還可以通過磁熱效應(yīng)誘導(dǎo)免疫反應(yīng)對抗腫瘤。據(jù)報(bào)道，磁熱治療不僅能增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的抗原提呈能力、成熟和遷移特性，還能將T淋巴細(xì)胞招募到淋巴結(jié)中，從而激活T細(xì)胞啟動(dòng)適應(yīng)性免疫。有研究證實(shí)，磁熱治療可以造成腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)的熱變性和并導(dǎo)致細(xì)胞膜上的熱休克蛋白上調(diào)。應(yīng)激癌細(xì)胞釋放的腫瘤特異性抗原可以與細(xì)胞外熱休克蛋白形成復(fù)合物，激活機(jī)體對抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，這在很大程度上取決于溫度分布、暴露時(shí)間、加熱部位和腫瘤細(xì)胞的特征[34-38]。為了將熱休克蛋白、抗癌免疫和死亡腫瘤細(xì)胞之間的相互作用聯(lián)系起來，LIN等[39]構(gòu)建了一種預(yù)測模型，用于預(yù)測探究在腫瘤細(xì)胞壞死期間產(chǎn)生最大細(xì)胞外熱休克蛋白和激活抗腫瘤免疫的最佳熱療參數(shù)。此模型表明，細(xì)胞外熱休克蛋白表達(dá)量與磁熱溫度不成正比。在43℃下處理100 min能產(chǎn)生最多的熱休克蛋白表達(dá)，而當(dāng)磁熱溫度達(dá)到43℃時(shí)，熱休克蛋白表達(dá)降低。此外，將檢查點(diǎn)抑制劑與磁熱效應(yīng)結(jié)合以避免腫瘤免疫逃逸是另一種可行的腫瘤治療方式。DU等[40]開發(fā)了一種鐵磁渦旋疇氧化鐵納米環(huán)顆粒，使用這種磁性納米粒子進(jìn)行溫和磁熱治療并聯(lián)合PD-L1抗體表達(dá)可以通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端腫瘤中的細(xì)胞毒T細(xì)胞數(shù)量增加了88%，發(fā)揮腫瘤殺傷效應(yīng)。

2.2 遞送化療藥物

化療藥物傳統(tǒng)給藥方式為靜脈注射，其存在著局部藥物濃度不足、全身副作用明顯等問題。依托磁性納米粒子，可以針對性解決以上問題[41-42]。由于納米材料性質(zhì)，磁性納米粒子的比表面積極大，具有作為高效藥物載體的潛能。通過聚合材料包被、共價(jià)修飾等方式將化療藥物與磁性納米粒子相復(fù)合，并使用外界磁場誘導(dǎo)將負(fù)載藥物的磁性納米粒子趨化到病灶部位，利用外源或內(nèi)源刺激釋放化療藥物，起到局部靶向化療作用[43]。使用聚乙二醇（PEG）包載阿霉素構(gòu)建的Fe2O3核心載藥納米粒子可以有效減少藥物在循環(huán)過程中的流失。在外加磁場引導(dǎo)下，相比于對照組有著顯著的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果[44]。此外，常用的用于磁性納米粒子化療藥物載體構(gòu)建等高分子聚合物有多聚淀粉、氰基丙烯酸酯、β-環(huán)糊精等[12,45-47]?？梢愿鶕?jù)不同治療需求選擇功能合適的高分子載體材料，調(diào)控磁性納米粒子載體的循環(huán)代謝、遷移、富集、釋放等特征。磁化脂質(zhì)體是也是一種基于磁性納米粒子的載藥方式。有研究[48-49]將伊立替康包裹于磁性納米脂質(zhì)體中，在外加磁場引導(dǎo)下可以在腫瘤部位實(shí)現(xiàn)藥物的遞送和蓄積，并通過熱刺激或高能超聲等方式破壞脂質(zhì)體外殼，使藥物精準(zhǔn)可控釋放。此外，磁性納米粒子除了作為化療藥物載體，也可以作為腫瘤血管栓塞組分。有研究[50]使用含有5-氟尿嘧啶和阿霉素的海藻酸鈉微球包載磁性納米粒子，通過外加磁場精準(zhǔn)驅(qū)動(dòng)，海藻酸鈉微球可以到達(dá)腫瘤血管位置發(fā)揮血管拴塞的治療功能。隨著海藻酸鈉微球的降解，化療組分逐漸釋放，發(fā)揮血管栓塞和化療藥物遞送治療的雙重治療方式。由于惡性骨腫瘤通常無主要?jiǎng)用}，因此這種磁靶向腫瘤血管栓塞目前在骨腫瘤治療中的研究及應(yīng)用仍較少。

2.3 遞送免疫調(diào)節(jié)劑

近年來，免疫治療已成為治療腫瘤的新興方法和有力策略，免疫治療通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體自身抗腫瘤能力來達(dá)到抗腫瘤的效果。目前，腫瘤免疫治療策略包括負(fù)載免疫調(diào)節(jié)劑、免疫細(xì)胞功能增強(qiáng)等。與磁性納米粒子復(fù)合后，可以控制免疫治療劑或免疫細(xì)胞精準(zhǔn)輸送到骨腫瘤組織，解決免疫治療因子靶向率低的限制[51]。

腫瘤細(xì)胞可以通過多種負(fù)反饋機(jī)制逃避免疫監(jiān)視。目前，主流癌癥免疫療法是使用藥物或抗體來激活免疫系統(tǒng)或阻斷檢查點(diǎn)。然而，單一藥物通常無法激活有效的免疫反應(yīng)，而聯(lián)合治療則會(huì)增加全身毒性的風(fēng)險(xiǎn)。為了解決這些問題，可以利用涂層技術(shù)將磁性納米粒子與多種免疫調(diào)節(jié)劑，包括細(xì)胞因子、共刺激標(biāo)記物和其他信號(hào)蛋白等組裝成穩(wěn)定的納米微粒結(jié)構(gòu)，以激活免疫系統(tǒng)[52]。為了避免引起全身性的免疫反應(yīng)，通過磁性納米粒子將藥物定位遞送靶區(qū)域。IFN-γ等免疫調(diào)節(jié)劑裝載在磁性納米粒子上并釋放到腫瘤區(qū)域中。IFN-γ能誘導(dǎo)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在腫瘤組織中浸潤，從而達(dá)到免疫治療效果。此外，越來越多的證據(jù)表明巨噬細(xì)胞與腫瘤的發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移和耐藥性密切相關(guān)，是另一個(gè)受到關(guān)注的治療靶點(diǎn)。LI等[53]使用多孔空心Fe3O4納米粒子來負(fù)載小分子PI3K抑制劑，構(gòu)建了納米粒子復(fù)合物。試驗(yàn)表明，納米復(fù)合物可以靶向誘導(dǎo)腫瘤中巨噬細(xì)胞發(fā)生M1極化，從而起到對腫瘤的免疫殺傷效果。另一種免疫治療策略是利用靶向免疫抑制起到對腫瘤的增殖抑制效果。有研究設(shè)計(jì)了針對PD-L1的siRNA，并與磁性納米粒子進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，起到腫瘤靶向和避免循環(huán)系統(tǒng)中流失的作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種負(fù)載免疫抑制因子的磁性納米粒子與吉西他濱聯(lián)合治療可顯著降低腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)。腫瘤疫苗也是近年來腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)領(lǐng)域。通過將免疫佐劑與納米磁性粒子結(jié)合，構(gòu)建出磁性納米腫瘤疫苗?？梢愿咝О邢蜃饔糜谥委焻^(qū)域，激活組合式免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，增強(qiáng)免疫耐受性[54]。為了Toll樣受體激動(dòng)劑所導(dǎo)致非特異性免疫反應(yīng)，研究者開發(fā)了一種SiO2涂層的磁性納米粒子，可以起到激活抗原提呈細(xì)胞、增強(qiáng)抗原特異性Th1和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用。此外，將腺病毒與磁性納米粒子復(fù)合也是可行的免疫治療手段。磁性納米粒子通過靜電相互作用與腺病毒結(jié)合，同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向性和更高的轉(zhuǎn)染效率[55]。

NK細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫過程中起到腫瘤監(jiān)視和清除功能[56]。為進(jìn)一步增加細(xì)胞免疫功能，2007年提出了細(xì)胞過繼免疫治療[57]。在解決細(xì)胞過繼免疫治療在實(shí)體瘤中浸潤不足的問題時(shí)，研究者誘導(dǎo)T細(xì)胞吞噬磁性納米粒子構(gòu)建出磁化T細(xì)胞，并體外磁場誘導(dǎo)，克服腫瘤進(jìn)入實(shí)體瘤的障礙，從而提高治療效果[58]。另一方面，將檢查點(diǎn)抑制劑與磁化免疫細(xì)胞相結(jié)合可以防止腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。研究者開發(fā)了PD-1抗體固化磁性納米簇。通過在體外將效應(yīng)T細(xì)胞的PD-1受體與磁性納米促結(jié)合。此功能化的磁性納米粒子能夠促進(jìn)腫瘤中錳的富集，通過激活cGAS-STING通路，促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞成熟，起到細(xì)胞免疫的腫瘤治療效果[59]。

2.4 促進(jìn)骨再生

眾所周知，骨是人體重要的組織，起著支撐、運(yùn)動(dòng)、組成人體框架等重要功能。雖然骨組織有著自愈合能力，但是由于骨腫瘤對骨組織微環(huán)境的影響以及腫瘤切除后造成的巨大骨缺損，難以自愈合[60]。目前有大量研究致力于通過磁性納米粒子在發(fā)揮腫瘤殺傷作用的同時(shí)，起到誘導(dǎo)新骨再生的功能[61]。

盡管基于磁性納米粒子的磁熱顯示出很高的成功率，但由于其生物相容性有限，限制了磁性納米粒子的廣泛應(yīng)用。單純的磁性納米粒子在骨組織發(fā)生濃聚后，不利于成骨細(xì)胞的增殖和分化，亦不利于骨缺損的重建[62]。近期有研究開發(fā)了一種以SiO2-CaO生物活性玻璃為外殼、γ-Fe2O3為核心的新型納米生物材料。經(jīng)過體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有較多的納米羥基磷灰石沉淀在材料表面，證明了其優(yōu)異的骨誘導(dǎo)能力。同時(shí)，該材料兼具良好的磁熱能力，使其在磁熱治療骨腫瘤同時(shí)可以加速骨缺損重建[63]。同樣KOOHKAN等[64]合成了含Cu、Fe的生物活性玻璃納米粒子，發(fā)現(xiàn)Cu和Fe的摻雜改善了納米粒子的超順磁性能力。同時(shí)，并通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其具有誘導(dǎo)ALP表達(dá)的能力，并能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，說明其兼具促進(jìn)骨再生和抑制腫瘤血管化的功能。另有研究考慮到骨再生的血管形成問題。ZHAO等[65]開發(fā)了一種GdPO4/Fe3O4/殼聚糖納米粒子復(fù)合支架材料。對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶行切除術(shù)后，在切除位置植入這種復(fù)合支架材料。其中對Fe3O4可以發(fā)揮磁熱效應(yīng)殺傷殘余癌細(xì)胞，而釋放的Gd3+離子可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生M2極化，促進(jìn)微血管網(wǎng)絡(luò)生成，為新生骨提供氧氣和營養(yǎng)。

3 小結(jié)

磁性納米粒子特有的物理性質(zhì)使其在骨腫瘤的治療中具有巨大前景。磁性納米粒子的粒徑、溫度、元素組成、合成方式等參數(shù)可以對磁性納米粒子的基本物理性質(zhì)進(jìn)行調(diào)控，實(shí)現(xiàn)磁趨化、磁熱等磁相關(guān)功能。靜脈注射后外磁場驅(qū)動(dòng)和伴隨植入物同位植入是實(shí)現(xiàn)磁性納米粒子在骨腫瘤部位富集的主要方式。而粒徑為10～200 nm的磁性納米粒子兼具循環(huán)系統(tǒng)趨化和生物安全性。磁性納米粒子可以通過四種方式實(shí)現(xiàn)對骨腫瘤的治療：1）利用磁熱效應(yīng)對骨腫瘤組織發(fā)揮殺傷作用；2）負(fù)載化療藥物，使化療藥物在腫瘤組織靶向聚集和精準(zhǔn)釋放；3）通過搭載免疫調(diào)節(jié)劑和免疫細(xì)胞功能化等手段，實(shí)現(xiàn)骨腫瘤免疫治療；4）誘導(dǎo)骨再生，重建骨的力學(xué)性能和肢體功能。