王方圓,楊榮禮*,李勝利,盧海龍,呂麗麗,周曉兵

(徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院:1老年醫(yī)學科,2臨床研究院,江蘇 徐州 221004)

奧密克戎變異株是近期全球新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情的主要流行株,盡管大多數(shù)感染者癥狀輕微且預(yù)后良好,但在老年群體中重癥率及死亡率仍不容樂觀[1,2]。主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)是感染急性期最常見的并發(fā)癥,是患者死亡的重要影響因素[3,4]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)奧密克戎變異株的侵襲性炎癥反應(yīng)能夠?qū)е隆凹毎蜃语L暴”,與患者病情嚴重程度和不良預(yù)后直接相關(guān)[5,6];新近研究發(fā)現(xiàn)感染COVID-19合并心血管疾病患者的血清中降鈣素原(procalcitonin,PCT)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平明顯高于普通患者[7],但有關(guān)老年糖尿病等特殊人群的研究鮮有報道。本研究擬探討血清炎癥因子對老年糖尿病患者感染奧密克戎變異株住院期間發(fā)生MACE的預(yù)測價值,從而為改善老年糖尿病患者的結(jié)局提供理論參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)納入2022年12月至2023年2月于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院住院的1038例感染奧密克戎變異株的老年患者為研究對象。納入標準:(1)年齡≥60歲;(2)所有患者均經(jīng)SARS-CoV-2 RNA檢測及血液常規(guī)檢驗,診斷符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[8];(3)確診為糖尿病,糖尿病診斷符合中國老年2型糖尿病防治臨床指南(2022年版)中的診斷標準[9]。排除標準:(1)COVID-19復(fù)陽;(2)既往使用腎上腺糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑;(3)臨床數(shù)據(jù)不全與缺失。所有患者的基線特征從病歷系統(tǒng)獲得,包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、既往疾病史等。MACE定義為:非致死性心肌梗死、心力衰竭、卒中、嚴重心律失常及全因死亡。

1.2 方法

(1)樣品采集:所有患者在入院次日清晨空腹時采集靜脈血5ml分別置入普通采血管及EDTA-K2抗凝采血管中。(2)檢測方法:利用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測血清中PCT、CRP、中性粒細胞及淋巴細胞水平,操作步驟依據(jù)ELISA試劑盒(廣州春康生物科技有限公司、羅氏有限公司、浙江佰辰醫(yī)療科技有限公司)說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 糖尿病組與非糖尿病組患者基線特征比較

1038例患者中,排除94例,包括COVID-19復(fù)陽患者19例,既往使用腎上腺糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑患者18例,臨床數(shù)據(jù)缺乏57例,最終944例納入數(shù)據(jù)分析。944例患者中,發(fā)生MACE 244例,占25.8%。根據(jù)糖尿病患病情況將患者分為糖尿病組(n=189)和非糖尿病組(n=755)。與非糖尿病組比較,糖尿病組患者住院期間發(fā)生MACE、重型/危重型及既往高血壓史比例更高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05;表1)。

表1 糖尿病組與非糖尿病組患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data between non-DM group and DM group

2.2 MACE組和非MACE組基線特征比較

在感染奧密克戎變異株的糖尿病患者中,根據(jù)患者臨床結(jié)局將患者分為MACE組(n=89)和非MACE組(n=100)。與非MACE組比較,MACE組患者年齡更大,既往腦梗死病史比例更高,住院天數(shù)更短,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05;表2)。在血液學指標中,與非MACE組比較,MACE組中空腹血糖、白細胞(white blood cell,WBC)、PCT、CRP及中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)更高,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05;表2,圖1)。

圖1 非MACE組和MACE組炎癥指標比較Figure 1 Comparison of inflammatory indicators between non-MACE group and MACE groupMACE: major adverse cardiovascular events; CRP: C-reactive protein; PCT: procalcitonin; NLR: neutrophil/lymphocyte ratio. Compared with non-MACE group, ***P<0.001.

表2 MACE組和非MACE組患者基線特征比較Table 2 Comparison of baseline data between non-MACE group and MACE group

2.3 logistic回歸分析發(fā)生MACE的影響因素

單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、既往腦梗死病史、空腹血糖、PCT、WBC、CRP及NLR是住院期間發(fā)生MACE影響因素,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05;表3)。將有意義的指標納入多因素logistic回歸分析,采用逐步向前法排除混雜因素后,結(jié)果顯示年齡(OR=1.062,95%CI1.009～1.118;P=0.021)、PCT(OR=1.614,95%CI1.340～1.943;P<0.001)、CRP(OR=1.008,95%CI1.000～1.016;P=0.038)及NLR(OR=1.261,95%CI1.103～1.441;P=0.001)是感染奧密克戎變異株的糖尿病住院患者發(fā)生MACE的獨立危險因素。

2.4 炎癥指標對發(fā)生MACE的預(yù)測價值

炎癥指標PCT、CRP及NLR的ROC曲線分析結(jié)果顯示,三者均具有較好的預(yù)測價值,且經(jīng)Delong檢驗,三者曲線下面積比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。PCT聯(lián)合CRP、NLR曲線下面積經(jīng)Delong檢驗顯示聯(lián)合炎癥指標曲線下面積比CRP(Z=2.216,P=0.027)、PCT(Z=4.193,P<0.0001)及NLR(Z=3.443,P=0.0006)更大,差異有統(tǒng)計學意義,表明PCT聯(lián)合CRP、NLR相比單一炎癥指標對于住院期間發(fā)生MACE具有較好的預(yù)測價值(圖2)。此外,PCT聯(lián)合CRP、NLR也具有更好的特異度,但是靈敏度相對較低(表4)。

圖2 炎癥指標對患者住院期間發(fā)生MACE的ROC預(yù)測曲線Figure 2 ROC prediction curve of inflammatory indicators for MACE during hospitalization.MACE: major adverse cardiovascular events; ROC: receiver operating characteristic; PCT: procalcitonin; CRP: C-reactive protein;NLR: neutrophil/lymphocyte ratio.

表4 炎癥指標對糖尿病患者住院期間發(fā)生MACE的預(yù)測價值Table 4 Predictive value of inflammatory indicators on MACE of diabetic patients during hospitalization

3 討 論

目前,新型冠狀病毒奧密克戎變異株仍在全球流行,其主要癥狀是上呼吸道感染。與其他SARS-CoV-2毒株相比,奧密克戎變異株盡管致病力減弱,但傳染性更強,致使全球感染人數(shù)迅速增加[1],且有部分患者會累及肺而表現(xiàn)為肺炎甚至出現(xiàn)不良結(jié)局。

老年患者是受奧密克戎變異株感染最嚴重的群體,其伴隨的心血管并發(fā)癥可加重患者病情,增加死亡風險[2,7]。本研究中,MACE發(fā)生率為25.8%,與Tessitore等[10]研究報道的結(jié)果相近,而在合并糖尿病的老年患者中MACE發(fā)生率為47.1%,遠高于一般人群。既往研究表明,感染奧密克戎變異株后引起心血管損傷或MACE的可能機制,包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)受體激活引起的細胞損傷、內(nèi)皮細胞損傷、免疫介導(dǎo)的細胞因子風暴或應(yīng)激性心肌病、氧供需不匹配、機體凝血功能失調(diào)等[11,12]。這可能是由于ACE2在糖尿病患者腎臟、肝臟、心臟和胰腺中的表達水平明顯高于健康人,導(dǎo)致這些組織更易遭受SARS-CoV-2的攻擊[13]。因此,糖尿病患者感染奧密克戎變異株后可能更容易進展為多器官功能損傷。而對于此類群體住院期間發(fā)生MACE的研究尚不明確。目前的研究表明炎癥因子等敏感指標在動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展和破裂中發(fā)揮重要作用,與MACE的發(fā)生密切相關(guān)[14,15]。因此,迫切需要找到合適的指標來幫助識別MACE易感人群,及時提供有效的治療,合理分配醫(yī)療資源以降低死亡率。

最近研究在感染奧密克戎變異株患者的心肌活檢中發(fā)現(xiàn)炎癥因子存在[16],提示奧密克戎變異株可能通過炎癥介導(dǎo)的多種復(fù)雜機制對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。目前關(guān)于炎癥因子與患者住院期間發(fā)生MACE的研究尚不一致。Xu等[17]研究發(fā)現(xiàn),PCT和CRP與患者生存預(yù)后直接相關(guān),并且在COVID-19的死亡患者中明顯增加,而在關(guān)于NLR的研究中并沒有得出類似結(jié)果。而Qiu等[18]發(fā)現(xiàn)NLR對于患者生存預(yù)后具有較好的預(yù)測價值。本研究結(jié)果與Qiu等研究結(jié)果一致,NLR與患者預(yù)后明顯相關(guān)。這可能有以下原因:(1)Xu等研究樣本量相對較小(n=76),本研究樣本量(n=944)與Qiu等研究樣本量(n=2347)相對較大,可能更具有代表性;(2)Xu等研究的臨床終點結(jié)局僅僅是死亡,而本研究的臨床終點結(jié)局為MACE,其中不僅包含死亡,且其他終點事件所占比例較大。

有研究表明感染奧密克戎變異株后患者疾病的發(fā)生、發(fā)展及重癥化與體內(nèi)淋巴細胞亞群紊亂、細胞因子風暴產(chǎn)生等免疫失衡有關(guān),其中細胞免疫發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[19]。既往也有研究發(fā)現(xiàn),NLR反映了體內(nèi)中性粒細胞和淋巴細胞免疫反應(yīng)之間的平衡,中性粒細胞的增加可以促進血管壁的氧化損傷,而淋巴細胞的減少也可以加劇氧化和炎癥損傷,這兩者都與MACE有關(guān)[14,15]。此外,PCT和CRP是炎癥反應(yīng)的典型指標,通過其對血管內(nèi)皮功能障礙的影響參與MACE的發(fā)生[20,21]。本研究不僅發(fā)現(xiàn)PCT、CRP及NLR是老年糖尿病患者住院期間發(fā)生MACE的獨立危險因素,且PCT聯(lián)合CRP、NLR具有更好的預(yù)測價值,具有更低的誤診率。

總之,本研究結(jié)果顯示,與非糖尿病患者相比,糖尿病患者住院期間發(fā)生MACE的風險更高,且血液學檢驗指標中PCT、CRP及NLR是感染奧密克戎變異株的老年糖尿病患者住院期間發(fā)生MACE的獨立危險因素,并且PCT聯(lián)合CRP、NLR相比單一炎癥指標(PCT、CRP及NLR)對患者住院期間發(fā)生MACE具有更好的預(yù)測價值。

本研究為單中心研究,且因條件所限未能定期復(fù)查患者住院期間炎癥因子。未來我們將開展多中心研究并動態(tài)觀察炎癥因子的變化,以進一步驗證PCT、CRP及NLR和聯(lián)合炎癥指標的預(yù)測價值,為改善老年糖尿病患者感染奧密克戎變異株的結(jié)局提供理論依據(jù)。此外,一些客觀原因?qū)е略诓煌牟〕讨腥⊥粯颖具M行比較,這也是本研究的局限性。