高官莉 申東北 魏曉龍 張樹榮

(1 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第920醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)第920醫(yī)院臨床學(xué)院消化內(nèi)科,云南省昆明市 650032;2 昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院,云南省昆明市 650500)

【提要】 我國炎癥性腸病、結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,通過生物標(biāo)志物輔助診斷此類腸道疾病對于這些疾病的臨床治療至關(guān)重要。研究表明,同型半胱氨酸(Hcy)是炎癥性腸病、結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素,可作為上述疾病診斷的血清標(biāo)志物。本文從體內(nèi)代謝途徑及其血漿水平的影響因素等方面對Hcy進(jìn)行概述,并針對Hcy與炎癥性腸病、結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌等腸道疾病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為上述疾病的預(yù)防和臨床治療提供新思路。

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)為甲硫氨酸和半胱氨酸代謝循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物,是一種穩(wěn)定性較好的生物標(biāo)志物,其可較為敏感地反映葉酸缺乏情況。高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)是一種由血漿Hcy代謝異常引起的常見代謝性疾病,當(dāng)正常成年人血漿Hcy水平>15 μmol/L時即可診斷為HHcy[1],其病因復(fù)雜,包括遺傳性因素和非遺傳性因素。HHcy可引起機(jī)體再甲基化和轉(zhuǎn)硫化途徑異常,引起人體細(xì)胞、組織、器官損傷。盡管HHcy的具體致病機(jī)制尚未完全明確,但目前已有研究表明其與多種腸道疾病有關(guān),可導(dǎo)致炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)、結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的發(fā)生[2-6]。本文主要從體內(nèi)代謝途徑、血漿水平影響因素等方面對Hcy進(jìn)行概述,并針對Hcy與IBD、結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌等腸道疾病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為上述疾病的預(yù)防和臨床治療提供新思路。

1 Hcy的體內(nèi)代謝途徑

1.1 再甲基化代謝途徑 再甲基化代謝途徑包括葉酸代謝途徑和甜菜堿代謝途徑,兩者不能互相替代,但可互相補(bǔ)充。(1)葉酸代謝途徑:在全身各處細(xì)胞中,葉酸被還原生成四氫葉酸,四氫葉酸再結(jié)合甲基池中的甲基生成5,10-亞甲基四氫葉酸,后者以維生素B12作為輔助因子,在5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(5,10-methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)和甲硫氨酸合成酶的作用下,重新甲基化為甲硫氨酸。(2)甜菜堿代謝途徑:在肝腎細(xì)胞內(nèi),Hcy在甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下,生成甲硫氨酸進(jìn)入甲基池[7]。約50%的Hcy經(jīng)再甲基化代謝途徑生成甲硫氨酸,甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為 S-腺苷甲硫氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸,再水解生成 Hcy,Hcy 再甲基化重新生成甲硫氨酸,此過程為甲硫氨酸循環(huán)[7-8]。

1.2 轉(zhuǎn)硫化代謝途徑 在轉(zhuǎn)硫途徑中,以維生素B6為輔助因子,Hcy在胱硫醚β合成酶催化下與絲氨酸發(fā)生反應(yīng)后形成γ-胱硫醚,后者再在胱硫醚酶的作用下轉(zhuǎn)化為半胱氨酸和α-酮丁酸,最后轉(zhuǎn)化為氧自由基、無機(jī)硫酸鹽和二氧化碳[7-8]。

1.3 直接釋放 在人體內(nèi),大多數(shù)Hcy經(jīng)上述兩種途徑進(jìn)行代謝,只有少量Hcy 被直接釋放到細(xì)胞外液中,以調(diào)節(jié)Hcy的產(chǎn)生與代謝之間的平衡,故正常人血液中的 Hcy 水平較低[7]。

2 血漿Hcy水平的影響因素

血漿Hcy水平受多種因素的影響,包括營養(yǎng)因素、遺傳因素、吸煙、飲酒、年齡、性別及其他因素。

2.1 營養(yǎng)因素 與Hcy代謝相關(guān)的關(guān)鍵輔助因子如葉酸、維生素B6、維生素B12等缺乏,可導(dǎo)致MTHFR及胱硫醚β合成酶的活性降低,從而引起HHcy[9]。已有研究表明,葉酸缺乏是HHcy的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,補(bǔ)充葉酸可有效降低血漿Hcy水平[7]。

2.2 遺傳因素 基因缺陷可導(dǎo)致血漿Hcy水平升高,MTHFR基因的C667T、A1298C位點(diǎn)突變可引起MTHFR的生物活性降低,阻礙甲硫氨酸再生成,導(dǎo)致Hcy代謝障礙,進(jìn)而導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)蓄積[10]。

2.3 吸煙和飲酒 飲酒可直接影響甲硫氨酸合成酶活性下降,抑制Hcy再甲基化形成甲硫氨酸。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),吸煙和飲酒均會導(dǎo)致葉酸、維生素B6等缺乏,引起血漿Hcy水平升高[11-12]。

2.4 年齡、性別 血漿Hcy水平隨著年齡的增長而升高,且在不同年齡段的人群中,男性的血漿Hcy水平均高于女性,而當(dāng)女性絕經(jīng)后,血漿Hcy水平隨著體內(nèi)雌激素的減少而升高[13]。

2.5 其他因素 肝臟和腎臟是Hcy代謝的主要部位,若Hcy相關(guān)酶異?；虼x途徑紊亂,Hcy將不能正常代謝及排出,進(jìn)而引起血漿Hcy水平升高[7]。此外,心腦血管疾病、高血壓等慢性消耗性疾病均會影響Hcy的代謝[14],從而引起血漿Hcy水平異常。

3 Hcy與IBD

3.1 血漿Hcy水平升高與IBD的關(guān)系 IBD是一組非特異性炎癥性腸道疾病,主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC) 和克羅恩病。IBD的發(fā)病機(jī)制主要與遺傳因素、宿主免疫系統(tǒng)、環(huán)境因素之間的相互作用引起腸道免疫失衡,導(dǎo)致腸黏膜持續(xù)性炎癥損傷有關(guān)。HHcy與IBD的發(fā)生、發(fā)展具有一定的關(guān)系。研究表明,IBD患者的血漿Hcy水平明顯升高,其中UC患者發(fā)生HHcy的風(fēng)險(xiǎn)更高[4]?；顒悠赨C患者的血漿Hcy水平顯著高于緩解期UC患者,并可隨著疾病持續(xù)時間的延長而升高,提示活動性炎癥與Hcy水平升高具有顯著相關(guān)性[15]。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示,與單純結(jié)腸炎大鼠模型相比,皮下注射Hcy 的結(jié)腸炎大鼠模型的Hcy水平明顯升高,且疾病活動指數(shù)、結(jié)腸大體損傷指數(shù)、組織學(xué)指數(shù)和腸壁纖維化評分均升高,表明HHcy可能會加重結(jié)腸炎大鼠模型結(jié)腸的氧化性損傷及炎癥性損傷,進(jìn)一步促進(jìn)腸壁纖維化[16]。

3.2 HHcy導(dǎo)致IBD發(fā)生、發(fā)展的可能機(jī)制 在IBD中,活化的炎癥細(xì)胞過度增殖,導(dǎo)致腸組織中的細(xì)胞氧化性損傷,加重腸黏膜損害、炎癥和功能障礙,促進(jìn)IBD的發(fā)展[17]。高濃度的Hcy可通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶9和下調(diào)內(nèi)皮一氧化氮表達(dá)來增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)而誘發(fā)炎癥[18]。高濃度的Hcy還能促進(jìn)活性氧簇誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng),作為潛在的促炎性細(xì)胞因子,導(dǎo)致腸黏膜上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞受損,進(jìn)一步加重IBD的腸道炎癥反應(yīng)[19-20]。Hcy也可作為一種有效的T淋巴細(xì)胞激活劑,導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th失衡,上調(diào)促炎性細(xì)胞因子的表達(dá),引發(fā)并加重腸道炎癥,在IBD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[21]。S-腺苷甲硫氨酸是甲基轉(zhuǎn)移酶的強(qiáng)效抑制劑,當(dāng)IBD患者發(fā)生HHcy時,S-腺苷甲硫氨酸生成增多,DNA甲基化反應(yīng)受到抑制,而低甲基化狀態(tài)可激活促炎性細(xì)胞因子,促進(jìn)炎癥反應(yīng),參與IBD的進(jìn)展[4]。

IBD的主要遠(yuǎn)期并發(fā)癥為結(jié)腸炎相關(guān)性癌,這是因?yàn)殚L期的慢性炎癥使得腸道組織逐步發(fā)生異型增生,最終導(dǎo)致癌變。有研究顯示,同型半胱氨酸硫內(nèi)酯可引起腸壁纖維化、血管生成、膠原性炎癥、鈣化、鱗狀上皮化生、腸上皮異型增生等異常變化[17]。HHcy產(chǎn)生的過氧化物不僅可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、刺激平滑肌細(xì)胞增殖,進(jìn)而參與結(jié)腸炎相關(guān)癌的發(fā)生,還可破壞 IBD 患者體內(nèi)的凝血-纖溶平衡,使抗凝血機(jī)制受到抑制,促進(jìn)血栓形成[21-22],繼而可能誘發(fā)腫瘤生長和浸潤。

3.3 干預(yù)HHcy在防治IBD中的作用 有研究顯示,UC患者的HHcy、維生素B12缺乏和葉酸缺乏發(fā)生率顯著高于健康人群,HHcy和葉酸缺乏為UC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23],進(jìn)一步說明了HHcy在IBD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了一定的作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),IBD患者體內(nèi)葉酸水平降低,且隨著Hcy水平升高,葉酸水平逐漸降低,故可考慮通過補(bǔ)充葉酸來抑制Hcy引發(fā)的腸道炎癥反應(yīng)[24]。建議將HHcy患者作為IBD的高危群體,可通過定期結(jié)腸鏡篩查以早期發(fā)現(xiàn)IBD,進(jìn)而盡早給予治療。此外,建議高危群體服用B族維生素(葉酸、維生素B6和維生素B12)以降低Hcy水平,從而預(yù)防IBD的發(fā)生。

4 Hcy與結(jié)直腸息肉

近年來,我國結(jié)直腸息肉的患病率呈上升趨勢[25]。結(jié)直腸息肉按組織學(xué)類型可分為炎性息肉、增生性息肉和腺瘤性息肉,其中腺瘤性息肉被認(rèn)為是大多數(shù)結(jié)直腸癌的癌前病變[25]。年齡、吸煙或飲酒史、血脂水平、體重指數(shù)、結(jié)直腸癌家族史等是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)生的影響因素[26]。研究表明,結(jié)直腸息肉患者的血漿Hcy水平明顯高于健康人群[5],較高的血漿Hcy水平可增加結(jié)直腸息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27-28]。Lim等[29]的研究結(jié)果顯示,晚期結(jié)直腸腺瘤(腺瘤數(shù)量>3個,腫瘤大小>1 cm的高級別不典型增生腺瘤)患者的血漿Hcy水平升高,HHcy是女性患結(jié)直腸腺瘤的危險(xiǎn)因素?？梢?Hcy與結(jié)直腸息肉的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),但仍需開展進(jìn)一步研究以證實(shí)上述結(jié)論。

研究表明,B族維生素缺乏與結(jié)直腸息肉的發(fā)生和發(fā)展顯著相關(guān)[30]。葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏可阻礙蛋氨酸再生成,導(dǎo)致Hcy代謝障礙,使Hcy在機(jī)體內(nèi)蓄積,血漿Hcy水平升高。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),每天補(bǔ)充0.8 mg葉酸是降低血漿Hcy水平的最佳方案[15]。高脂肪、低蔬菜水果飲食可促進(jìn)結(jié)直腸息肉的發(fā)生、發(fā)展,其原因主要為有毒物質(zhì)長時間停留在腸道內(nèi),使腸道內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖,最終導(dǎo)致結(jié)直腸息肉形成[31]。因此,建議改變不健康的飲食習(xí)慣,通過高纖維、低脂肪、低渣飲食來增加體內(nèi)的B族維生素水平,從而降低血漿Hcy水平,進(jìn)而降低結(jié)直腸息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5 Hcy與結(jié)直腸癌

5.1 血漿Hcy水平升高與結(jié)直腸癌的關(guān)系 結(jié)直腸癌是發(fā)生在結(jié)直腸黏膜上皮的惡性腫瘤,是我國常見的消化道惡性腫瘤之一。2020年,全球結(jié)直腸癌的新發(fā)病例數(shù)在所有惡性腫瘤中位居第3,死亡病例數(shù)位居第2[32]。結(jié)直腸癌的致病因素包括年齡、性別、結(jié)直腸癌家族史、吸煙等。已有研究表明,血漿Hcy水平升高與惡性腫瘤的發(fā)生和細(xì)胞異型增生關(guān)系密切,可用于監(jiān)測惡性腫瘤的活動情況[33]。血漿Hcy水平升高也與結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),HHcy對結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有顯著影響[6,34]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),正常人群、結(jié)直腸息肉患者、Ⅰ～Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的血漿Hcy水平依次升高[28];血漿Hcy水平升高是結(jié)直腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[35],且在結(jié)直腸癌患者中,血漿Hcy水平隨著腫瘤分期的增加而升高[34]。

5.2 HHcy導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生的可能機(jī)制 DNA甲基化可調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平,而DNA甲基化降低可造成DNA的整合及修復(fù)受損、染色體不穩(wěn)定、基因突變等,引起原癌基因激活、抑癌基因表達(dá)改變,進(jìn)一步促使腫瘤發(fā)生[21]。機(jī)體內(nèi)Hcy水平越高葉酸水平越低,而葉酸缺乏可使DNA低甲基化、DNA的整合及修復(fù)受損,腫瘤抑制基因表達(dá)改變,促進(jìn)腫瘤形成[36]。另外,氧化應(yīng)激對結(jié)直腸癌的發(fā)生起到重要作用,而較高水平的Hcy可引起活性氧簇過度產(chǎn)生,加劇氧化應(yīng)激反應(yīng),造成正常腸黏膜損傷更嚴(yán)重[37],促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生。上述機(jī)制或許參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生。

5.3 血漿Hcy水平在診斷結(jié)直腸癌中的應(yīng)用價(jià)值 血漿Hcy與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展顯著相關(guān),且在結(jié)直腸癌篩查方面與癌胚抗原具有相似的應(yīng)用價(jià)值,聯(lián)合檢測血漿Hcy和癌胚抗原可提高早期結(jié)直腸癌的診斷效能[35]。馬琛茹等[38]的研究結(jié)果表明,Hcy、癌胚抗原、糖類抗原19-9均可作為結(jié)直腸癌的標(biāo)志物,用于癌前篩查和早期診斷等,聯(lián)合檢測上述3種標(biāo)志物可提高結(jié)直腸癌的診斷效能。因此,當(dāng)機(jī)體內(nèi)Hcy、癌胚抗原、糖類抗原19-9同時升高時,應(yīng)警惕結(jié)直腸癌的發(fā)生。

6 小 結(jié)

在人體內(nèi)Hcy的代謝途徑主要為再甲基化代謝途徑及轉(zhuǎn)硫化代謝途徑,多種因素可影響血漿Hcy水平。Hcy與IBD、結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌等腸道疾病密切相關(guān),血漿Hcy水平升高是罹患這些腸道疾病的重要危險(xiǎn)因素。葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏時,可使體內(nèi)血漿Hcy水平增加,因此保證葉酸、維生素B6、維生素B12的正常攝入是維持體內(nèi)Hcy水平正常和降低某些腸道疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要措施。由于IBD、結(jié)直腸息肉可能進(jìn)展為結(jié)直腸癌,故應(yīng)重視上述良性腸道疾病的篩查。當(dāng)患者排便習(xí)慣有所改變時,可聯(lián)合檢測Hcy和癌胚抗原、糖類抗原19-9等腫瘤標(biāo)志物,并盡早行結(jié)腸鏡檢查,以便早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌。但Hcy在上述腸道疾病的診斷、治療和病情監(jiān)測中的確切臨床價(jià)值,還需要進(jìn)一步開展大規(guī)模的多中心臨床前瞻性研究加以驗(yàn)證。