精神分裂癥的社區(qū)治療獲益：基于長效注射用抗精神病藥物

中華醫(yī)學(xué)會精神醫(yī)學(xué)分會精神分裂癥協(xié)作組，中華醫(yī)學(xué)會全科醫(yī)學(xué)分會，李茜，司天梅

100191 北京市，北京大學(xué)第六醫(yī)院 北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所 國家衛(wèi)生健康委員會精神衛(wèi)生學(xué)重點實驗室（北京大學(xué)） 國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（北京大學(xué)第六醫(yī)院）

精神分裂癥侵襲了世界近1%的人口，是全球十大致殘原因之一，并且會長期影響患者的社會和職業(yè)功能［1］。據(jù)統(tǒng)計，2016 年全球精神分裂癥年齡標準化患病率估計為0.28%，我國精神分裂癥的終生患病率最高為0.6%［2-3］。迄今為止，抗精神病藥物是精神分裂癥患者最重要的治療措施，但長期有效地管理精神分裂癥依然面臨著很多問題，尤其是藥物依從性問題，約60%的精神分裂癥患者在首次接受抗精神病藥物治療時即表現(xiàn)出不依從，而隨著病程發(fā)展依從性會更差［4］。藥物依從性不良會導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險升高、再入院率增加和較差的長期預(yù)后。

WHO 的精神衛(wèi)生行動計劃和世界精神病學(xué)協(xié)會（World Psychiatric Association，WPA）強調(diào)以社區(qū)為基礎(chǔ)的精神衛(wèi)生服務(wù)和管理模式，旨在將心理健康融入社區(qū)，例如全球范圍內(nèi)的精神病院去機構(gòu)化，并通過提高可及性、可接受性、可負擔(dān)性、實用性和可擴展性來促進患者心理健康［5-6］。基于社區(qū)的管理模式包括個案管理、強化個案管理、危機干預(yù)和主動社區(qū)治療等，可以在社區(qū)中提供以康復(fù)為導(dǎo)向的循證醫(yī)療服務(wù)，并為精神分裂癥等嚴重精神疾病患者提供長期綜合支持［7］。

在這些社區(qū)管理模式中，長效注射用抗精神病藥物是目前治療精神分裂癥的主要策略之一。長效注射用抗精神病藥物的優(yōu)勢是通過減少給藥頻率來提高患者用藥依從性，同時提供可靠的釋藥系統(tǒng)和穩(wěn)定的藥代動力學(xué)，便于定期監(jiān)測［8］。長效注射用抗精神病藥物作為治療精神分裂癥及預(yù)防復(fù)發(fā)的重要手段，已獲得國內(nèi)外眾多指南的推薦，被認為可作為所有精神分裂癥患者的治療選擇，并可用于首發(fā)、急性期和難治性精神分裂癥患者［9］。然而，第一代長效注射用抗精神病藥物的錐體外系反應(yīng)和耐受性差，限制了該類藥物的使用［10］。目前應(yīng)用廣泛的是第二代長效注射用抗精神病藥物，其中包括棕櫚酸帕利哌酮、棕櫚帕利哌酮酯、阿立哌唑注射液、利培酮注射液、奧氮平注射液。大量數(shù)據(jù)顯示長效注射用抗精神病藥物可以顯著降低患者再住院風(fēng)險、延緩復(fù)發(fā)，而且即使在停藥后，仍能在較長時間內(nèi)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，使其在社區(qū)治療中可以發(fā)揮更大的價值。近十多年，加拿大、澳大利亞、美國等國家已在社區(qū)廣泛使用長效注射用抗精神病藥物，結(jié)果顯示可提升患者治療依從性、降低患者暴力行為、降低再入院率、提升患者社會功能。近年來我國陸續(xù)進行了一系列社區(qū)管理模式的探索，有共識強調(diào)了長效注射用抗精神病藥物在社區(qū)精神分裂癥管理中的應(yīng)用［11］。

既往研究多總結(jié)了長效注射用抗精神病藥物對精神分裂癥患者的有效性，本文旨在總結(jié)精神分裂癥患者在社區(qū)康復(fù)過程中接受長效注射用抗精神病藥物治療的綜合獲益，除療效及安全性方面，還包括功能康復(fù)情況及使用態(tài)度等，希望能為我國精神分裂癥社區(qū)管理模式的探索提供一定的證據(jù)參考，同時也希望能為社區(qū)醫(yī)生在實踐中應(yīng)用長效針劑以及未來開展相關(guān)研究提供具體的證據(jù)支持。

1 長效注射用抗精神病藥物的治療獲益

1.1 長效注射用抗精神病藥物的有效性和安全性

長效注射用抗精神病藥物應(yīng)用于臨床的時間已超過40 年，期間發(fā)表了多項研究對社區(qū)精神分裂癥患者接受長效注射用抗精神病藥物與口服抗精神病藥的療效進行比較。

一項研究探討了癸氟哌啶醇和口服利培酮在中國接受社區(qū)管理的精神分裂癥患者中的長期療效和安全性［12］。癸氟哌啶醇組患者陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）評分優(yōu)于口服利培酮組（χ2=2.33，P＜0.05），兩組間不良事件發(fā)生率比較無顯著差異（χ2=0.31，P=0.58）。提示癸氟哌啶醇對社區(qū)精神分裂癥患者的長期療效優(yōu)于口服利培酮。另一項瑞典的全國性隊列研究表明，16～64 歲的精神分裂癥患者在使用抗精神病藥物時死亡率比未使用抗精神病藥物時低40%以上，相較于同種藥物的口服制劑，長效注射用抗精神病藥物制劑的使用可使死亡風(fēng)險降低約30%［13］。

利培酮注射液是第二代抗精神病藥的首批長效制劑之一。一項隊列研究顯示，使用利培酮注射液患者的精神病院住院率低于使用口服藥的患者［14］。

一項針對120 例社區(qū)管理的精神分裂癥患者的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究表明，棕櫚酸帕利哌酮在改善PANSS 評分方面較對照組更有效（P＜0.05），且體質(zhì)量沒有發(fā)生明顯變化［15］。一項研究對233 例近期確診精神分裂癥的患者和360 例穩(wěn)定期精神分裂癥患者注射棕櫚酸帕利哌酮治療，并進行為期6個月的隨訪，結(jié)果顯示71.4%的近期確診患者和59.2%的穩(wěn)定期患者PANSS 評分下降≥20%（P＜0.05），39.4%的近期確診患者和24.6%的穩(wěn)定期患者PANSS評分改善＞50%（P＜0.001）［16］。棕櫚帕利哌酮酯相較于棕櫚酸帕利哌酮，在延長停藥后的復(fù)發(fā)時間方面更有優(yōu)勢，且耐受性和安全性類似。在一項RCT 研究中，對PANSS 評分≤75 分的穩(wěn)定期患者進行6個月的維持期治療，在維持期終點隨機、雙盲分配使用棕櫚帕利哌酮酯和安慰劑，其結(jié)果表明，與使用安慰劑的患者相比，使用棕櫚帕利哌酮酯的患者復(fù)發(fā)時間明顯延后［17］。一項對病情穩(wěn)定的精神分裂癥患者從使用棕櫚酸帕利哌酮過渡到棕櫚帕利哌酮酯的療效評估研究表明，患者在使用棕櫚酸帕利哌酮穩(wěn)定后繼續(xù)使用棕櫚帕利哌酮酯治療可能更有助于減少精神殘疾，提高生活質(zhì)量，同時更低的給藥頻率可使血藥濃度更加穩(wěn)定［18］，且轉(zhuǎn)為棕櫚帕利哌酮酯治療的患者更愿意參加社會活動，患者及照料者與醫(yī)生和護士的溝通質(zhì)量改善，患者病恥感降低［19］。

阿立哌唑注射液為多巴胺受體部分激動劑，2016—2020 年，幾項鏡像研究和觀察性研究評估了阿立哌唑注射液在精神分裂癥患者中的療效和安全性［20-22］，其可改善PANSS 評分和社會功能，但有部分患者發(fā)生了有臨床意義的體質(zhì)量增加，加拿大的一項前瞻性隊列研究也有類似發(fā)現(xiàn)［23］。

1.2 長效注射用抗精神病藥物的用藥依從性

精神分裂癥復(fù)發(fā)的最大危險因素是治療依從性差。根據(jù)丹麥國家臨床循證指南，推薦使用長效注射用抗精神病藥物治療藥物依從性差的精神分裂癥患者［24］。

長效注射用抗精神病藥物與口服抗精神病藥相比，在提高患者用藥依從性方面的巨大優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在患者復(fù)發(fā)率和再入院率低等方面［12，15，23，25-29］。2020年中國一項納入了80 例社區(qū)精神分裂癥患者并進行了長達12 個月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與口服利培酮相比，癸氟哌啶醇治療的患者復(fù)發(fā)率顯著降低（11.11% 與30.77%，χ2=4.31，P＜0.05）［12］。另一項中國的RCT研究表明，棕櫚酸帕利哌酮組患者的再住院率顯著低于口服抗精神病藥（1.8% 與 38.6%，P＜0.01）［15］。但同時存在部分研究結(jié)論不一致，如一項針對14 610 例社區(qū)居住的精神分裂癥患者的隊列研究表明，就再住院率而言，長效注射用抗精神病藥物并不優(yōu)于口服抗精神病藥（27.3% 與 27.3%）［30］。

一項為期10 年的隨訪觀察研究比較了在基于社區(qū)的病例管理計劃中接受口服藥治療和長效注射用抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長效注射用抗精神病藥物組患者有更高的治療保留率及更低的再住院率和自殺傾向［31］。一項調(diào)查社區(qū)藥房中藥劑師管理的長效注射用抗精神病藥物服務(wù)對用藥依從性影響的研究中，有78%的患者依從性良好，表明藥劑師提供的基于社區(qū)的長效注射用抗精神病藥物服務(wù)可有效促進患者的依從性［32］。

1.3 長效注射用抗精神病藥物在社會功能恢復(fù)中的作用

精神分裂癥病程多持續(xù)終身，涉及思維、情感、認知等方面的損害，造成社會功能下降。即使度過急性期，患者仍可能存在學(xué)習(xí)和工作能力下降、病恥感、情感淡漠、行為退縮、活動減少、生活懶散、不規(guī)律服藥等問題，因此有學(xué)者提出使用長效注射用抗精神病藥物用于社區(qū)穩(wěn)定期患者可減輕精神病性癥狀，恢復(fù)其社會功能［33］。來自中國的一些研究表明，在社會功能和社區(qū)服務(wù)參與度方面，長效注射用抗精神病藥物優(yōu)于口服抗精神病藥［12，15］。一項RCT 研究中，以個人和社會表現(xiàn)量表（Personal and Social Performance Scale，PSP）評分來評價患者社會功能恢復(fù)情況，結(jié)果顯示棕櫚酸帕利哌酮組患者的PSP 評分在1、3、6 個月均高于口服藥組，說明棕櫚酸帕利哌酮起效更快，治療12 個月后，棕櫚酸帕利哌酮組大部分患者的社會功能進一步改善，除與棕櫚酸帕利哌酮良好的療效和安全性相關(guān)外，也可能因用藥頻次減少，使患者擺脫每日服藥的痛苦，減少了周圍人對患者的監(jiān)督與束縛，給患者創(chuàng)造更多機會發(fā)揮自主性，讓其更早、更好地投入工作和生活中。一項國際、多中心、回顧性的研究，納入90 例使用棕櫚酸帕利哌酮治療的精神分裂癥患者，隨訪12 個月，發(fā)現(xiàn)與基線時相比，有53.3%患者的PSP 總評分至少提高7 分（P＜0.001）。有11 例患者的PSP 評分從中、重度功能損害減輕到輕度甚至是無功能損害［34］。一項研究對32 例精神分裂癥患者進行為期12 個月的認知功能評估，結(jié)果顯示，長效注射用抗精神病藥物治療1 年后患者神經(jīng)認知功能顯著改善，但不同類型的長效注射用抗精神病藥物對神經(jīng)認知功能的改善未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異［35］。另一項對1 319 例注射棕櫚酸帕利哌酮的患者就業(yè)情況評估的研究中，再就業(yè)患者的比例顯著增加，社會和職業(yè)功能評估量表（Social and Occupational Functioning Assessment Scale，SOFAS）評分有顯著改善，在1 年內(nèi)和2 年內(nèi)就業(yè)患者的比例均達到30%以上，表明棕櫚酸帕利哌酮可以顯著改善患者的社會功能及就業(yè)情況［36］。

1.4 長效注射用抗精神病藥物在社區(qū)康復(fù)中的應(yīng)用

全球接受社區(qū)康復(fù)的精神分裂癥患者中使用長效注射用抗精神病藥物的比例為20%～40%，部分發(fā)達國家甚至達到了80%～90%［37］，且長效注射用抗精神病藥物已被證明在社區(qū)應(yīng)用中效果較好，在預(yù)防復(fù)發(fā)、降低肇事肇禍率等方面優(yōu)于口服藥。一項為期20 年的隨訪研究證實，與使用口服藥相比，參與使用長效注射用抗精神病藥物的社區(qū)病例管理計劃，可顯著降低患者的自殺傾向（P＜0.000 5）［38］。一項對參與社區(qū)病例管理計劃的重度精神分裂癥患者治療依從性和住院情況的研究隨訪患者10 年，51.7%的患者接受持續(xù)治療，因復(fù)發(fā)而再住院患者比例較加入計劃前顯著下降，研究者認為與以往的標準治療相比，該結(jié)果與使用長效注射用抗精神病藥物治療密切相關(guān)［39］。另一項針對接受社區(qū)老年精神病學(xué)服務(wù)的患者長效注射用抗精神病藥物使用情況的調(diào)查研究顯示，在5 年內(nèi)共記錄了142 例長效注射用抗精神病藥物使用案例（16.1%），最常用的長效注射用抗精神病藥物是棕櫚酸帕利哌酮（50.7%），接受長效注射用抗精神病藥物治療的患者中有54.9%接受了社區(qū)治療指令，且長效注射用抗精神病藥物聯(lián)合社區(qū)治療指令的疾病復(fù)發(fā)率較低（7.7%），因此認為長效注射用抗精神病藥物聯(lián)合社區(qū)治療指令是降低老年人精神分裂癥復(fù)發(fā)率的有效治療方法［25］。類似的結(jié)果也在另一項個性化、社區(qū)管理嚴重精神分裂癥患者的有效性研究中得到證實，在該研究中，患者對基于社區(qū)的病例管理計劃的依從性高于對標準治療的依從性（P＜0.001），基于社區(qū)的病例管理計劃的住院和自殺傾向更少（P＜0.001），基于社區(qū)的病例管理計劃的臨床嚴重程度降低更多（P＜0.005），與口服抗精神病藥物相比，長效注射用抗精神病藥物與這些結(jié)果的相關(guān)性更密切（P＜0.001），社區(qū)病例管理和長效注射用抗精神病藥物的個性化組合對這些患者的治療更有效［40］。

截至2020 年底，我國約有643 萬嚴重的精神障礙患者在社區(qū)接受治療和管理，但目前長效注射用抗精神病藥物的整體處方率還較低，僅為0.66%，遠低于亞洲平均水平［41］。因此，我國也開展了很多基于長效注射用抗精神病藥物的“醫(yī)院社區(qū)一體化”管理模式，并取得了理想的效果。一項來自武漢的調(diào)查研究證實，進入社區(qū)管理項目患者的依從性較高，90.00%的患者表示愿意繼續(xù)使用長效注射用抗精神病藥物，一半以上的醫(yī)生和社區(qū)精神衛(wèi)生防治人員認為患者依從性明顯改善，所有患者及照料者對加入項目的滿意度高［42］。

1.5 長效注射用抗精神病藥物的使用態(tài)度

盡管長效注射用抗精神病藥物可以提高患者對治療的依從性已達成共識，但患者和處方醫(yī)生的意見仍是限制長效注射用抗精神病藥物使用的因素之一。鑒于長效注射用抗精神病藥物可以顯著改善精神分裂癥患者的治療結(jié)局，因此需要更好地了解患者在接受和使用長效注射用抗精神病藥物時的觀點。在對法國精神分裂癥患者進行的一項調(diào)查中，大多數(shù)患者更喜歡注射給藥的方式［43］。有67%的受訪者表示，在接受注射治療后感覺更好，有51%的患者認為注射治療比口服藥物更有效。然而，一些患者對注射有負面情緒，例如使用長效注射用抗精神病藥物的一個障礙是缺乏對疾病和治療的自知力。對于社區(qū)護理人員和患者而言，對長效注射用抗精神病藥物和治療過程的了解越多，就越有可能改善對長效注射用抗精神病藥物的態(tài)度［44］。一項初步研究表明，開處方者在向精神分裂癥患者提供長效注射用抗精神病藥物時會考慮文化或種族差異，這可能有助于促進和鼓勵患者接受長效注射用抗精神病藥物治療［45］?；颊卟粌H可以在心理健康診所中獲得長效注射用抗精神病藥物，當(dāng)滿足特定標準時，還可以在社區(qū)藥房中獲得長效注射用抗精神病藥物?；颊邔ι鐓^(qū)藥房藥劑師管理的長效注射用抗精神病藥物服務(wù)感到滿意，發(fā)現(xiàn)這比其他地方提供的類似服務(wù)更方便［46］。我國也有關(guān)于長效注射用抗精神病藥物使用態(tài)度的研究，一項對上海市6 336例精神分裂癥患者進行的基于社區(qū)的大型橫斷面調(diào)查顯示，長效注射用抗精神病藥物的使用同意率為3.16%（n=200），說明中國社區(qū)精神分裂癥患者使用長效注射用抗精神病藥物的意愿較低，本研究也發(fā)現(xiàn)年齡越小、住院次數(shù)越多、病程越短的患者更愿意接受長效注射用抗精神病藥物［47］。另一項北京市的基于社區(qū)樣本的橫斷面調(diào)查得到類似結(jié)果，約10%的受訪者有過使用長效注射用抗精神病藥物的經(jīng)驗，目前的使用率為2.4%。受訪者接受長效注射用抗精神病藥物的意愿普遍較低（18.1%）。有使用意愿的主要原因是不需要每天服藥，無使用意愿的主要原因是費用高、害怕打針和不了解長效注射用抗精神病藥物［48］。

2 證據(jù)總結(jié)

來自不同國家的最新研究結(jié)果進一步證明了長效注射用抗精神病藥物在社區(qū)中對精神分裂癥的有效性和安全性。一項全國性隊列研究表明，與口服同種藥物相比，使用長效注射用抗精神病藥物可使死亡風(fēng)險降低約30%［13］。本文由于納入研究的設(shè)計不同，得到的結(jié)果可能并不一致，但研究結(jié)果一致表明，長效注射用抗精神病藥物在改善社區(qū)環(huán)境中患者的PANSS 評分方面優(yōu)于口服抗精神病藥。此外，一些研究表明，在社會功能和服務(wù)參與方面，長效注射用抗精神病藥物優(yōu)于口服抗精神病藥［12，15，37］。通過每1 個月或每3 個月給藥一次，長效注射用抗精神病藥物可以減少患者就診頻率，使患者更容易接受長期藥物治療，從而顯著提高治療依從性［12，15，23，25-30，49］。

盡管大多數(shù)研究表明長效注射用抗精神病藥物可以提高患者依從性和治療結(jié)局，但在真實世界中長效注射用抗精神病藥物仍然沒有得到充分利用，患者和處方者對長效注射用抗精神病藥物的認知和看法，可能是阻礙其使用的原因。盡管缺乏關(guān)于社區(qū)中接受注射針劑患者的主觀體驗的數(shù)據(jù)，但通常情況下，患者對注射抗精神病藥物的看法是積極的［45］。

許多研究支持長效注射用抗精神病藥物的療效優(yōu)于口服抗精神病藥。然而，在長效注射用抗精神病藥物與口服藥預(yù)防復(fù)發(fā)和再住院的RCT 結(jié)果中好壞參半。由于頻繁就診和參與臨床研究的動機，RCT 可能不是評估長效注射用抗精神病藥物有效性的最佳策略［38］。長效注射用抗精神病藥物的療效優(yōu)勢在鏡像研究和隊列研究中更為明顯［50-53］。同時，RCT 研究設(shè)計可能不利于反映真實世界治療的復(fù)雜性，而觀察性研究在反映精神疾病治療復(fù)雜性方面更具有優(yōu)勢。

在許多國家中，已有大量研究證實，在不同的社區(qū)管理模式下，長效注射用抗精神病藥物在精神分裂癥患者的社區(qū)康復(fù)中可發(fā)揮比口服藥物更卓越的療效，不僅體現(xiàn)在降低疾病復(fù)發(fā)率和再住院率，也體現(xiàn)在患者社會功能恢復(fù)、降低肇事率等方面有優(yōu)秀的表現(xiàn)。因此，國內(nèi)外許多社區(qū)康復(fù)指南以及政策性文件推薦使用長效注射用抗精神病藥物。但我國依然存在長效注射用抗精神病藥物整體處方率低的問題，主要原因包括醫(yī)療機構(gòu)與基層社區(qū)信息共享不足，社區(qū)醫(yī)療服務(wù)治療率較低，患者隨訪率低，社區(qū)精神康復(fù)開展較少等。

3 小結(jié)與展望

社區(qū)是精神分裂癥患者康復(fù)的最主要場所，探索更優(yōu)的社區(qū)治療策略、管理模式具有重要意義。國際上，長效注射用抗精神病藥物已廣泛應(yīng)用于精神分裂癥的社區(qū)干預(yù)，相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持長效注射用抗精神病藥物在社區(qū)精神分裂癥患者治療中存在明顯優(yōu)勢，除療效及改善依從性外，亦包括預(yù)防復(fù)發(fā)、降低肇事肇禍、改善社會功能等多個方面，這種綜合的獲益更有助于實現(xiàn)精神分裂癥患者全面功能康復(fù)的最終目標。然而，我國仍面臨長效注射用抗精神病藥物總體應(yīng)用不足的問題，社區(qū)長效注射用抗精神病藥物使用率亦偏低，可能與醫(yī)患對長效注射用抗精神病藥物的認知和了解尚不充分有關(guān)。加強相關(guān)知識的宣教以及醫(yī)療機構(gòu)與基層社區(qū)的信息共享，通過社區(qū)康復(fù)模式的建立和實施以及專業(yè)康復(fù)團隊的參與，有望提升長效注射用抗精神病藥物在社區(qū)的應(yīng)用。另外，目前在我國真實社區(qū)環(huán)境中開展的長效注射用抗精神病藥物相關(guān)研究尚不充分，未來有必要加強相關(guān)研究，以進一步指導(dǎo)長效注射用抗精神病藥物在我國社區(qū)精神分裂癥患者中的應(yīng)用，探索更多適用于我國社區(qū)精神分裂癥患者的長效注射用抗精神病藥物治療和社區(qū)康復(fù)方案。

參與本文撰寫及討論的專家（排名按姓氏拼音首字母）：蔡軍（上海市精神衛(wèi)生中心）、陳晉東（中南大學(xué)湘雅二院）、遲春花（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、杜向東（蘇州市廣濟醫(yī)院）、賈福軍（廣東省人民醫(yī)院）、李濤（杭州市第七人民醫(yī)院）、李毅（武漢市精神衛(wèi)生中心）、馬弘（北京大學(xué)第六醫(yī)院）、馬寧（北京大學(xué)第六醫(yī)院）、許秀峰（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、周波（四川省人民醫(yī)院）、周亮（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院）。

作者貢獻：中華醫(yī)學(xué)會精神醫(yī)學(xué)分會精神分裂癥協(xié)作組及中華醫(yī)學(xué)會全科醫(yī)學(xué)分會專家組討論提出主要研究目標及思路；李茜負責(zé)文獻檢索、數(shù)據(jù)提取，撰寫論文初稿及修訂論文；司天梅負責(zé)文章的質(zhì)量控制，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。