葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間的研究進(jìn)展

李紅濤 綜述 姚 旻 審校

近年來,隨著新型血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)和手段的不斷進(jìn)步發(fā)展,持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring,CGM)技術(shù)應(yīng)用日益廣泛。CGM能夠連續(xù)收集一段時(shí)間內(nèi)的多項(xiàng)血糖指標(biāo),監(jiān)測(cè)已不再限于傳統(tǒng)的空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c),使可獲得的患者血糖信息呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng),為臨床提供了更加直接、全面和完整的血糖信息。根據(jù)CGM結(jié)果,可產(chǎn)生一個(gè)更便于計(jì)算和理解的新指標(biāo),即葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(time in range,TIR)[1,2]。TIR既能反映患者平均血糖水平,又可反映患者血糖波動(dòng),是血糖控制綜合評(píng)價(jià)的一個(gè)良好指標(biāo),對(duì)于優(yōu)化糖尿病患者的血糖管理,及時(shí)調(diào)整降糖方案,助力患者血糖盡早達(dá)標(biāo),減少和延緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展,具有極大的臨床價(jià)值,獲得多個(gè)指南的一致推薦[3,4]。

1 定 義

狹義的TIR指24 h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍的時(shí)間或所占的百分比,也稱為葡萄糖達(dá)標(biāo)時(shí)間百分比,可由來自CGM或7次/d以上自我血糖監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)來計(jì)算,以1 d中血糖達(dá)標(biāo)的時(shí)間(小時(shí)和分鐘)或以百分比表示,即血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間(h)/ 24 h,或二者聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)非糖尿病人群,TIR的目標(biāo)血糖范圍一般為 3.9～7.8 mmol/L;對(duì)于糖尿病患者,TIR的目標(biāo)范圍通常為3.9～10.0 mmol/L[2-4]。

廣義的TIR還包括血糖在高值(>10.0 mmol/L)、低值(<3.9 mmol/L)等不同范圍內(nèi)的時(shí)間,即高于目標(biāo)范圍時(shí)間(time above range,TAR)和低于目標(biāo)范圍時(shí)間(time below range,TBR)等。廣義的TIR根據(jù)不同的血糖值范圍將TAR和TBR分成1、2兩個(gè)等級(jí)來反映血糖事件的緊急性,為臨床評(píng)估可提供更全面的指標(biāo)支持。對(duì)于TAR,血糖10.0～13.9 mmol/L為1級(jí)高血糖,血糖>13.9 mmol/L為2級(jí)高血糖;對(duì)于TBR,血糖3.0～3.9 mmol/L為1級(jí)低血糖,血糖<3.0 mmol/L為2級(jí)低血糖。患者出現(xiàn)1級(jí)低血糖或1級(jí)高血糖時(shí),需進(jìn)行密切監(jiān)測(cè),并根據(jù)癥狀和血糖水平采取相應(yīng)措施;患者出現(xiàn)2級(jí)低血糖或2級(jí)高血糖時(shí),需立即采取措施盡快改善低/高血糖狀態(tài)。對(duì)特殊人群如妊娠糖尿病患者,其 TIR血糖范圍推薦為 3.5～7.8 mmol/L,下限3.5 mmol/L對(duì)標(biāo)大多臨床試驗(yàn)的血糖安全范圍,上限7. 8 mmol/L對(duì)標(biāo)餐后1 h血糖[3-5]。

2 臨床意義

2.1 TIR與HbA1c HbA1c能反映患者既往2～3個(gè)月的平均血糖水平,是臨床已應(yīng)用多年相對(duì)成熟的指標(biāo),也是血糖控制和療效評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn),但HbA1c是一個(gè)回顧性指標(biāo),不能反映短期血糖的變化,不能體現(xiàn)即時(shí)單個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖,也不能識(shí)別日內(nèi)和日間血糖變化的幅度、頻率及血糖波動(dòng)。受遺傳、貧血、肝腎功能等因素的影響,HbA1c有時(shí)也不能完全反映血糖的真實(shí)水平。TIR與HbA1c存在密切的線性關(guān)系,TIR每升高10%,HbA1c降低0.5%～0.8%;TIR改變5%時(shí),HbA1c的變化為0.3%～0.4%。根據(jù)TIR變化,可考慮對(duì)患者進(jìn)行合理的臨床干預(yù)[6,7]。70%的TIR對(duì)應(yīng)的HbA1c為6.7%～7.0%,因此,2019年糖尿病先進(jìn)技術(shù)及治療大會(huì)形成的《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用國(guó)際專家共識(shí)》將TIR控制目標(biāo)定為>70%[5],2023年《臨床試驗(yàn)的連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)和指標(biāo):國(guó)際共識(shí)聲明》也將TIR控制目標(biāo)定為>70%[8]。TIR能夠顯示患者全面的血糖信息,通過TAR和TBR能夠了解患者血糖的變異程度。TIR雖與HbA1c密切相關(guān)但并不能相互替代,TIR是HbA1c的有益補(bǔ)充,二者聯(lián)合,既可了解患者的血糖波動(dòng),又可了解患者整體血糖,為及時(shí)臨床干預(yù)和有效控制提供診療依據(jù)。

2.2 TIR與低血糖 糖尿病患者血糖≤3.9 mmol/L為低血糖。低血糖可導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮和腦細(xì)胞缺氧,對(duì)糖尿病患者的危害較大。輕度低血糖可無癥狀,老年患者可表現(xiàn)為出汗、饑餓、心慌、手抖、面色蒼白等;嚴(yán)重低血糖可出現(xiàn)精神不集中、躁動(dòng)甚至昏迷等,可還誘發(fā)腦卒中、心律失常及心肌梗死,甚至危及生命。長(zhǎng)期低血糖可導(dǎo)致記憶力減退、反應(yīng)遲鈍等。低血糖反應(yīng)引起的血糖波動(dòng)也加大了血糖治療調(diào)整難度。TIR與2型糖尿病(T2DM)患者的低血糖相關(guān),TIR越高,患者的低血糖時(shí)間和事件越少,血糖控制越平穩(wěn)。TIR>70%與TIR≤50%的患者相比,嚴(yán)重低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)可降低46%[9]。TIR可以有效避免對(duì)低血糖監(jiān)測(cè)的遺漏,及時(shí)發(fā)現(xiàn)低血糖事件和時(shí)間,特別是嚴(yán)重低血糖、反復(fù)發(fā)作低血糖、無癥狀低血糖或夜間低血糖,及時(shí)給予針對(duì)性調(diào)整干預(yù),使治療更為有效。但因患者血糖呈非正態(tài)分布,有時(shí)TIR也不能完全反映低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 TIR與高血糖 高血糖與糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)。餐后狀態(tài)可占全天的2/3,故高血糖發(fā)生在餐后居多,餐后血糖對(duì)HbA1c≤9.0%的相對(duì)貢獻(xiàn)率超過50%,餐后高血糖是T2DM患者HbA1c不能達(dá)標(biāo)的主要原因,控制餐后血糖是促使HbA1c達(dá)標(biāo)和防治糖尿病慢性并發(fā)癥的重要環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)檢測(cè)方法只關(guān)注空腹和餐后2 h血糖,不易發(fā)現(xiàn)隱匿性高血糖。TIR與高血糖密切相關(guān),高血糖對(duì)TIR的影響也遠(yuǎn)大于低血糖。通過計(jì)算TIR和TAR可以發(fā)現(xiàn)與進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)、藥物、作息、精神等因素相關(guān)的高血糖,還可發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)方法難以發(fā)現(xiàn)的餐后高血糖、夜間低血糖后的Somogyi現(xiàn)象和黎明現(xiàn)象等,有助于制定個(gè)體化降糖方案,提高患者對(duì)治療的依從性[9,10]。

2.4 TIR與血糖波動(dòng) 血糖波動(dòng)是血糖在高峰和低谷之間變化的一種狀態(tài),分為短期血糖波動(dòng)和長(zhǎng)期血糖波動(dòng)。短期血糖波動(dòng)又包括日間血糖波動(dòng)和日內(nèi)血糖波動(dòng),日間血糖波動(dòng)是多日血糖水平的變化,日內(nèi)血糖波動(dòng)是由1 d內(nèi)的血糖變化。長(zhǎng)期血糖波動(dòng)是指HbA1c的變異性。通過糖脂毒性、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)等途徑,血糖波動(dòng)可造成血管內(nèi)皮功能紊亂和損傷,促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展,是獨(dú)立于空腹血糖、餐后2 h血糖及HbA1c的糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)測(cè)因子。作為CGM的核心參數(shù)之一,TIR是臨床評(píng)估血糖波動(dòng)新指標(biāo)。TIR與HbA1c間的相互換算存在較大變異,重要原因之一就是血糖波動(dòng)。傳統(tǒng)評(píng)估血糖波動(dòng)的指標(biāo)還包括血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差、平均血糖波動(dòng)幅度、最大血糖波動(dòng)幅度、日間血糖平均絕對(duì)差、平均絕對(duì)血糖改變值、血糖曲線下面積、高血糖指數(shù)、低血糖指數(shù)和血糖變異系數(shù)(coefficient of variation,CV)等,其中CV是反映血糖波動(dòng)的主要參數(shù)[4]。ATTD的國(guó)際共識(shí)推薦將CV目標(biāo)值36%作為區(qū)分穩(wěn)定性血糖和不穩(wěn)定性血糖的切點(diǎn)[5]。此外,接受胰島素或促泌劑類藥物治療患者存在低血糖風(fēng)險(xiǎn),為降低其風(fēng)險(xiǎn),可選擇CV目標(biāo)值33%為不穩(wěn)定性血糖的切點(diǎn)。對(duì)中國(guó)糖尿病人群,研究推薦的CV目標(biāo)值為<33%[11]。TIR的數(shù)值也受到CV的影響,改善血糖波動(dòng)可在不改變平均血糖基礎(chǔ)上顯著改善TIR。設(shè)定TIR和CV的控制目標(biāo)值,有助于及時(shí)評(píng)估患者血糖波動(dòng)并調(diào)整治療方案。

2.5 TIR與糖尿病并發(fā)癥

2.5.1 糖尿病微血管病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetes retinopathy,DR)和糖尿病腎病(diabetes kidney disease,DKD)是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥,其特征是微血管基底膜增厚,透明樣物質(zhì)沉積。病史超過20年的糖尿病患者約60%可合并DR,常導(dǎo)致視力障礙和失明;DKD也是終末期腎病的主要原因,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存率。Lu等[12]研究發(fā)現(xiàn),TIR的四分位數(shù)與DR的嚴(yán)重性顯著相關(guān),且獨(dú)立于HbA1c,與DR的各個(gè)病變階段均顯著相關(guān)。Sheng等[13]認(rèn)為,TIR<50%是DR和DKD的危險(xiǎn)因素。Beck等[14]發(fā)現(xiàn),TIR越低,微量蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高,TIR每降低10%,DR的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)可增加64%,微量蛋白尿的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加40%。2021年《中國(guó)糖尿病腎臟病防治指南》指出,DKD患者的TIR目標(biāo)一般應(yīng)>50%且TBR應(yīng)<1%[15]。因此,TIR可預(yù)測(cè)糖尿病微血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),根據(jù)TIR結(jié)果相應(yīng)調(diào)整患者的治療措施,有效預(yù)防糖尿病微血管病變的發(fā)生,延緩其進(jìn)展。

2.5.2 糖尿病大血管病變 心腦血管病變和周圍血管病變等糖尿病大血管病變,可誘發(fā)心肌梗死、腦卒中和糖尿病足,是DM患者死亡的主要原因。病變?cè)蚴窃诟哐恰⒀趸瘧?yīng)激、血管內(nèi)皮損傷等基礎(chǔ)上發(fā)生的動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)膜增厚、粥樣斑塊,最終形成血栓,導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)是反映頸動(dòng)脈粥樣硬化的早期臨床指標(biāo),是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。TIR與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度也顯著相關(guān)。Lu等[16]發(fā)現(xiàn),頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度正常患者的TIR明顯高于異常增厚(≥1.0 mm)患者,且TIR每增加10%,頸動(dòng)脈內(nèi)膜異常增厚的風(fēng)險(xiǎn)就降低6.4%,提示TIR可能對(duì)T2DM大血管并發(fā)癥的進(jìn)展有一定的預(yù)測(cè)作用。Lu等[17]發(fā)現(xiàn),患者的基線TIR與心血管死亡發(fā)生率、全因死亡均顯著相關(guān),TIR每降低10%,心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加5%,全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加8%。Bergenstal等[18]發(fā)現(xiàn),TIR與首次主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān);TIR>70%與TIR≤50%及TIR≤70%的患者相比,其首次主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR=0.74,95%CI :0.60～0.91,P<0.01)。

2.5.3 糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetes peripheral neuropathy,DPN)可分為彌漫性神經(jīng)病變、單神經(jīng)病變以及神經(jīng)叢病變,其中彌漫性神經(jīng)病變的發(fā)生率最高,約占DPN的75%。DPN的病理學(xué)基礎(chǔ)是神經(jīng)和微血管的雙重改變,其起病隱匿、發(fā)病率高,是糖尿病足的主要原因之一,可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。Mayeda等[19]發(fā)現(xiàn),TIR每降低10%,DPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就增加25%,提示TIR與DPN顯著相關(guān),改善TIR對(duì)預(yù)防DPN有著重要作用。疼痛也是DPN的常見癥狀,Yang等[20]研究發(fā)現(xiàn),TIR與患者的疼痛評(píng)分呈負(fù)相關(guān),TIR越低,疼痛風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度越高。還有研究發(fā)現(xiàn),TIR水平越高越有利于減少DPN的發(fā)生,TIR和高密度脂蛋白是DPN的保護(hù)因素,TIR與同型半胱氨酸、HbA1c和高密度脂蛋白一樣,對(duì)DPN的發(fā)生有良好的預(yù)測(cè)作用[21]。

3 檢查方法與控制目標(biāo)

3.1 檢查方法 TIR主要通過CGM系統(tǒng)或自我血糖監(jiān)測(cè)來計(jì)算。近年來血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)發(fā)展迅速,基于近紅外、紅外、拉曼等光譜,經(jīng)皮透析,代謝熱及多參數(shù)算法等技術(shù)的無創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備不斷面世,使CGM系統(tǒng)不斷成熟。通過葡萄糖感應(yīng)器連續(xù)監(jiān)測(cè)皮下組織間液葡萄糖濃度,可提供24 h連續(xù)可靠的血糖信息,幫助了解患者血糖波動(dòng)的特點(diǎn)和趨勢(shì)。CGM因?yàn)闊o創(chuàng)不造成疼痛和不適,極大提高了患者自我監(jiān)測(cè)的積極性和依從性。根據(jù)技術(shù)特點(diǎn),CGM可分為回顧性CGM、實(shí)時(shí)CGM和瞬感掃描式CGM。實(shí)時(shí)CGM和瞬感掃描式CGM對(duì)高/低血糖具有警報(bào)和預(yù)警功能,并能顯示血糖變化趨勢(shì),以便及時(shí)處理。在患者使用CGM前要進(jìn)行培訓(xùn),以提高依從性[22]。國(guó)際TIR共識(shí)推薦使用動(dòng)態(tài)葡萄糖圖譜(ambulatory glucose profile,AGP)作為解讀CGM圖譜結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)告形式[5]。對(duì)于CGM圖譜的解讀和分析,應(yīng)側(cè)重分析血糖的變化規(guī)律和趨勢(shì),首先看低血糖,其次看高血糖,第三看血糖波動(dòng),分析其原因并進(jìn)行治療調(diào)整[22,23]。

3.2 控制目標(biāo) TIR的控制目標(biāo)應(yīng)根據(jù)患者病情個(gè)體化制定,對(duì)于T1DM和T2DM患者的1級(jí)及2級(jí)高/低血糖均作出相應(yīng)推薦。1級(jí)高血糖的血糖目標(biāo)范圍是3.9～10.0 mmol/L,控制目標(biāo)TIR>70%,TBR<4%(血糖<3.9 mmol/L),TAR<25%(血糖>10.0 mmol/L);2級(jí)高血糖的血糖目標(biāo)范圍是3.9～10.0 mmol/L,控制目標(biāo)TIR>70%,TBR<4%(血糖<3.0 mmol/L),TAR<25%(血糖>13.9 mmol/L);對(duì)于老年或高危的T1DM或T2DM患者,血糖目標(biāo)范圍是3.9～10.0 mmol/L,控制目標(biāo)TIR>50%,TBR<1%(血糖<3.9 mmol/L),TAR<90%(血糖<13.9 mmol/L);對(duì)于T1DM合并妊娠婦女,血糖目標(biāo)范圍更加嚴(yán)格,為3.5～7.8 mmol/L,控制目標(biāo)TIR>70%,TBR<4%(血糖<3.9 mmol/L),TAR<25%(血糖>7.8 mmol/L);對(duì)于T2DM合并妊娠婦女,血糖目標(biāo)范圍值的研究證據(jù)有限,一般設(shè)為3.5～7.8 mmol/L,控制目標(biāo)TIR≥85 %,TBR<4%(血糖<3.9 mmol/L),TAR<10%(血糖>7.8 mmol/L)[2,22,24]。

4 TIR與降糖藥物

TIR可了解血糖全貌,發(fā)現(xiàn)患者血糖的谷值與峰值,從而針對(duì)性調(diào)整降糖藥物的品種和劑量,使患者血糖平穩(wěn)達(dá)標(biāo)。有研究顯示,一些降糖藥物也可顯著改善TIR。對(duì)于T2DM患者,口服藥物阿卡波糖、鈉葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體-2抑制劑均可顯著提高TIR[25,26]。TIR也可為基礎(chǔ)胰島素提供新的臨床選擇依據(jù)。Heise等[27]發(fā)現(xiàn),作為基礎(chǔ)胰島素,德谷胰島素治療能夠使患者的TIR達(dá)到77.3%,其他基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為徳谷胰島素治療后,血糖控制更平穩(wěn),TIR值更高。Battelino等[28]發(fā)現(xiàn),與甘精胰島素U100和U300相比,德谷胰島素治療組日內(nèi)和日間變異性均顯著降低。Philis等[29]發(fā)現(xiàn),全球首個(gè)基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA聯(lián)合制劑德谷胰島素利拉魯肽對(duì)TIR也具有明顯的改善作用。

綜上所述,TIR作為血糖監(jiān)測(cè)的全新指標(biāo),與 HbA1c具有線性相關(guān),是對(duì)HbA1c重要補(bǔ)充,可更全面反映患者的血糖控制水平,為糖尿病患者的血糖管理和護(hù)理提供了新的視角。各項(xiàng)研究證實(shí),TIR與糖尿病并發(fā)癥顯著相關(guān),推薦為不同患者制定個(gè)體化TIR目標(biāo),可有效預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。雖然在臨床TIR的應(yīng)用日益廣泛,但檢測(cè)TIR也存在著偏倚大、耗材成本高、醫(yī)保報(bào)銷少、對(duì)使用者要求高等不足,且TIR僅能反映短期血糖水平,還需聯(lián)合HbA1c才能全面評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)較大、低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高人群的血糖控制質(zhì)量。未來期待有更多真實(shí)世界研究,為TIR在臨床血糖監(jiān)測(cè)與護(hù)理質(zhì)量提高方面提供更多證據(jù)支持。