炎癥相關(guān)標(biāo)志物在原發(fā)性肝癌TACE治療預(yù)后中的意義

譚舒丹,王統(tǒng)華

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,廣西百色 533000;2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,廣西百色 533000;3.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬西南醫(yī)院暨百色市人民醫(yī)院消化內(nèi)科,廣西百色 533000)

根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2022年版本),目前治療肝癌的方法主要有外科治療、肝移植術(shù)、局部消融治療、肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、系統(tǒng)治療等多種手段。TACE作為巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)分期 B期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,接受TACE治療的患者占90%以上。在腫瘤發(fā)生前,炎癥微環(huán)境已經(jīng)存在,慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及免疫逃逸等關(guān)鍵環(huán)節(jié)都有著深遠(yuǎn)的影響。而機(jī)體的炎癥與免疫水平可以通過(guò)檢測(cè)炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的大小來(lái)反映,識(shí)別和預(yù)測(cè)因素對(duì)于肝癌TACE患者預(yù)后具有重大臨床意義。

1 中性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值及衍生指標(biāo)

1.1 中性粒細(xì)胞有研究發(fā)現(xiàn),在腫瘤患者的癌組織中可以分泌趨化因子使循環(huán)的中性粒細(xì)胞聚集到腫瘤生長(zhǎng)部位[1],稱為腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(tumor-associated neutrophils,TAN)。TAN有兩種亞型,對(duì)腫瘤有雙向作用,即抑制腫瘤的N1型和促進(jìn)腫瘤的N2型[2]。其中N2型可以通過(guò)多種途徑來(lái)參與腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程：(1)通過(guò)釋放氧自由基,引起氧化應(yīng)激反應(yīng),使基因發(fā)生突變并抑制修復(fù),從而誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生;(2)分泌的多種細(xì)胞因子和酶,降解細(xì)胞外基質(zhì),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及抑制T淋巴細(xì)胞的增殖,降低機(jī)體抗腫瘤免疫,阻斷腫瘤凋亡途徑,同時(shí)還能通過(guò)釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,形成新生血管,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖;(3)循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞可以被中性粒細(xì)胞外誘捕獲,有利于腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,進(jìn)而使腫瘤發(fā)生遷移和侵襲[3-4]。

1.2 中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)定義為外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)的比值,是近年來(lái)炎癥相關(guān)指數(shù)研究的熱點(diǎn)。大量研究表明NLR可有效預(yù)測(cè)肝癌TACE治療后的療效。一項(xiàng)薈萃分析表明,在接受TACE治療的肝癌患者中,術(shù)前高NLR與腫瘤血管浸潤(rùn)密切相關(guān)[5]。另一項(xiàng)薈萃分析表明,術(shù)前NLR與接受根治性肝切除術(shù)的肝癌患者的預(yù)后密切相關(guān),可作為有效的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)[6]。dNLR為(外周血白細(xì)胞-中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值,該指標(biāo)為避免在沒(méi)有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的情況下,由NLR進(jìn)一步演變而來(lái)。ISMEAEL等[7]研究表明高dNLR的肝癌患者比低dNLR患者具有更差的總生存期(OS)及無(wú)復(fù)發(fā)生存期。CHO等[8]研究了605例接受TACE治療的HCC患者,發(fā)現(xiàn)NLR和FIB-4是疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而NLR是生存的獨(dú)立預(yù)后因素。另外,YOUNG等[9]回顧性研究457例接受TACE治療患者,NLR預(yù)測(cè)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和OS可能優(yōu)于其他炎癥評(píng)分(PLR、ALRI和SII),說(shuō)明NLR可能是HCC患者TACE術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)和預(yù)后因素。

2 血小板和血小板-淋巴細(xì)胞比值

2.1 血小板研究發(fā)現(xiàn),血小板與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),腫瘤細(xì)胞主要可通過(guò)激活血小板促進(jìn)自身的轉(zhuǎn)移。目前研究發(fā)現(xiàn),血小板除了將循環(huán)腫瘤細(xì)胞包裹在血栓當(dāng)中來(lái)保護(hù)其不被自然殺傷細(xì)胞溶解外,還可以幫助逃避免疫監(jiān)測(cè),并且能分泌各種生物活性因子來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成[10]。目前已有報(bào)道血小板數(shù)量的增加與腫瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)[11]。

2.2 血小板與淋巴細(xì)胞比值一項(xiàng)324例行肝移植治療的肝癌患者的多中心隊(duì)列回顧性研究顯示,血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)和NLR不僅可作為肝移植前的變量預(yù)測(cè)患者的OS和肝癌復(fù)發(fā)率,而且在肝移植后也有預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值[12]。有報(bào)道稱NLR、PLR是射頻消融(RFA)治療肝癌患者的無(wú)病生存期的預(yù)測(cè)因素,低NLR、PLR患者的無(wú)病生存期均明顯高于高NLR、PLR患者[13]。有研究顯示術(shù)前NLR、PLR較高的肝癌患者,無(wú)論是根治性手術(shù)切除、靶向藥物治療或是TACE等治療,其預(yù)后都相對(duì)較差[14]。方旭東等[15]研究經(jīng)TACE治療的肝癌患者,發(fā)現(xiàn)PLR越高其生存率越低。

3 淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值

3.1 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分,其中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)在腫瘤特異性免疫應(yīng)答中起重要的作用。TIL在腫瘤微環(huán)境中受到不同的細(xì)胞因子和細(xì)胞活化機(jī)制的影響,可產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答。術(shù)前外周血單核細(xì)胞是惡性腫瘤如HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,淋巴細(xì)胞減少對(duì)HCC的復(fù)發(fā)有預(yù)測(cè)價(jià)值。有相關(guān)報(bào)道稱在腫瘤中心或腫瘤浸潤(rùn)邊緣的淋巴細(xì)胞占比高的患者,其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低、生存期相對(duì)較長(zhǎng)[16]。

3.2 淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR)相對(duì)于TIL可能具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值,研究發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤和單核細(xì)胞在預(yù)后方面密切相關(guān),所以單核細(xì)胞和肝癌患者的低生存率有十分密切的聯(lián)系[17]。多中心的回顧性研究表明[18],LMR可預(yù)測(cè)晚期HCC患者的OS,有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)其預(yù)后的評(píng)估。在對(duì)172例接受TACE和RFA治療的肝癌患者的回顧性研究結(jié)果顯示[19],LMR與肝癌的預(yù)后相關(guān)。LIU等[20]的研究發(fā)現(xiàn),在接受TACE治療的180例巨大HCC的患者中,較低的LMR值能夠預(yù)測(cè)較短的中位OS。在一項(xiàng)前瞻性研究中納入了48例大HCC患者,結(jié)果顯示LMR是復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[21]。以上的這些研究無(wú)一例外都顯示出LMR可作為預(yù)測(cè)接受TACE治療的肝癌患者生存期的獨(dú)立預(yù)后因素,為臨床醫(yī)生更好地評(píng)估TACE治療肝癌患者的預(yù)后提供了參考依據(jù)。

4 C反應(yīng)蛋白和淋巴細(xì)胞-C反應(yīng)蛋白比率

4.1 C反應(yīng)蛋白有研究表明,惡性腫瘤的發(fā)生與患者血清CRP升高具有相關(guān)性,張迪銘等[22]對(duì)220例惡性腫瘤患者研究發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤患者CRP水平均高于非惡性腫瘤患者。韓會(huì)敏[23]在對(duì)肝癌TACE術(shù)后感染的研究中發(fā)現(xiàn),感染組患者血清CRP、PCT水平較非感染組患者高,提示血清CRP、PCT對(duì)肝癌TACE術(shù)后感染具有一定診斷價(jià)值。研究已證實(shí)血清CRP水平升高可預(yù)測(cè)肝癌患者在接受移植、TACE和RFA治療后預(yù)后不良[24]。CRP可對(duì)惡性腫瘤感染性疾病患者的臨床診斷工作產(chǎn)生積極影響,適于推廣使用。

4.2 淋巴細(xì)胞-C反應(yīng)蛋白比率淋巴細(xì)胞-C反應(yīng)蛋白比率(LCR)最近被提出作為預(yù)測(cè)腫瘤結(jié)果的一種新方法。LU等[25]回顧性研究納入1625例接受TACE作為初始治療的HCC患者,通過(guò)多變量分析格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(glasgow prognostic score,GPS)、改良的格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(mGPS)及高靈敏度改良的格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(hs-mGPS),與NLR、PLR、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)及全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-index,SII)進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)只有LCR分?jǐn)?shù)是重要且獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素,LCR分?jǐn)?shù)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性優(yōu)于其他基于炎癥的分?jǐn)?shù)。

5 降鈣素原

降鈣素原(procalcitonin,PCT)屬于降鈣素前體蛋白質(zhì),與臨床預(yù)后效果及感染嚴(yán)重程度關(guān)系密切。目前,臨床除因病菌感染而發(fā)生發(fā)熱癥狀外,腫瘤組織也會(huì)出現(xiàn)致熱因子釋放,繼而誘發(fā)癌性發(fā)熱。腫瘤患者因自身免疫力下降,抵抗力較弱,一旦發(fā)生繼發(fā)感染,往往會(huì)對(duì)其生命健康構(gòu)成巨大威脅。張肖等人[26]研究顯示,腫瘤感染發(fā)熱患者中,與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)、PCT、hs-CRP相比,僅血清PCT水平顯著高于腫瘤熱患者,提示血清PCT可能在鑒別腫瘤患者腫瘤熱與感染性發(fā)熱方面有重要意義。PCT在預(yù)測(cè)膿毒癥肝膿腫方面具有較高的敏感性和特異性,優(yōu)于其他數(shù)據(jù)如NEUT和NEUTP(中性粒細(xì)胞百分比)[27]。惡性腫瘤患者感染性疾病中血清CRP和PCT二者聯(lián)合檢測(cè)較單獨(dú)檢測(cè)診斷效能更優(yōu)。PCT對(duì)于腫瘤感染發(fā)熱,特別是肝癌患者TACE治療后肝膿腫和膿毒癥診斷優(yōu)于其他炎癥因子。

6 全身免疫炎癥指數(shù)

SII的計(jì)算公式為血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),是一種集中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)于一體的綜合指標(biāo),能全面地反映宿主免疫和炎癥狀態(tài)的平衡。LI等[28]研究包括3557例肝癌患者TACE治療前高SII與TACE后OS不良之間存在顯著關(guān)聯(lián)。在隨訪時(shí)間為≤24個(gè)月的研究中,較高的SII與不良OS相關(guān),但在隨訪時(shí)間為>24個(gè)月的研究中,這種關(guān)聯(lián)沒(méi)有差異。治療前較高的SII與TACE后HCC患者低生存率相關(guān)。SII 對(duì)于預(yù)測(cè) TACE后肝細(xì)胞癌患者預(yù)后可能很有價(jià)值。YOUNG等[29]回顧性研究167例HCC經(jīng)TACE治療的145例患者,表明治療前和治療后NLR和SII可能與OS相關(guān)。

7 預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)

PNI其計(jì)算公式為,PNI=人血白蛋白(g/L)+ 5×淋巴細(xì)胞總數(shù)(×109/L),是系統(tǒng)性炎癥的重要指標(biāo),最早用于評(píng)價(jià)患者的營(yíng)養(yǎng)及免疫狀況,后來(lái)也成為預(yù)測(cè)肝病患者生存期和生活質(zhì)量的主要工具。MüLLER等[30]研究在10年期間280名接受TACE初治患者,評(píng)估了ALBI分級(jí)、PNI和新型ALBI-PNI對(duì)中位OS的影響,得出ALBI-PNI的一致性指數(shù)分?jǐn)?shù)優(yōu)于ALBI、PNI4、BCLC、HAP、mHAP-Ⅱ。因此,ALBI-PNI對(duì)于接受TACE的HCC患者能更好地反映免疫營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和肝功能。FAN等[31]研究表明,在144例HCC TNM I患者中,低PNI仍然是OS和RFS的獨(dú)立預(yù)后因素,顯示低PNI與不良OS和RFS顯著相關(guān)。

8 格拉斯哥預(yù)后評(píng)分

GPS是同時(shí)考慮炎癥及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)分。有報(bào)道該評(píng)分能預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后,然而在肝癌患者中的評(píng)估罕有報(bào)道。劉曉赟等[32]研究表明術(shù)前GPS評(píng)分是HCC患者術(shù)后總體生存率和無(wú)瘤生存率的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)關(guān)于乙型肝炎病毒相關(guān)HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后的研究分析,發(fā)現(xiàn)GCS優(yōu)于其他炎癥評(píng)分,GPS和CLIP(意大利肝癌計(jì)劃)的聯(lián)合使用可以提高總體生存的預(yù)后能力[33]。根據(jù)綜合評(píng)分,可以選擇最有可能從TACE中獲益的患者,并預(yù)測(cè)這些患者的生存獲益。

9 小結(jié)與展望

綜上所述,這些炎癥相關(guān)評(píng)分可適用于HCC患者的風(fēng)險(xiǎn)分層,并用于指導(dǎo)肝癌TACE患者的篩選,評(píng)估術(shù)后的預(yù)后盡管有一定的局限性,目前仍亟待進(jìn)行一系列前瞻性研究從而驗(yàn)證這些炎癥指數(shù)的預(yù)后價(jià)值,進(jìn)而真正篩選出合適的指標(biāo),并根據(jù)研究的機(jī)制個(gè)體化干預(yù),給患者理想的個(gè)體化治療,從而改善HCC TACE術(shù)后的復(fù)發(fā)困境。