扶正化濁法治療動脈粥樣硬化研究進展

陳 姣,羅丹梅,孫承霞,李雪萍

(成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,四川 成都 610072)

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是以大中型動脈血管壁形成脂質沉積、富含纖維斑塊為特征的慢性炎癥性血管病變[1-2]。其發(fā)病機制仍不完全清楚,可能與脂質代謝紊亂、泡沫細胞、炎癥和新生血管形成,內皮細胞功能障礙、血小板反應性增高等相關[1,3]。AS引起的心血管疾病是世界范圍內發(fā)病和病死的主要原因,其有效防治迫在眉睫。隨著基因測序技術以及宏基因組學等技術的成熟,研究人員可以準確分析腸道微生物群落種類、數(shù)量、豐富度、構成比以及結構功能狀況,特別是對腸道菌群代謝產物吲哚-3-丙酸(Indole-3-propionic acid,IPA)的研究。IPA是人體必需氨基酸色氨酸(Tryptophan,Trp)經腸道微生物群代謝后的產物,是腸道疾病、代謝性疾病的一種新型保護因子[4]。目前實驗研究發(fā)現(xiàn),IPA對心、腎、肝、腦等臟器具有保護作用。根據(jù)濁邪重濁趨下、膠結黏滯、穢濁易阻、纏綿難化、雜合多變、隱匿暗耗等性質及致病特點,基于AS“正虛濁成”病機,中醫(yī)藥通過干預IPA水平保護相關臟器,促進脂質等代謝,達到扶正化濁目的。近年來,基于“腸-心軸”理論,通過中醫(yī)藥調節(jié)腸道微生物代謝,緩解心血管疾病,基于此探討IPA與扶正化濁法的相關性,為AS病機及中醫(yī)藥相關防治提供新方向。

1 中醫(yī)關于“濁”的相關理論

“濁”在古籍中多指液體渾濁不清亮,《釋名·釋言語》云:“濁,瀆也,汁滓演瀆。”《篇海類編·地理》云:“濁,不清也?！薄皾帷痹谥嗅t(yī)古籍中分為生理之濁、病理之濁[5]?！端貑枴り庩枒蟠笳摗酚性?“清陽出上竅,濁陰出下竅;清陽發(fā)腠理,濁陰走五臟;清陽實四肢,濁陰歸六腑”,此條文記載了生理之濁,指出“濁”是正常排泄的污濁之物。張仲景在《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證》指出“清邪居上,濁邪居下”,提出“濁為邪氣,其性重濁不清,其勢趨于向下”,此處的“濁”即病理之濁。濁邪生成復雜,涉及臟腑眾多,所致病證繁雜,變化多端,可導致體內形成濕濁、痰濁、瘀濁甚至濁毒等病理因素。《中醫(yī)大辭典》解釋濁邪:“多指濕濁之邪。”濕濁為濕邪的更進一步發(fā)展,其相對濕邪更加重濁膠結、纏綿黏滯、傷陽遏氣、易襲陰位,更為難除。痰濁變化多端,無處不到,較濕濁更稠濁,易蒙蔽清竅,損傷臟腑[6]?！夺t(yī)碥》曰:“氣本清,滯而痰凝,血疲則濁矣。”當氣血運行不暢,瘀血蓄積日久不去,與痰、濕等濁邪膠結纏綿,凝聚不散,嚴重阻礙機體氣血運行及新血生成,或導致各臟腑功能障礙,進展為瘀濁。李佃貴等[7]通過總結多位醫(yī)家思想,結合多年臨床經驗,創(chuàng)立“濁毒學說”,指出濁毒具有強烈的耗傷氣血、敗壞臟腑等特點,是內源性濁邪發(fā)展的較高層次。后世醫(yī)家對濁邪相關理論進行不斷拓展細化,延伸出血濁、氣濁、脂濁等理論,豐富了濁邪學說。

綜上所述,“濁”在中醫(yī)學理論中是復雜概念。病理之濁既是病理產物又是致病因素,具有重濁趨下、膠結黏滯、穢濁易阻、纏綿難化、雜合多變、隱匿暗耗的致病特點。因此,濁邪易阻滯氣機,影響血行,壅塞水道。脾胃為氣機升降之樞紐;腎主水,主一身之氣化;心主血脈;肝主疏泄氣機,藏血;腦為五臟六腑清陽匯聚所在;故濁邪致病主要在心、脾、腎,并涉及肝、腦、脈絡。

2 AS與正虛濁成的病機相耦聯(lián)

中醫(yī)古籍無“動脈粥樣硬化”的記載,根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬于“中風”“頭痛”“脈痹”“偏枯”等范疇。AS病因病機復雜,其發(fā)病多與先天稟賦不足、年老體虛、飲食內傷、情志失調等因素相關,涉及臟腑多為心、脾、腎、肝等[8]。中醫(yī)將本病責之于本虛標實,本虛為心陽虧虛、脾氣虛弱、腎精不足,標實為痰濁、瘀血、肝郁、火毒等,后期多為虛實夾雜,AS是正虛濁成的過程。本病多見于中老年患者,年邁體虛、正氣虧損、臟腑功能失調易導致內生濁邪而發(fā)病。馮君等[9]總結相關文獻研究發(fā)現(xiàn),AS發(fā)病過程多為正虛無力推動、托舉氣血運行,不能正常鼓邪外出而致痰、瘀膠結。心既可“奉心化赤而為血”又是“血脈循環(huán)之樞機”。心陽虛衰時可致痰濁等病邪內生,繼而膠結附著于脈道,影響氣血津液運行,日久而成瘀[10]?！督饏T要略心典》云:“以(心)陽痹之處,必有痰濁阻其間耳。” 因此,心氣不足或心陽虛衰無力鼓動氣血運行,可致痰瘀互結,閉阻脈道,形成AS斑塊[11]。此外,《血證論》有云:“瘀血既久亦可化痰水?！?《靈樞·百病始生篇》所載:“凝血蘊里而不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成疾?！庇纱丝梢?瘀血既久也可混雜他濁,阻塞脈道,變生斑塊?！捌⒅鬟\化”“脾主統(tǒng)血”,《素問·經脈別論篇》有云:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調水道,下輸膀胱, 水精四布,五經并行?！逼馓澨?無力運化水谷精微,易致濕邪內生,久而聚濕為痰,而痰濁又可阻礙脾胃運化功能,使脾虛更甚,痰濁生成更快且更重?！蹲x醫(yī)隨筆·承制生化論》云:“氣血不足以推血,則血必有瘀?！逼馓撊?無力推動氣血運行,常導致瘀血阻塞于脈道,積久而成斑塊。因此,脾虛無力推動氣血運行,?？芍吗鲅獌壬?脾虛又易聚濕為痰,痰也可致瘀,痰瘀互結常阻塞脈道,形成AS等病證[12]?！澳I為水火之臟”,腎陽不足,常致寒邪內生,寒主收引、凝滯,易使脈道痙攣,血液凝滯而成瘀;腎陰虧虛,虛火可煎熬血液,得血液黏稠,煉津為痰,痰瘀膠結脈中使血液運行受阻,斑塊形成。

總之,AS為正虛濁成的病理過程,“正虛”為AS形成的根本病機,主要以心、脾、腎虛為主;“濁成”是AS形成的關鍵,主要由正虛而致痰濁、瘀血、水飲等病理因素互結搏結、阻塞脈道而成。

3 動脈粥樣硬化與吲哚-3-丙酸

3.1 吲哚-3-丙酸的生成及代謝 隨著對腸道微生物代謝物與心血管疾病研究的不斷深入發(fā)現(xiàn),一些關鍵的微生物代謝物如三甲胺-N-氧化物(Trimethylamine N-oxide,TMAO)、短鏈脂肪酸、次級膽汁酸等都是影響動脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular diseases,ASCVD)進展的獨特因素[13-14]。最新的研究數(shù)據(jù)表明,色氨酸(Tryptophan,TRP)也可以被微生物群代謝,導致吲哚生物活性基團合成,從而緩解AS發(fā)生[15]。TRP是一種不能在人體內合成,必須從飲食中獲取的必需氨基酸,飲食中TRP的缺乏會損害腸道免疫力并改變腸道微生物群落[16]。TRP可以在多個器官如腦、胃、腸道、肝臟、免疫細胞等發(fā)揮重要代謝作用[17]。TRP在胃腸道中主要遵循三種代謝途徑:犬尿氨酸途徑、5-羥色胺途徑、微生物代謝-吲哚相關途徑。與IPA代謝密切相關的主要是微生物代謝-吲哚相關途徑,多數(shù)TRP在小腸中被消化吸收,也有部分TRP可到達結腸,并被結腸中的多種共生菌群降解為吲哚、甲基吲哚、吲哚-3-乙酸(Indole-3-acetic acid ,IAA)、IPA、吲哚-3-醛(3-dioxygenase 1,IAld)[4,15,18-19]等。參與IPA腸道形成的細菌包括羅伊氏乳桿菌[20],阿克曼菌屬和梭菌屬[21-22]包括產孢梭菌[23-25]、耐熱梭菌[26]以及一些消化鏈球菌[27]。IPA產生的微生物途徑主要由色氨酸氨基轉移酶控制[4,27]。已經證實,細菌色氨酸酶能夠在腸道中合成IPA[19]。

3.2 動脈粥樣硬化與吲哚-3-丙酸的關系 近年研究發(fā)現(xiàn),IPA可作為腸道疾病、代謝性疾病的一種新型保護因子[4]。結腸炎患者血清IPA水平降低,且IPA水平與疾病緩解標志物相關[28];肥胖患者的循環(huán)IPA水平降低,而經胃旁路術后則升高[29]。此外,踝臂指數(shù)作為動脈粥樣硬化性疾病的重要危險和預測因素,循環(huán)IPA水平與踝臂指數(shù)呈負相關[30]。凌文華教授團隊研究發(fā)現(xiàn)IPA在ASCVD中起保護作用,IPA可降低miR-142-5p表達,增強小鼠和人巨噬細胞中ABCA1表達,促進體內外巨噬細胞膽固醇逆向轉運(Reverse cholesterol transport,RCT),為確定ASCVD的診斷試驗和治療方法提供新方向[31]。還有研究發(fā)現(xiàn),晚期動脈粥樣硬化患者血漿代謝物中的IPA水平顯著降低[30]。在動脈粥樣硬化危險因素中,IPA與晚期動脈粥樣硬化呈負相關。因此,IPA水平與AS發(fā)生發(fā)展呈負相關,IPA可作為AS的預測及保護因子。

4 扶正化濁法與吲哚-3-丙酸的相關性

4.1 吲哚-3-丙酸的“扶正”作用 IPA具有“扶正”作用,可以保護心、腎、肝、腦等器官。Gesper等[32]基于細胞篩選的方法確定了腸源性代謝物能夠影響心臟生理,并證明了IPA可通過影響心肌細胞的線粒體呼吸及隔離灌注心臟模型的心臟功能保護心臟。Yisireyili等[33]研究發(fā)現(xiàn),IPA可能通過抑制硫酸吲哚 (Indoxyl sulfate,IS)誘導的近端腎小管細胞的炎癥和纖維化基因表達來防止IS誘導小管損傷。Karbownik等[34]發(fā)現(xiàn),褪黑激素、IPA可防止KBrO3誘導的大鼠腎臟脂質過氧化。此外,在高脂肪飲食誘導的脂肪性肝炎大鼠模型中,IPA可減少肝脂肪變性、肝細胞功能障礙[35]。在肝小葉炎癥和肝纖維化患者中,可觀察到血清中循環(huán)IPA水平降低[36]。Xie等[37]研究指出,IPA對急性腦中動脈閉塞(Middle cerebral artery occlusion,MCAO)小鼠模型的影響和機制與改善MCAO誘導的腸道微生物結構有關,益生菌豐度增加,有害細菌豐度減少。IPA修復了腸道屏障的完整性,調節(jié)了腸道相關淋巴組織中調節(jié)性T細胞(T cells,Tregs)、Th17細胞活動,IPA治療組中的Tregs,抑制了體外A1反應性星形膠質細胞增多癥。在促進神經再生和修復方面,IPA通過免疫介導機制促進感覺軸突的再生和功能恢復[38]?！端貑枴ご谭ㄕ摗?“正氣存內,邪不可干。”《素問·評熱病論篇》:“邪之所湊,其氣必虛?！眱烧叨紡娬{了正氣的強弱在疾病發(fā)生發(fā)展中的著重要作用。IPA通過保護心、腎、肝、腦等重要器官,固護正氣,抵御邪氣侵犯。

4.2 吲哚-3-丙酸的“化濁”作用 IPA具有“化濁”作用。研究發(fā)現(xiàn)[31]血清IPA水平與冠心病嚴重程度、動脈粥樣硬化斑塊負擔呈負相關。補充IPA可以減少整個主動脈、主動脈竇的動脈粥樣硬化斑塊面積,IPA可促進RCT,抑制AS的發(fā)生發(fā)展,即IPA可促進“濁邪”從血液循環(huán)轉運到肝臟,在肝細胞中進行代謝轉化。因此,IPA緩解AS過程與扶正化濁治法密切相關,通過上調IPA水平,緩解AS發(fā)生發(fā)展。

5 中醫(yī)藥通過干預吲哚-3-丙酸延緩動脈粥樣硬化

糖尿病是動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)展的主要獨立危險因素。賓曼等團隊研究發(fā)現(xiàn),KLF16是小檗堿緩解糖尿病動脈粥樣硬化的新靶點[39]。小檗堿在體內外可通過增強KLF16表達,核轉位激活PPARa,改善脂質和葡萄糖代謝障礙,抑制血管炎癥,降低動脈粥樣硬化和斑塊的易損性,減輕糖尿病動脈粥樣硬化發(fā)生。高脂血癥為AS高危因素,一直備受研究人員關注。Li等[21]證實了IPA在體外和體內的有效降脂功效,并指出桑葉的主要活性成分1-脫氧野尻霉素(1-Deoxynojirimycin,DNJ)通過特異性富集阿克曼西亞、XIVa梭狀芽孢桿菌提升IPA對雌性小鼠的雌性優(yōu)先抗高脂作用。近年來,隨著“心-腸軸”理論的不斷發(fā)展,中醫(yī)藥干預腸道微生物代謝物防治心血管系統(tǒng)疾病的研究層出不窮,多集中于對TMAO、短鏈脂肪酸、次級膽汁酸和色氨酸代謝途徑中的犬尿氨酸途徑、5-羥色胺途徑研究。因此,未來研究可將微生物代謝-吲哚相關途徑作為重點,為中醫(yī)藥干預IPA途徑,防治心血管疾病提供新方向。

6 小 結

隨著濁邪理論的不斷發(fā)展,AS的病機得到了更加具體的闡釋。年邁之正氣虧虛、先后天之本匱乏、無力推動氣血津液運行轉化,以及濕、痰、瘀等濁氣相互膠結、互成因果而使斑塊沉積、瘀阻脈道,最終導致“正虛濁成”病機。IPA作為先天獲得并具有遺傳特性的腸道微生物代謝物,可隨環(huán)境、飲食、心理等因素改變,具有“扶正”作用,并通過影響心肌細胞線粒體呼吸、減少肝脂肪變性、抑制IS誘導的炎癥和纖維化基因表達,促進感覺軸突再生和功能恢復,保護心、肝、腎、腦等臟器,其“化濁”作用主要是通過高效率、多途徑,促進脂質物質代謝。

因此,AS的發(fā)生發(fā)展與腸道微生物代謝物密切相關,對腸道菌群的調節(jié)是防治AS的重要手段。據(jù)多項研究發(fā)現(xiàn),IPA已成為AS的保護因子,是研究代謝性相關疾病的新熱點,而中醫(yī)藥對IPA的干預具有一定優(yōu)勢,這就為從腸道菌群代謝物角度探討AS病機和防治提供了新方向。以IPA與扶正化濁治法的相關性為切入點,本次研究發(fā)現(xiàn)膳食習慣改變、情緒狀態(tài)調節(jié)、相應藥物干預等均能達到保護相關臟腑功能,促進脂質代謝,扶助正氣的目的。通過中醫(yī)藥復方及單體干預IPA水平治療AS相關疾病的實驗、臨床研究仍較少,多集中于對TMAO、短鏈脂肪酸、次級膽汁酸、色氨酸的代謝途徑。此外,針灸、推拿等途徑與IPA相關性研究較少,且本文擬探索IPA防治AS的作用機制,發(fā)掘中藥、針灸、推拿等作用于IPA方式,為深入研究提供新思路。