劉云平,林才志,楊葉華,吳欣堯,溫麗萍

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院,廣西 南寧530020;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧530020)

功能性腸病伴腹瀉是指腹瀉型腸易激綜合征(Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome,IBS-D)和功能性腹瀉(Functional diarrhea,FDr)兩種主要以持續(xù)或反復(fù)出現(xiàn)腹瀉為特征而沒(méi)有其他解釋性解剖或生理異常的慢性腸道疾病,兩者在胃腸道和心理癥狀存在顯著重疊[1]。目前認(rèn)為腦-腸軸失調(diào)是其重要發(fā)病機(jī)制,與腸道運(yùn)動(dòng)、黏膜和免疫功能、腸道微生態(tài)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)處理、內(nèi)臟高敏反應(yīng)及精神心理異常等復(fù)雜因素相互作用有關(guān)[2-5]。隨著人們生活習(xí)慣的改變及面臨壓力的增大,發(fā)病率不斷增加且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也不斷加重,有研究報(bào)道患有功能性腸病患者,高血壓、結(jié)直腸癌發(fā)病率較普通人群增高[6-7]。西醫(yī)治療主要以對(duì)癥治療為主,短期行之有效,但持久療效有限,病情易反復(fù),且部分藥物存在明顯不良反應(yīng)[8],嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生命安全。而中醫(yī)藥治療此病具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),大量研究證實(shí)參苓白術(shù)散在治療辨證為脾虛濕盛型功能性腸病伴腹瀉方面具有抑制炎癥反應(yīng)、恢復(fù)腸黏膜屏障、增強(qiáng)腸道動(dòng)力、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)及腦腸軸功能等作用,故本文就參苓白術(shù)散治療腹瀉型功能性腸病的相關(guān)研究進(jìn)行綜述,以期為該病的有效治療及參苓白術(shù)散的進(jìn)一步研究提供參考。

1 參苓白術(shù)散的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

參苓白術(shù)散方最早記錄于《和劑局方》,原文記載:“治脾胃虛弱,飲食不進(jìn),多困乏力,中滿(mǎn)痞噎,心忪氣喘,嘔吐泄瀉及傷寒咳噫。此藥中和不熱,久服養(yǎng)氣育神,醒脾悅色,順正辟邪?！睘椤芭嗤辽稹贝矸街?是由四君子湯加味而組成的“溫而不燥、補(bǔ)而不峻”經(jīng)典名方,具有較好的安全性。方中人參補(bǔ)五臟之氣,白術(shù)、茯苓健脾燥濕,脾氣健,脾濕得除,同為君藥;山藥肺脾腎并補(bǔ),蓮子肉心腎脾同調(diào),二藥共助君藥健中州補(bǔ)中氣,兼能補(bǔ)腎益肺、止瀉;薏苡仁、白扁豆相配伍,共助白術(shù)、茯苓之滲濕健脾之功,使?jié)裥皬亩愣?四藥共為臣藥;砂仁醒脾開(kāi)胃、化濕止瀉,又能暢達(dá)腸道之氣機(jī);桔梗為諸藥之舟楫,利五臟腸胃,補(bǔ)血?dú)?能通調(diào)天地之氣和,且以保肺,有“培土生金”之意,共為佐藥;甘草補(bǔ)氣健脾、調(diào)和諸藥為使;全方性味以甘甜辛香微燥為主,為脾胃之所喜,共奏“補(bǔ)脾虛,滲濕濁,行氣滯”之功效。

歷代古籍對(duì)參苓白術(shù)散記載頗多,如《外科正宗》曰:“泄瀉腸鳴,胃虛嘔逆者,參苓白術(shù)散加豆蔻、山藥”?！兜は姆ā吩?“氣虛者,……或參苓白術(shù)散主之”?！峨s病證治準(zhǔn)繩》曰:“大病后飲食失調(diào),脾胃受傷,運(yùn)化且難而生脹者,先以化滯調(diào)中湯,次以參苓白術(shù)散”?！度f(wàn)氏家傳幼科發(fā)揮》曰:“當(dāng)吐瀉不止時(shí),見(jiàn)其手足冷,睡露睛,口鼻氣出冷者,此慢驚風(fēng)欲成之似也,急用參苓白術(shù)散以補(bǔ)脾”?！稖夭l辨》曰:“噤口痢,嘔惡不饑,積少痛緩……加味參苓白術(shù)散主之”?！夺t(yī)原》曰:“內(nèi)傷飲食痙,在濕未化燥時(shí),即須預(yù)防后來(lái)變痙,及早節(jié)制飲食,健運(yùn)脾陽(yáng),如參苓白術(shù)散、八仙糕之類(lèi)”。 由此可知,參苓白術(shù)散用于治療“泄瀉”“痢疾”等疾病歷史悠久,而功能性腹瀉、腹瀉型腸易激綜合征根據(jù)其臨床癥狀均可歸屬于“泄瀉”范疇。因此,參苓白術(shù)散應(yīng)用于功能性腸病伴腹瀉的治療上有健中州、化濕濁、行氣滯之效,可使脾氣強(qiáng)健,納運(yùn)得常,濕邪得去,泄瀉故止。

2 參苓白術(shù)散治療腹瀉型功能性腸病的臨床研究

2.1 功能性腹瀉 FDr指25%以上排便為糊狀糞或水樣糞,腹痛或腹脹癥狀不明顯,且癥狀出現(xiàn)時(shí)間不少于半年[9],急性發(fā)作時(shí)可并發(fā)水電解質(zhì)紊亂[10]。FDr歸屬于中醫(yī)學(xué)泄瀉中“濡瀉”范疇,基本病機(jī)為脾虛濕盛[11],以參苓白術(shù)散治之恰中其病機(jī)。

龐佳等[12]用參苓白術(shù)散治療FDr患者45例,對(duì)合并外感、伴惡心嘔吐者,加藿香、佩蘭;腹脹明顯者,加萊菔子、厚樸、木香;腹痛明顯者,加白芍、延胡索、蒲黃;便前腹痛、便后痛減者,加防風(fēng);黎明腹瀉、腰膝肢冷者,加補(bǔ)骨脂、肉豆蔻、肉桂、吳茱萸、小茴香;伴肛門(mén)下墜感者,加升麻、葛根等隨癥加減。臨床療效達(dá)96%,顯著高于單用凝結(jié)芽孢桿菌片(73%),且復(fù)發(fā)率明顯降低。何海濱等[13]運(yùn)用參苓白術(shù)散治療FDr患者30例,對(duì)伴惡寒蜷臥、肢冷者加干姜、炮附子;食谷不化、脘腹脹滿(mǎn)者加麥芽、山楂、神曲以隨癥加減,臨床總有效率達(dá)93.33%,明顯優(yōu)于口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)合蒙脫石散治療(73.33%),且未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。另有研究表明參苓白術(shù)散聯(lián)合非藥物療法,療效更佳,史林林等[14]用參苓白術(shù)散聯(lián)合針刺治療脾虛濕盛型FDr患者28 d,有效率達(dá)96.7%,明顯高于單用參苓白術(shù)散(83.3%)和單純針刺(86.7%)治療,且糞便性狀評(píng)分、證候改善更明顯。許繼宗等[15]以參苓白術(shù)散聯(lián)合體感五行音樂(lè)療法治療FDr患者1個(gè)月,臨床總有效率97%,明顯優(yōu)于單用參苓白術(shù)散(87%),同時(shí)中醫(yī)證候積分降低更明顯。

2.2 腹瀉型腸易激綜合征 腹瀉型腸易激綜合征是一種以腹瀉、腹痛為主要臨床表現(xiàn)的功能性腸病,發(fā)病率遠(yuǎn)高于便秘型IBS、混合型IBS及不定型IBS[16],IBS-D歸屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”范疇,其最常見(jiàn)證型為脾虛濕盛證[17],常伴有焦慮抑郁、社交恐懼及軀體化障礙等精神心理癥狀[18-19],對(duì)患者工作和生活造成了極大的負(fù)面影響。

郝孝盈等[20]用參苓白術(shù)散治療IBS-D患者8周,對(duì)納呆食少者,加焦山楂、雞內(nèi)金、炒稻谷芽;腹痛明顯者,加木瓜、延胡索、白芍等;隨癥加減,總有效率和臨床治愈率(98.57%,74.29%) 均高于口服匹維溴銨和思連康治療(91.43%,64.29%),同時(shí)明顯改善患者腸道癥狀、排便次數(shù)和大便急迫情況以及生活質(zhì)量。趙玉潔等[21]用參苓白術(shù)散聯(lián)合匹維溴銨片治療IBS-D患者1個(gè)月,總有效率達(dá)93.10%,明顯高于單用匹維溴銨片(76.27%),且患者血清5-羥色胺(5-HT)、血管活性腸肽(VIP)和P物質(zhì)(SP)水平顯著降低,肛管靜息壓、直腸感知閾值、腹痛閾值、排便閾值顯著升高。表明參苓白術(shù)散可明顯減輕IBS-D患者腹部不適癥狀,降低腦腸肽水平以及改善直腸功能,且無(wú)明顯不良反應(yīng)。此外,研究發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散聯(lián)合中醫(yī)外治法明顯優(yōu)于單用中藥或西藥治療,賈小萌等[22]以參苓白術(shù)散聯(lián)合針刺調(diào)神方治療脾虛濕盛型IBS-D患者4周,總有效率(93.3%)顯著高于單用參苓白術(shù)散(73.3%),明顯改善患者泄瀉、腹痛、乏力、焦慮抑郁等臨床癥狀。高春波[23]以參苓白術(shù)散聯(lián)合艾灸治療IBS-D患者4周,總有效率達(dá)88.4%,顯著高于匹維溴銨片(69.8%),同時(shí)患者血清5-HT、VIP和SP水平顯著降低,且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。董燕等[24]研究發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散加減聯(lián)合毫火針治療脾虛濕盛證IBS-D比單口服匹維溴銨片的臨床療效更好(92.50%,72.50%),能夠顯著降低IBS-D患者的神經(jīng)肽Y(NYP)、5-HT、SP水平,進(jìn)而降低內(nèi)臟敏感性,改善臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量,且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3 參苓白術(shù)散治療腹瀉型功能性腸病的作用機(jī)制研究

3.1 抗炎、抗氧化及調(diào)控腦腸軸 胃腸道感染與腹瀉型功能性腸病發(fā)生密切相關(guān),且腦腸具有雙向調(diào)節(jié)作用,大腦通過(guò)“腦腸軸”可調(diào)控胃腸功能,胃腸信號(hào)反饋又可反向影響中樞功能,因而通過(guò)抑制機(jī)體炎癥因子及調(diào)控腦-腸軸可以發(fā)揮治療作用。仇瑞莉等[25]采用參苓白術(shù)散聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片、谷維素、思密達(dá)治療脾胃虛弱型FDr患者,患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平顯著降低,表明參苓白術(shù)散能夠減少機(jī)體炎癥反應(yīng),進(jìn)而促進(jìn)腸道黏膜恢復(fù)。胡聰[26]采用參苓白術(shù)散加減聯(lián)合蒙脫石散、谷維素、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療老年慢性FDr患者,發(fā)現(xiàn)患者血清腦腸軸相關(guān)因子GAS、MLT、VIP、CCK顯著升高,5-HT、GHRL顯著降低;氧化應(yīng)激及炎癥損傷相關(guān)因子DAO、MDA、IFN-γ、IL-6及TNF-α水平明顯降低,IL-4、GSH-Px水平明顯升高,表明參苓白術(shù)散加減通過(guò)調(diào)節(jié)腦腸軸功能、抗氧化應(yīng)激和炎癥損傷,進(jìn)而保護(hù)胃腸道功能,促進(jìn)FDr病情康復(fù)及降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。秦百通等[27]在匹維溴銨片、酪酸梭菌活菌膠囊治療IBS-D患者基礎(chǔ)上加用加味參苓白術(shù)散,結(jié)果表明患者血漿5-HT、SP、生長(zhǎng)抑素(SS)、VIP水平顯著降低及NPY水平顯著升高,提示參苓白術(shù)散可調(diào)節(jié)腦腸肽水平,改善患者臨床癥狀。朱創(chuàng)鍵[28]以參苓白術(shù)散聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌膠囊治療IBS-D患者,發(fā)現(xiàn)患者血漿神經(jīng)遞質(zhì)SS水平顯著下降,NPY水平顯著上升,提示與調(diào)節(jié)腦腸軸有關(guān)。李元[29]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能夠降低腦腸肽指標(biāo)CCK、Ghrelin表達(dá),提高VIP表達(dá),作用于下丘腦神經(jīng)肽受體,調(diào)控腦腸互動(dòng)功能,進(jìn)而緩解FD脾虛證的癥狀。

3.2 恢復(fù)腸黏膜屏障 腸黏膜機(jī)械屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)緊密連接基本組成單位為Claudin、Occludin、ZO等跨膜連接蛋白,其完整性是阻止?jié)撛诘闹虏≡M(jìn)入機(jī)體的第一道防線,而細(xì)胞內(nèi)二胺氧化酶DAO活性降低又可減少腸黏膜通透性,進(jìn)一步恢復(fù)腸黏膜屏障保護(hù)作用。李晶等[30]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散顆粒顯著降低大鼠血清DAO、腸黏膜TNF-α水平,顯著升高ZO-1、Occludin、Claudin-1的mRNA表達(dá)及上調(diào)ZO-1、Occludin蛋白表達(dá),進(jìn)而改善大鼠腸道屏障功能。此外,李小雅等[31]用生大黃水煎劑對(duì)SPF級(jí)雄性Wistar大鼠灌胃制備FD模型的實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散加減(蓮子、淮山藥、黨參、芡實(shí)、枳殼)顯著升高結(jié)腸組織中分泌型免疫球蛋白(SIgA)表達(dá),顯著降低血清中腸胃動(dòng)素(MTL)含量和升高VIP含量,并能夠降低大鼠血清中DAO及D-乳酸含量,其作用機(jī)制與修復(fù)大鼠腸黏膜損傷相關(guān)。

3.3 調(diào)節(jié)腸道水液吸收 有證據(jù)表明通過(guò)調(diào)節(jié)腸道水液吸收功能可控制腹瀉發(fā)生發(fā)展。張琦等[32]通過(guò) “高乳糖飲食喂養(yǎng)+水環(huán)境平臺(tái)站立法”構(gòu)建FD脾虛證大鼠模型實(shí)驗(yàn)研究中,發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散明顯提高大鼠結(jié)腸水通道蛋白AQP3、AQP8表達(dá)水平而改善腸道水液重吸收功能障礙,從而治療泄瀉。馬金鑫[33]通過(guò)構(gòu)建FD脾虛證大鼠模型實(shí)驗(yàn)研究中,發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可明顯升高大鼠血清D-木糖水平及降低血清乳酸含量緩解肢體乏力、疲勞,降低血清5-HT水平促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)恢復(fù),并上調(diào)NHE3、SGLT1、GLUT2蛋白表達(dá)及下調(diào)5-HT4受體、游離脂肪受體3表達(dá),來(lái)調(diào)節(jié)結(jié)腸對(duì)水、電解質(zhì)的分泌和吸收,從而發(fā)揮止瀉作用。Xiao等[34]以同樣方法構(gòu)建FD脾虛證大鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果表明大劑量參苓白術(shù)散能夠顯著上調(diào)IL-10表達(dá)、血清D-木糖水平和Treg細(xì)胞的含量,對(duì)脾虛型FD癥狀表現(xiàn)出改善作用,可能是由于其對(duì)腸道吸收功能的調(diào)節(jié)以及大鼠腸系膜淋巴結(jié)的適應(yīng)性免疫相關(guān)。

3.4 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài) 腸道菌群失調(diào)使得有益菌相對(duì)豐度降低、致病菌增加,因此,腸道微生態(tài)平衡對(duì)維持腸道正常功能起著重要作用,可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)阻止致病菌入侵。于潔瓊等[35]通過(guò)皮下注射皮質(zhì)酮聯(lián)合灌胃番瀉葉水煎液及慢性束縛構(gòu)建小鼠伴焦慮IBS-D模型實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)經(jīng)參苓白術(shù)散治療后,小鼠海馬組織中BDNF蛋白水平顯著升高,同時(shí)小鼠血清5-HT水平及腸道疣微菌門(mén)、艾克曼菌屬微生物的相對(duì)豐度顯著降低,而厚壁菌門(mén)、Lachnospiracea NK4A136 group屬微生物的相對(duì)豐度顯著升高。申中美[36]采用含生藥的生大黃水煎劑對(duì)SPF級(jí)Wistar大鼠進(jìn)行灌胃制備IBS-D模型的實(shí)驗(yàn)研究中,結(jié)果表明參苓白術(shù)散可以明顯降低腸桿菌、腸球菌的數(shù)量,同時(shí)恢復(fù)乳桿菌、雙歧桿菌水平,修復(fù)腸道組織絨毛損傷,顯著升高腸黏膜機(jī)械屏障中緊密連接蛋白ZO-1和Occludin的mRNA和蛋白表達(dá)量以及顯著上調(diào)能夠阻止致病菌在腸上皮定植的黏蛋白(MUC2)水平,其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)腸道菌群-上皮細(xì)胞相互作用、腸道屏障功能、腸道微生態(tài)有關(guān)。

由此證實(shí)參苓白術(shù)散在功能性腹瀉治療中具有抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)水液吸收、腸道運(yùn)動(dòng)分泌、腦腸互動(dòng)及修復(fù)腸黏膜損傷等作用。同時(shí)表明5-HT信號(hào)傳導(dǎo)異常、腸道菌群失衡及腸黏膜機(jī)械屏障破壞與IBS-D的發(fā)病密切相關(guān),且中藥通過(guò)調(diào)控5-HT、腸道菌群、腸黏膜屏障蛋白表達(dá)治療IBS-D具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑優(yōu)勢(shì),且療效確切[16]。

4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

廖美華等[37]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接技術(shù)研究參苓白術(shù)散治療IBS-D的作用機(jī)制中篩選得到參苓白術(shù)散中175個(gè)活性化合物可作用于IBS-D靶點(diǎn),其中PTGS2、ESR1、AR、MAPK14這4個(gè)是潛在的最佳靶點(diǎn)選項(xiàng),以及治療 IBS-D 的4個(gè)最核心化合物即槲皮素、木犀草素、山柰酚和異鼠李素,并富集172條對(duì)IBS-D的干預(yù)的相關(guān)信號(hào)通路,表明參苓白術(shù)散干預(yù)IBS-D過(guò)程可能與調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)、抗癌、抗氧化、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌失調(diào)和AGE-RAGE信號(hào)通路、丙肝通路、前列腺癌、TNF信號(hào)通路等相關(guān)通路密切相關(guān)。Meng等[38]研究發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散中有129種次生代謝產(chǎn)物,其中80個(gè)靶蛋白為共享蛋白是IBS治療的潛在核心靶標(biāo),包括乙酰膽堿酯酶、花生四烯酸-5-脂氧合酶、B細(xì)胞淋巴瘤-2、重組細(xì)胞周期蛋白D1和連環(huán)蛋白-β1等,且這些靶點(diǎn)的結(jié)果表明,富集程度最高的通路是腫瘤壞死因子(TNF)信號(hào)通路,最豐富的途徑是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),表明參苓白術(shù)散可以通過(guò)影響多個(gè)靶點(diǎn)和通路來(lái)治療IBS,其中TNF信號(hào)通路可能是最重要的,發(fā)揮了靶點(diǎn)多、途徑多和對(duì)疾病有特異性治療效果等優(yōu)勢(shì),同時(shí)代表了中醫(yī)藥的藥理學(xué)特點(diǎn)。因此,參苓白術(shù)散可以通過(guò)干預(yù)人類(lèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作為臨床治療IBS、IBD和結(jié)直腸癌的潛在候選藥物。

5 小 結(jié)

研究證實(shí)參苓白術(shù)散在治療辨證為脾虛濕盛型功能性腸病伴腹瀉方面具有抑制炎癥反應(yīng)、恢復(fù)腸黏膜屏障、增強(qiáng)腸道動(dòng)力、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)及腦腸軸功能等作用。臨床研究顯示用參苓白術(shù)散或聯(lián)合西藥或聯(lián)合非藥物療法在提高總有效率、癥狀改善、降低復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率、生活質(zhì)量提高和遠(yuǎn)期療效方面均具有明顯優(yōu)勢(shì)。故今后應(yīng)多從高質(zhì)量、多中心、大樣本進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究,同時(shí)統(tǒng)一治療周期、最佳基礎(chǔ)方藥劑量,以及比較兩者治療費(fèi)用問(wèn)題,為臨床治療腹瀉型功能性腸病提供經(jīng)濟(jì)可靠的依據(jù)。機(jī)制研究方面,目前集中在以抑制炎癥反應(yīng)、恢復(fù)腸黏膜屏障、增強(qiáng)腸道動(dòng)力、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)及調(diào)控腦腸軸等為靶點(diǎn)治療上,相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究仍較少,且對(duì)其相關(guān)細(xì)胞通路的影響有待進(jìn)一步研究。在尋求腹瀉型功能性腸病的特效藥治療上,能否通過(guò)對(duì)參苓白術(shù)散中單味中藥有效成分或中藥提取物的化學(xué)成分為靶藥進(jìn)行研究,實(shí)現(xiàn)病靶、癥靶或標(biāo)(西醫(yī)理化指標(biāo))靶辨治,還需臨床驗(yàn)證。