宋淵杰,王 輝,石耀武,喬黎焱,盧 博

(1.西安市中醫(yī)醫(yī)院,陜西 西安 710021;2.西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院,陜西 西安 710077)

我國腦卒中的患病人數(shù)居世界首位,且發(fā)病率及患病率逐年上升,成為我國居民死亡和殘疾的首位病因,造成了巨大的經(jīng)濟及社會負擔[1-2]。阿司匹林作為腦卒中防治的首選藥物,在全球范圍內(nèi)被廣泛使用。然而高居不下的發(fā)病率及患病率,使全球研究學者對阿司匹林的療效提出質(zhì)疑,并將因個體差異導致的雖規(guī)范使用阿司匹林,但未能有效防治心腦血管事件發(fā)生的現(xiàn)象稱為“阿司匹林抵抗(Aspirin resistance,AR)”[3]。近年來相關研究及數(shù)據(jù)顯示,AR與腦卒中的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關。有腦血管疾病或既往腦卒中病史患者AR的發(fā)病率約5%～60%[4]。腦卒中病史合并AR患者再次發(fā)生腦卒中的風險更高[5],且更容易出現(xiàn)嚴重腦卒中和大面積梗死[6]。西醫(yī)應對AR的策略尚無統(tǒng)一的標準,多以增加患者對藥物的依從性、控制可變的危險因素、增加藥物的劑量或給藥次數(shù)、聯(lián)合其他類型的抗血小板藥物等為主。然而以上措施中,增加給藥劑量、頻率的方法尚未得到大量的臨床證據(jù)支持[7]。雙聯(lián)抗血小板方案及新型抗血小板藥物治療雖有效,但存在出血風險增加、胃腸道刺激大、價格昂貴、藥物間相互作用等問題,不適宜長時期的治療。同時氯吡格雷及新型抗血小板藥物亦有抵抗現(xiàn)象,因此尋找經(jīng)濟、有效的AR治療方法成為亟待解決的棘手問題。中醫(yī)藥在AR近年來的治療中得到了廣泛的應用,多項臨床及實驗研究表明活血化瘀藥物可通過多種作用機制改善腦卒中AR,并在臨床上取得顯著療效。本文現(xiàn)基于“從瘀論治”理論探討活血化瘀藥物治療腦卒中AR的作用機制。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對腦卒中AR的病機認識

腦卒中患者發(fā)生AR的機制尚不明確,目前的研究結果涉及遺傳、生物學和臨床等多個方面。阿司匹林治療腦卒中的主要藥理學機制是通過抑制環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase-1,COX-1),從而阻止花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)產(chǎn)生血栓素(Thromboxane,TXA)2,低水平的TXA2不能有效激活血小板,從而達到抗血小板聚集的功能。因此腦卒中患者AR發(fā)生機制可能與血小板活化替代途徑、阿司匹林不敏感的血栓素生物合成等有關。Maree等[8]通過對COX-1的5種單核苷酸多態(tài)性與AR相關性研究后認為COX-1的遺傳變異可能對血小板聚集造成影響,其中攜帶A-842G突變型(GG型)患者更易出現(xiàn)AR。除COX-1之外,COX-2亦參與血小板聚集活動,但其只在炎癥等刺激下表達。由于COX-2的表達增加則會降低阿司匹林對環(huán)氧合酶的抑制作用,因此這可能是血小板中存在較高濃度的COX-2的患者發(fā)生AR的一種機制,也是炎癥因子引起AR的機制之一。GP Ⅰa/Ⅱa介導血小板與血管內(nèi)皮下膠原之間的黏附,研究認為糖蛋白GP Ⅰa/Ⅱa受體基因的多態(tài)性,可能導致血小板對膠原蛋白的反應增加,與AR發(fā)生相關[9]。一些炎癥因子,IL-6、腎上腺素、凝血酶等均可以誘導血小板聚集,促使腦卒中患者發(fā)生血栓事件[10]。除此之外,臨床上常見的包括患者服藥依從性差、阿司匹林劑量不足、吸收減少、藥物相互作用,最常見的如非甾體類抗炎藥、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類等甚至包括年齡、性別、吸煙、高血壓、HsCRP升高、血脂異常等均有一定關系[11]。

2 從“瘀血”理論談腦卒中AR的病機

2.1 “瘀血”理論淵源 “瘀血”詞解為凝滯而不通流的血,“瘀血”一詞首見于漢代張仲景《金匱要略》,作為瘀血學說的奠基人,在總結前人經(jīng)驗的基礎上創(chuàng)立了血瘀證辨證論治體系。清代醫(yī)家王清任認為“諸病之因,皆由血瘀”,更加豐富了瘀血理論,并運用活血化瘀法治療諸多疾病。瘀血既為病因,亦是病理產(chǎn)物,唐容川《血證論》說:“離經(jīng)之血,雖清血,鮮血,亦是瘀血。”對瘀血的概念進行更精確的論述,認為瘀血包括“凝滯之血”與“離經(jīng)之血”。應小平等[12]認為中醫(yī)所言的 “瘀血”實質(zhì)相當于現(xiàn)代醫(yī)學的局部血液循環(huán)障礙導致血栓形成、栓塞或者出血等,將“瘀血”和血栓栓塞相關疾病的病理變化密切聯(lián)系。

2.2 腦卒中與“瘀血”的關系 腦卒中的發(fā)生與瘀血密切相關,腦卒中屬于中醫(yī)“中風”“偏枯”“薄厥”等的范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》對中風病的認識為“內(nèi)虛邪中”,《素問·生氣通天論》云:“陽氣者,大怒則氣絕,血菀于上,使人薄厥”,情志驟然暴怒,血隨氣逆,瘀阻于腦部,則昏仆不省人事,發(fā)為中風。其形成和發(fā)生有諸多原因,然多在內(nèi)傷積損,正氣虧虛的基礎上形成風、火、痰、瘀等病理因素,復加外邪、飲食勞倦、情志失調(diào)等病因,引起陰陽失調(diào),氣血逆亂,神竅閉阻。其中正氣虧虛為發(fā)病之本,瘀血阻滯經(jīng)脈為標。《素問·調(diào)經(jīng)論》提出:“孫絡血溢,則經(jīng)有留血,血瘀則中風使然。”明確指出血瘀閉阻絡脈發(fā)為中風。清代名醫(yī)王清任認為“元氣虧虛,氣必不能達于血管,血管無氣,必停而瘀”。正氣虧虛是形成血瘀的病理基礎和重要條件。宋代楊仁齋指出“蓋氣為血帥也,氣行則血行,氣滯則血滯”,提出瘀血的治療需兼顧理氣之法。血液的正常運行有賴于氣的充盈,元氣虧虛,推動無力,無以行血,血流不暢而致瘀血內(nèi)阻;血為氣之母,瘀血不去,新血不生,則血不化氣,加重氣虛,形成一系列惡性循環(huán),最終導致氣血失和,血氣并行于上,阻滯腦絡,神明失用。由此可見,中風一病,雖緣多端,然瘀血阻滯為其主要的發(fā)病機制。

2.3 阿司匹林抵抗與“瘀血”的關系 AR作為現(xiàn)代醫(yī)學提出的新概念,中醫(yī)學古籍并無相關記載,但根據(jù)AR作為藥物不能有效控制疾病導致反復發(fā)作的臨床表現(xiàn),中醫(yī)學認為其發(fā)病機制不外乎正氣不足,余邪未盡,外邪誘發(fā)等導致各種病理因素交結,使病情反復發(fā)作,遷延不愈,總體屬本虛標實。清代葉天士提出“久病入絡”的理論,《臨證指南醫(yī)案》中有“血流之中,必有瘀滯”“內(nèi)結成瘀”“久病在絡,氣血皆滯”等相關論述,指出絡病之根本是由“瘀”而致。認為“絡病學”是治療病程較長、反復發(fā)作的難治性疾病的應用理論。因此有人提出可將AR歸入“絡病”范疇[13]。絡病的病機特點為易滯易積、易入難出、易積成形。久病入絡,絡氣瘀滯,血行不暢,由滯到瘀,瘀血阻絡,反之又會加重氣滯,病邪易入難出,膠痼難愈,這種病機變化的惡性循環(huán)導致病情遷延難愈,反復發(fā)作,最終導致血瘀證形成,引起脈絡痹阻,致使心腦血管疾病的反復發(fā)生[14]。與AR的病理機制類似。根據(jù)“絡病”的發(fā)病機制,葉天士明確了“絡以通為用”的治療原則,化瘀通絡為治療關鍵所在。一項薈萃分析[15]提示AR患者證候分布以氣虛、痰濕、血瘀為主,其中血瘀證所占比例較大,血瘀不僅是病理基礎,日久可造成濁毒內(nèi)蘊,氣滯絡阻。在中醫(yī)理論中,體質(zhì)與疾病的發(fā)生密切相關,而體質(zhì)決定了疾病的易感性和傳變方向,彭寧等[16]對310例服用阿司匹林的患者進行體質(zhì)分型,并隨訪兩年后發(fā)現(xiàn)瘀血型發(fā)生AR的比例(28.5%)明顯高于其余分型,其次以心腎陽虛型(20.0%)、痰濁內(nèi)阻型(16.7%)最為多見。沈樂等[17]對2型糖尿病合并AR的患者進行證型的分析,血瘀脈絡證發(fā)生率為55.9%,高于陰陽兩虛、陰虛熱盛證及氣陰兩虛證。由此可見,無論對于腦卒中還是AR,“瘀血阻滯絡脈”這一主要病機貫穿始終。

3 活血化瘀藥物治療腦卒中AR的作用機制

馬春玉等[18]認為AR與血瘀證密切相關,中藥中的活血化瘀藥物,不僅可以“活血”激活血液循環(huán),改善心、腦血管的功能,改變血液的理化性質(zhì)及血小板和凝血系統(tǒng)的功能,還能“化瘀”抗心腦缺血、抑制血小板聚集,從而改善AR?；钛鏊幬锟筛纳颇X卒中AR的作用已被大量研究證實,其作用機制包括以下幾方面。

3.1 抑制血小板聚集 多項研究表明活血化瘀藥物如三七、丹參、赤芍、紅花、桃仁、川芎等可通過多途徑、多靶點等方式替代或增強阿司匹林抑制血小板聚集作用。三七總皂苷能顯著抑制膠原誘導引起的血小板5-HT的釋放,使TXA2下降,從而達到抑制血小板聚集的作用[19]。銀杏葉萜內(nèi)酯能夠顯著阻止血小板活化因子(PAF)與血小板分離的PAF受體相結合,從而抑制PAF產(chǎn)生的血小板聚集[20]。實驗研究表明,丹酚酸B通過抑制磷酸二酯酶和拮抗P2Y12受體抑制各種激動劑誘導的人血小板活化途徑[21]。丹酚酸A可有效抑制多種誘導劑(ADP、AA、凝血酶)誘導的血小板聚集,并顯著升高血小板中cAMP的含量[22]。紅花黃素可通過拮抗PAF,抑制血小板黏附、聚集,鈣離子內(nèi)流等途徑抑制血小板活化,預防血栓形成[23]。

3.2 調(diào)節(jié)血液流變性 血液流變學主要包括全血黏度、血漿黏度、紅細胞沉降率等方面。血液流變學的改變與腦卒中AR的發(fā)生發(fā)展密切相關。紅細胞可能影響著血小板的反應性,一項研究表明,2/3 的缺血性卒中患者雖被阻斷了血小板 TXA2 的合成,但在紅細胞存在時,200～300 mg/d的阿司匹林并不足以阻斷血小板活化的反應性[24]。研究發(fā)現(xiàn)刺五加總皂苷除能抑制ADP誘導的血小板最大聚集率外,還能解聚紅細胞聚集性、降低全血黏度、改善血液流變性,從而抑制血栓形成[25]。彭蘊茹等[26]發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物口服給藥,能顯著改善小鼠耳廓微循環(huán),抑制膠原蛋白-腎上腺素誘導的小鼠體內(nèi)血栓形成,降低小鼠血液黏度。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)功效以活血化瘀為主的中成藥包括血栓通膠囊、腦心通膠囊、蚓激酶、通心絡等均可顯著改善血液流變學指標及纖維蛋白原指標,對AR起到一定療效[27]。

3.3 抑制炎癥因子 有研究顯示炎性因子與 AR存在著相關性。在炎癥因子的刺激下,COX-2在單核、巨核、內(nèi)皮細胞等多組織表達增加,降低阿司匹林對COX-1的抑制作用,導致AR的發(fā)生。阿司匹林對COX-2 的抑制作用較對COX-1低170倍,炎癥因子包括C反應蛋白(CRP)、白介素 (IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)等,可刺激COX-2 在有核細胞中的表達可增強10～20倍,因此,阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能產(chǎn)生其抗血栓作用,也是AR發(fā)生可能機制之一[28-30]。劉艷杰等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)三七通舒膠囊可顯著降低缺血性卒中AR患者血小板聚集率及血TXB2和IL-6水平。一項研究發(fā)現(xiàn)通心絡膠囊聯(lián)合ASA相較于單用ASA在降低患者血小板聚集率、CRP、TXB2水平方面效果更顯著[32]。因此中藥可通過抑制炎癥因子的作用改善腦卒中AR。

4 小 結

本文通過中醫(yī)病因病機分析及現(xiàn)代醫(yī)學研究探析活血化瘀藥物在AR治療中的作用機制,結果顯示許多活血化瘀藥如丹參、紅花、三七、銀杏葉等均可通過多種途徑對AR治療起到一定作用[33-34]。目前多項研究表明,中醫(yī)藥在AR治療方面具有多靶點、多途徑的作用優(yōu)勢,在療效性和安全性方面亦具有良好的應用前景,這些研究為中西藥聯(lián)合用藥提供了新思路。目前研究雖然揭示了部分活血化瘀藥物治療AR的作用機制,但仍然有許多問題亟待解決,包括中藥成分復雜,提取手段不統(tǒng)一等,還需要進一步研究獲得更多、更精準的臨床和實驗數(shù)據(jù);部分實驗設計過程不夠嚴謹,缺乏標準化的中醫(yī)證候分型和療效評定標準;目前研究多以臨床觀察為主,并且較少涉及藥物干預相關機制研究。隨著人們對中醫(yī)藥研究的深入了解及現(xiàn)代科學技術與研究手段的不斷發(fā)展,其藥理作用及機制將在細胞分子生物學水平研究進一步細化,未來其臨床應用會越來越廣泛。