柴胡龍骨牡蠣湯加減治療乳腺癌研究進展

高 宏,周立江,邢向榮,楊 君,殷東風

(遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,遼寧 沈陽110000)

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一,2020年已成為全球第一大新發(fā)癌癥,嚴重威脅著女性健康[1-2]。陳自明在其所著《婦人大全良方》中首次提出“乳巖”之名,中醫(yī)理論認為正氣內虛,臟腑陰陽失調是主要致病基礎,七情內傷、郁結傷脾為形成本病的主要病因[3]?！陡裰掠嗾摗匪?“若不得于夫,不得于舅姑,慢怒抑郁,朝夕積累,脾氣消阻,肝氣積逆,遂成隱核……名曰乳巖?！薄夺t(yī)學入門》:“乳巖乃郁怒有傷肝脾,結核如鱉棋子大,不痛不癢,五七年后,外腫紫黑,內漸潰爛,名曰乳巖?！泵鞔_提出了氣機不暢是乳巖主要病機,故“調暢氣機”是乳腺癌的重要治則。殷東風教授自日本研修回國后,學習中醫(yī)四大經典,并在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)大量腫瘤合并癥的產生與氣機失常密切相關。柴胡龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》主要治療邪犯少陽,樞機不利,表里三焦為病,殷東風將柴胡龍骨牡蠣湯加減化裁治療乳腺癌,其基本方為柴胡、人參、甘草、半夏、黃芩、龍骨、牡蠣。人參、甘草具有扶正作用,半夏、黃芩辛開苦降、寒溫并用,四藥助柴胡調氣理氣,加生龍骨、生牡蠣既加強小柴胡湯調暢氣機作用,又具化痰散結、鎮(zhèn)靜安神功效,在扶正基礎上配以莪術、白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇、土茯苓、薏苡仁、夏枯草等[4-5]。基礎實驗證明,柴胡龍骨牡蠣湯加減化裁治療乳腺癌具有明確的抗腫瘤作用[6-8]。同時,臨床研究顯示柴胡龍骨牡蠣湯加減可改善不同分子分型乳腺癌患者生活質量、延長患者生存期[9-11]。

1 腫瘤治療重在調暢氣機

《黃帝內經》闡明了出入升降自然界萬物貫穿于生長壯老已、生長化收藏始終。氣的運動失常是導致人體發(fā)生病理變化的重要原因之一。《傷寒論》《金匱要略》組方用藥規(guī)律說明,張仲景重視培養(yǎng)后天、調整脾胃、調和營衛(wèi),根據(jù)病機的升、降、出、入異常趨勢而調整用藥,使之歸于“正常”,達到治療目的[12]。同時,運用調理脾胃中藥減輕了晚期腫瘤患者多項臨床癥狀[13]。受傷寒大家關慶曾教授講解柴胡加龍骨牡蠣湯啟發(fā),本研究小組論證了張仲景對小柴胡湯證合并腹痛及脅下痞硬時的加減用藥規(guī)律,為柴胡劑抗腫瘤治療提供了理論依據(jù),總結了柴胡劑治療腫瘤合并抑郁狀態(tài)患者的腫瘤姑息治療[14-15]。

2 柴胡龍骨牡蠣湯加減與乳腺癌辨證施治相關性研究

柴胡龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》,主要治療邪犯少陽,樞機不利,表里三焦為病,現(xiàn)代多將本方用于治療精神、心理類疾病。因實踐中觀察到乳腺癌患者的臨床癥狀多為氣機升降失調所致,故提出氣機失調乃乳腺癌發(fā)病病機,將“調暢氣機”作為治則,從改善臨床癥狀入手,應用柴胡龍骨牡蠣湯加減治療乳腺癌?；痉綖椴窈?、人參、甘草、半夏、黃芩、龍骨、牡蠣,其中人參、甘草具有扶正作用,半夏、黃芩辛開苦降、寒溫并用,四藥助柴胡調氣、理氣,加生龍骨、生牡蠣既加強小柴胡湯調暢氣機、化痰散結、鎮(zhèn)靜安神功效,在扶正基礎上改善身心和軀體癥狀,配以莪術、白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇、土茯苓、薏苡仁、夏枯草等驅邪藥[16]。

2.1 柴胡龍牡湯加減治療,重在扶助正氣 從辨證施治角度應用疏肝理氣中藥治療乳腺癌,進而將調暢氣機作為扶正治則[17]。以柴胡龍骨牡蠣湯與清熱解毒、軟堅散結等方藥合用,并根據(jù)患者身體及西醫(yī)治療狀況調整扶正、祛邪側重,隨證加減以控制癥狀、合并癥、放化療不良反應。長期內分泌治療易產生類更年期樣癥狀,復發(fā)轉移的晚期治療、術后預防復發(fā)轉移、抗腫瘤治療、姑息治療均可應用上述中醫(yī)治療[18-19]。以往研究表明,柴胡加龍骨牡蠣湯加減依從性較好,服用飲片超過6個月的119例乳腺癌術后患者中服藥高峰時間是術后6個月,中位總服藥時間為13個月,術后1～4年的服藥患者分別占75.6%、80.7%、42.0%、24.4%,且無明顯不良反應[20]。有研究對方中柴胡、莪術進行用量、不良事件發(fā)生率統(tǒng)計,其中柴胡用量6～15 g,不良事件發(fā)生率為5.50%,莪術用量 6～15 g,不良事件發(fā)生率為 5.74%[21-22]。

2.2 分型分證應用柴胡龍骨牡蠣湯 《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[23]把乳腺癌分為與手術、化療、放療、內分泌等西醫(yī)抗腫瘤聯(lián)合治療與單一治療兩部分。前者通過防護模式減輕高強度治療的不良反應,通過加載模式增加中低強度療效,以及根治后無瘤患者預防復發(fā)轉移(鞏固模式)、有瘤患者延續(xù)療效(維持模式)四種治療模式,中醫(yī)藥根據(jù)不同模式分配扶正、驅邪藥物比例。單純中醫(yī)治法分為肝氣郁結、毒熱蘊結、氣血虧虛、肝腎陰虛四證,常用方劑有小柴胡加枳實湯、柴胡枳桔湯、柴胡羚羊湯、四君子湯、四物湯、八珍湯、發(fā)陳湯、柴胡四物湯、三分湯、柴胡清熱飲、柴胡百合湯、加味柴胡湯、桂枝黃芩湯、小柴胡加干姜陳皮湯、柴胡桂枝湯、柴苓湯等[24]。

柴胡龍骨牡蠣湯加減化裁主要針對正虛患者。氣虛加茯苓、白術,構成四君子湯或再加陳皮為六君子湯;血虛加四物湯;陰虛加麥冬、五味子構成生脈飲;陽虛加桂枝、白芍構成柴胡桂枝湯。邪實者加強驅邪功能,氣滯加白芍、枳殼構成四逆散;濕阻加五苓散構成柴苓湯或茯苓、陳皮構成二陳湯;血瘀加桃仁、丹參等;毒熱加石膏、淡竹葉構成竹葉石膏湯,或加知母、公英、紫花地丁、梔子、丹皮、赤芍等,根據(jù)不同治療模式加入適當抗腫瘤驅邪藥[25]。單純中醫(yī)治療模式應添加理氣、補益氣血、養(yǎng)陰、清熱解毒藥辨證施治[26]。

3 柴胡龍骨牡蠣湯加減的基礎與臨床應用

基于柴胡龍骨牡蠣湯制定自擬方——乳巖寧方。從實驗研究結果來看,乳巖寧方對小鼠細胞外、細胞內均具有抑瘤和誘導細胞凋亡作用[27]。多項研究表明,乳巖寧方能夠改善乳腺癌小鼠的生存質量,增強內分泌治療效果[28-29]。乳巖寧方通過下調Bcl-2蛋白表達,提高Bax、Caspase3蛋白表達,降低Bcl-2/Bax比值,下調P-AKT表達,影響PI3K/Akt通路中磷酸化AKT蛋白表達,干預細胞周期相關調控蛋白表達,誘導MCF-7細胞凋亡[30]。安全性評價研究顯示,給予小鼠乳巖寧方最大給藥量(428.2 g/kg相當于成人推薦量的154.6倍)后小鼠飲食正常,體重增加,活動自如,皮毛光滑,大小便正常,未出現(xiàn)急、慢性不良反應[31-32]。一項晚期乳腺癌多中心開放、隊列研究將有骨、軟組織轉移、無臨床癥狀的臟器轉移、激素受體陽性患者作為研究對象,進行1、2、3線內分泌治療選擇[33]。試驗組33例采用乳巖寧方治療,對照組17例采用其他方劑,結果顯示內分泌應用時間方面試驗組(25.17±8.56)個月,長于對照組(21.20±7.54)個月,上內分泌方案比例方面試驗組57.6%多于對照組17.6%,復發(fā)后生存時間方面試驗組(37.3±30.64)個月長于對照組(29.6±32.8)個月,說明乳巖寧方聯(lián)合內分泌治療能延長患者生存期。在中醫(yī)藥預防乳腺癌術后高?；颊邚桶l(fā)轉移的多中心、大樣本、隊列研究中,乳巖寧方組165例,末次隨訪失訪16例(9.7%)、復發(fā)轉移患者34例(22.81%),入組后無病生存期(Disease free survival,DFS)隨訪最短1個月、最長80個月、中位40個月;對照組68例患者,末次隨訪失訪36例(52.9%)、復發(fā)轉移患者7例(21.88%),DFS隨訪最短1個月、最長38個月、中位13.5個月。乳巖寧方通過提高患者生活質量,增加治療依從性,延長抗癌治療干預時間,達到預防高?；颊邚桶l(fā)轉移、延長生存期的目的。

前期的綜合治療與乳腺癌長期生存相關性研究表明,在隨訪5年中患者臨床病理特點、治療方式與患者DFS、總生存期(Overall survival,OS)之間存在相關性,且與預后緊密相關;末次隨訪共有308例患者,HR(+)患者中位OS為69個月、中位DFS為63個月,HR(-)患者中位OS為35個月、中位DFS為29個月,說明內分泌治療可顯著改善HR(+)患者DFS、OS[34]。以累積服用湯藥1年為界將1年以上者定義為服用湯藥組共218例,拒絕湯藥組90例;服用湯藥組中用藥1～2年者127例、5年DFS達41.7%、5年OS達54.3%;累積3年者96例、5年DFS達62.3%、5年OS達70.6%;累積3年以上者36例、5年DFS達89.7%、5年OS達93.9%;說明服藥時間長短與5年生存率的DFS、OS呈正相關;HR(+)5年生存率中156例為中服用湯藥組、74例為拒絕湯藥組;HR(-)5年生存率中62例為服用湯藥組、16例為拒絕湯藥組。上述研究表明,長期服用中藥湯劑能延長乳腺癌術后患者的DFS、 OS,HR(-)患者同樣可提高5年生存率。

4 小 結

乳腺癌綜合治療包括手術、化療、放療、內分泌治療、靶向治療以及中醫(yī)藥治療。分子分型將乳腺癌分為luminalA、luminalB、HER-2陽性、三陰等類型,術后、放化療后,前三者有內分泌治療、靶向治療預防復發(fā)轉移,而三陰性乳腺癌無后續(xù)干預措施,預后較差[35-37]。本科研團隊的研究表明,調暢氣機的柴胡加龍骨牡蠣湯具有扶正作用,且對于緩解情志、軀體癥狀均具有積極意義,長期服用能延長生存期。今后將開展多中心、大樣本臨床研究,為三陰性乳腺癌的防治提供中醫(yī)方案。