李璞琳,楊晨慧,謝紹鋒△,黃莉吉

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院/南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,江蘇 南京 210028;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

山茱萸屬于山茱萸科,補(bǔ)益肝腎,收澀固脫為其功效。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),環(huán)烯醚萜、多糖等是山茱萸的主要成分,具有降血糖、抗氧化等作用[1-2]。

糖尿病腎病(DKD)是由糖尿病(DM)引起的一種慢性腎臟病(CKD),已成為終末期腎病最常見病因[3]。白蛋白尿不斷增多,和(或)腎小球?yàn)V過率(GFR)下降,最終發(fā)展為終末期腎臟疾病(ESRD)是DKD主要的臨床表現(xiàn)[4]。隨著中醫(yī)藥防治慢性腎病研究不斷取得進(jìn)展,近年來越來越多的學(xué)者采用中藥山茱萸治療DKD,取得了優(yōu)良的臨床療效,相關(guān)作用機(jī)制研究也在深入開展。

1 糖尿病腎病病因病機(jī)

DKD在古代醫(yī)著中無對(duì)應(yīng)病名,根據(jù)其臨床癥狀,現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)多將其歸為“腎消”、“水腫”、“尿濁”、“虛勞”等范疇[5]。作為DM的并發(fā)癥,DKD與“消渴病”有較高的相似性,其病因亦早有記載?！鹅`樞·五變》中提出“五臟柔弱”皆可引起消渴病發(fā)生?！杜R證指南醫(yī)案》提出內(nèi)心愁郁,故生內(nèi)火是消渴的一大病因?！兜は姆āは省分刑岢觥熬泼鏌o節(jié)”可致肺燥熱瘀,飲水不止?？梢娤忍旆A賦不足、情志失調(diào)、飲食無度等可誘發(fā)此病。

現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為DKD發(fā)病屬本虛標(biāo)實(shí),腎陰虧虛,精微下注為重要病機(jī)。柳紅芳等[6-7]認(rèn)為真陰虧虛、精損絡(luò)痹是導(dǎo)致DKD發(fā)生的核心病機(jī),故而應(yīng)固澀斂精以增真陰。孫偉[8]提出脾腎虧虛,濕熱瘀濁是DKD發(fā)病的基本病機(jī)。腎虛不固,水谷精微下陷,從而小便混濁、亦見泡沫。王耀光等[9]強(qiáng)調(diào)DKD的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),初期以陰虛為主,腎虛無力藏精,精微下陷而成蛋白尿。葉傳蕙[10]提到DKD的病位在腎,分封藏失職型、氣陰兩虛型、脾腎兩虛、陰虛燥熱等證型。國醫(yī)大師鄭新論[11]根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出DKD病因病機(jī)為元稟賦素虧,認(rèn)為肺脾腎虧虛為發(fā)病根本,痰濕濁虛致瘀則屬標(biāo)。

《素問》提到腎為胃之關(guān),關(guān)門不利則出現(xiàn)水液聚集。明代《景岳全書》提出水腫證根本在腎的觀點(diǎn)。腎主水,調(diào)節(jié)津液代謝控制膀胱開闔和尿液排泄,功能失調(diào)則水液潴留;腎主藏精,腎失其能則水腫及蛋白尿。《臨證指南醫(yī)案》認(rèn)為:“陰虧陽亢、津涸熱淫?！睘樯现邢氯C(jī)。因此,腎陰虧虛,精微下泄是DKD發(fā)病的重要病機(jī),治宜滋陰補(bǔ)腎,收澀固脫。

2 含山茱萸復(fù)方治療DKD臨床研究

目前臨床多采用含山茱萸復(fù)方治療DKD,滋補(bǔ)腎陰為主,取得了較好的臨床效果。李詩妍等[12]回顧性分析了中醫(yī)辨證治療62例糖尿病腎?、羝诨颊吲R床資料,根據(jù)治療前后臨床癥候積分、尿白蛋白排泄水平、腎功能、血糖及糖化血紅蛋白變化情況綜合評(píng)判,總有效率87.1%。進(jìn)一步運(yùn)用中醫(yī)輔助傳承平臺(tái)系統(tǒng)臨床處方進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)山茱萸居于使用頻次第2位。郭燕周等[13]收集了60例采用中藥復(fù)方治療的DKD患者病歷資料,采用頻數(shù)分布分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)挖掘方法分析中藥使用規(guī)律,結(jié)果發(fā)現(xiàn)共使用中藥143種,山萸肉居于使用頻次第6位;六味地黃湯、參芪地黃湯等含山茱萸復(fù)方為常用方劑。筆者[14]在西藥控制治療基礎(chǔ)上,采用六味地黃丸和銀杏葉片治療早期DKD患者36例,對(duì)照組31例給予安慰劑治療,療程24個(gè)月,結(jié)果治療組第24月尿白蛋白肌酐比值較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)。劉忠文[15]運(yùn)用金匱腎氣丸治療DKD患者46例,對(duì)照組45例給予基礎(chǔ)西醫(yī)治療,治療1個(gè)月,根據(jù)臨床癥狀,24h尿蛋白水平等指標(biāo)變化情況綜合評(píng)判,結(jié)果治療組總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。周暉等[16]采用滋水分清飲(由黃芪、山藥、熟地黃、山茱萸、太子參等組成)治療DKD患者20例,另設(shè)辨證處方組和對(duì)照組,治療4周,結(jié)果顯示,滋水分清飲組、辨證組總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),且尿白蛋白排泄率 (UAER) 較對(duì)照組顯著下降(P<0.05)。高菁等[17]以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀散結(jié)中藥復(fù)方(由黃芪、山茱萸、三七、制大黃、枳殼等組方)治療DKD患者27例,對(duì)照組13例給予安慰劑,治療12周,結(jié)果治療組中醫(yī)證候積分顯著下降,總有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),且24小時(shí)尿蛋白,尿白蛋白肌酐比值較對(duì)照組顯著下降(P<0.05)。

3 山茱萸治療糖尿病腎病作用機(jī)制研究

近年來,越來越多的學(xué)者對(duì)山茱萸治療糖尿病腎病作用機(jī)制進(jìn)行了深入的研究。郭潔等[18]研究發(fā)現(xiàn)山茱萸提取物環(huán)烯醚萜總苷可下調(diào)大鼠腎小球系膜細(xì)胞IL-6、白介素10(IL-10)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等多種炎癥細(xì)胞因子水平,抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物 (AGEs)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞募集及炎癥狀態(tài),減輕系膜損傷,對(duì)DKD具有較好的干預(yù)作用。黃平等[19]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),運(yùn)用山茱萸顆粒治療后,DKD大鼠24h尿蛋白量、血肌酐及尿素氮水平顯著降低,其機(jī)制可能與抑制腎組織TGF-β1/Smad信號(hào)通路的激活,從而降低細(xì)胞外基質(zhì)水平,改善腎小球硬化有關(guān)。陳燁等[20]實(shí)驗(yàn)證明,山茱萸顆粒可明顯改善DKD大鼠腎組織病理改變,包括腎組織中還原糖水平、纖維性物質(zhì)沉積和炎癥細(xì)胞浸潤減少,足突融合、細(xì)胞器腫脹明顯緩解;降低腎組織Ⅳ型膠原蛋白、TGF-β1表達(dá),其作用機(jī)制可能與抑制幾丁質(zhì)酶3 樣蛋白1(chitinase-3-like-1 protein,CHI3L1)表達(dá)及Wnt/β-catenin 信號(hào)通路激活有關(guān)。呂興等[21]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),山茱萸中效應(yīng)成分莫諾苷可促進(jìn)DKD小鼠胰島素分泌,降低血糖,改善DM癥狀。降低小鼠尿蛋白、肌酐及AGEs水平,改善腎功能。其機(jī)制與下調(diào)腎組織AGEs及其受體(RAGE)表達(dá)有關(guān)。吳云皓等[22]實(shí)驗(yàn)表明,山茱萸特征性成分馬錢苷能夠抑制AGEs導(dǎo)致的小鼠腎小球足細(xì)胞損傷,下調(diào)足細(xì)胞結(jié)蛋白(Desmin)和RAGE的表達(dá),明顯降低AGEs誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡率,降低活化型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3表達(dá)及足細(xì)胞 Bax/Bcl-2的比值,緩解AGEs導(dǎo)致的腎臟足細(xì)胞損傷。Gao等[23]研究表明,山茱萸提取物莫諾苷可減少高脂或高糖條件下的小鼠腎小管上皮細(xì)胞中膽固醇的積累,減輕DKD腎臟脂毒性,其機(jī)制可能與促進(jìn)過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流有關(guān)。Jiang等[24]報(bào)道,山茱萸有效成分馬錢苷可明顯降低STZ誘導(dǎo)的DKD大鼠 24h 尿白蛋白、血清胱抑素C和細(xì)胞結(jié)締組織生長因子(CTGF)水平,體外實(shí)驗(yàn)表明馬錢苷可抑制信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)激活,減少高糖誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞CTGF的分泌,對(duì)DKD有早期腎臟保護(hù)作用。

另外,含山茱萸復(fù)方治療DKD也有相似的作用機(jī)制。譚穎穎等[25]研究顯示,六味地黃丸含藥血清可降低高糖誘導(dǎo)的大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖活性,降低MCP-1和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)分泌,從而延緩DKD腎小球硬化的進(jìn)展。金智生[26-27]觀察表明,金匱腎氣丸可下調(diào)2型DKD大鼠血糖、尿白蛋白水平,其作用機(jī)制可能與抑制大鼠腎組織CTGF和TGF-β1分泌,促進(jìn)一氧化氮 (NO)和一氧化氮合酶(NOS)生成,改善腎小球高濾過狀態(tài)有關(guān)。

4 小結(jié)

綜上所述,腎陰虧虛,精微下注是糖尿病腎病重要病機(jī)。山茱萸是補(bǔ)益肝腎,收澀固脫的代表中藥。多數(shù)臨床研究證實(shí)含山茱萸中藥復(fù)方可以改善DKD患者臨床癥狀,降低尿蛋白排泄水平、改善腎功能等。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的深入研究,山茱萸及其復(fù)方治療DKD作用機(jī)制主要包括抑制腎組織多種炎癥因子分泌,改善炎癥反應(yīng);抑制晚期糖基化終產(chǎn)物產(chǎn)生,緩解腎小球足細(xì)胞凋亡;降低腎小管上皮細(xì)胞中膽固醇的積累,減輕腎臟脂毒性;促進(jìn)腎組織中一氧化氮產(chǎn)生,緩解腎小球高濾過狀態(tài)等。

然而,目前山茱萸復(fù)方治療DKD的中藥組成多樣,中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)有待統(tǒng)一。此外,有關(guān)山茱萸單味藥及相關(guān)藥對(duì)防治DKD臨床研究較少。山茱萸治療DKD的主要活性成分及其作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究,以提供更多科學(xué)依據(jù)。