闞麗娜, 楊昊龍, 劉 微, 孫小媚, 賈春霞, 丁秀婷

北京大學(xué)第三醫(yī)院秦皇島醫(yī)院1.消化科;2.風(fēng)濕免疫科;3.血液透析中心,河北 秦皇島 066000;4.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院 骨科,黑龍江 齊齊哈爾 161000

肝硬化門靜脈高壓癥(portal hypertension,PHT)是各種慢性、彌漫性肝炎或廣泛肝實(shí)質(zhì)損害發(fā)展的失代償期階段,此階段患者存在肝細(xì)胞壞死、結(jié)節(jié)形成及纖維組織再生等情況,導(dǎo)致肝內(nèi)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,進(jìn)而造成門靜脈壓力升高,促進(jìn)胃、食管側(cè)支循環(huán)建立,造成相應(yīng)部位管靜脈曲張,而相應(yīng)靜脈壓力持續(xù)升高會(huì)導(dǎo)致胃、食管靜脈血管破裂,造成上消化道出血(upper gastrointestinal bleed,UGIB),若不及時(shí)止血,可導(dǎo)致患者出現(xiàn)失血性休克或肝性腦病,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-7]。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó)PHT所致UGIB患者死亡率高達(dá)11.7/100 000[8],因此,及時(shí)止血及控制出血量是治療該病的重點(diǎn)[9]。目前,臨床上控制出血的藥物以生長(zhǎng)抑素、質(zhì)子泵抑制劑等為主。奧曲肽是一類由人工合成的生長(zhǎng)抑素,可以有效降低胃功能,起到給消化道止血的作用[10]。泮托拉唑是一類質(zhì)子泵抑制劑,可以抑制胃壁細(xì)胞的質(zhì)子泵,發(fā)揮抑制胃酸分泌、減少潰瘍的作用[11]。有學(xué)者認(rèn)為,質(zhì)子泵抑制劑是抑制胃酸分泌的重要環(huán)節(jié),將胃內(nèi)pH值調(diào)至>6.0有利于改善消化道出血預(yù)后,降低再出血率,但常規(guī)劑量泮托拉唑可能效果不夠理想,推薦使用大劑量方案進(jìn)行治療[12],因此,臨床有關(guān)泮托拉唑的使用劑量存在爭(zhēng)議。本研究旨在比較不同劑量泮托拉唑聯(lián)合奧曲肽治療肝硬化PHT所致UGIB患者的止血效果,并探討其對(duì)血清一氧化氮(nitric oxide,NO)、皮質(zhì)醇(cortisol,Cor)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取北京大學(xué)第三醫(yī)院秦皇島醫(yī)院自2020年2月至2022年12月收治的88例PHT所致UGIB患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):具有乙型肝炎病史,符合PHT所致UGIB診斷標(biāo)準(zhǔn)[13],經(jīng)影像學(xué)及胃鏡檢查確診;年齡18～80歲;無其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病;臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):無法配合治療或隨訪;有藥物過敏史;行內(nèi)鏡下止血治療;患有肝癌;患有精神疾病或溝通障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分入大劑量組和小劑量組,每組各44例。大劑量組中,男性24例,女性20例;年齡31～69歲,平均年齡(47.21±3.39)歲;病程3～9年,平均病程(6.72±0.84)年;Child-Pugh分級(jí)A級(jí)21例,B級(jí)23例。小劑量組中,男性23例,女性21例;年齡34～68歲,平均年齡(47.50±3.61)歲;病程3～9年,平均病程(6.60±0.70)年;Child-Pugh分級(jí)A級(jí)22例,B級(jí)22例。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺１狙芯拷?jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 所有患者均針對(duì)性接受禁食禁水、腸外營(yíng)養(yǎng)支持及輸血等常規(guī)治療;同時(shí),接受乙型肝炎抗病毒治療,口服拉米夫定片(安徽貝克生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20103618,規(guī)格0.1 g)100 mg/次,每天1次。所有患者均接受奧曲肽(上海麗珠制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20090274,規(guī)格1 ml:0.1 mg)0.4 mg+500 ml 5%葡萄糖溶液靜脈泵注,保持速度30 μg/h,根據(jù)出血情況調(diào)整速度,出血停止后,將奧曲肽劑量減少至0.2 mg/次維持靜脈滴注48～72 h。大劑量組在上述治療基礎(chǔ)上接受大劑量泮托拉唑(遼寧億帆藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20067169,規(guī)格40 mg),80 mg泮托拉唑+100 ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,1 h內(nèi)滴完,每天2次;小劑量組接受小劑量泮托拉唑,40 mg泮托拉唑+100 ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,1 h內(nèi)滴完,每天2次。兩組均持續(xù)治療3 d。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組的止血總有效率、圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)、血清生化指標(biāo)水平、不良反應(yīng)發(fā)生率及再出血總發(fā)生率。(1)臨床治療效果評(píng)價(jià):止血成功,用藥后患者嘔血癥狀消失,無黑便,檢測(cè)血紅蛋白指標(biāo)穩(wěn)定,胃鏡檢查無出血癥狀或抽提胃液變清無血;顯效,治療結(jié)束后24 h內(nèi)無出血;有效,24～72 h內(nèi)無出血;無效,72 h內(nèi)仍有出血。止血總有效率=(止血成功+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo):包括輸血量、止血時(shí)間、癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間及胃液pH。置留pH電極于鼻腔或口腔進(jìn)入,電極導(dǎo)管固定于面頰部,電極連通至盒式pH記錄儀,實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)胃液pH。(3)血清生化指標(biāo):于治療前和治療后24 h抽取5 ml外周靜脈血,離心獲得血清后通過硝酸鹽還原酶法檢測(cè)NO水平,通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)Cor和超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平,通過紫外分光光度法檢測(cè)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組止血總有效率比較 大劑量組止血成功15例、顯效20例、有效7例、無效2例,止血總有效率95.45%(42/44);小劑量組止血成功12例、顯效13例、有效11例、無效8例,止血總有效率81.82%(36/44)。大劑量組止血總有效率高于小劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較 大劑量組輸血量少于小劑量組,止血時(shí)間、癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間均短于小劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前,兩組胃液pH比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組胃液pH均較治療前升高,且大劑量組高于小劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組血清生化指標(biāo)水平比較 治療前,兩組NO、Cor、hs-CRP、ACE水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組NO、Cor、hs-CRP、ACE水平均較治療前降低,且大劑量組低于小劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清生化指標(biāo)水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 大劑量組發(fā)生寒戰(zhàn)發(fā)熱1例、便秘4例、惡心嘔吐3例,不良反應(yīng)發(fā)生率18.18%(8/44);小劑量組發(fā)生寒戰(zhàn)發(fā)熱2例、便秘3例、惡心嘔吐2例,不良反應(yīng)發(fā)生率15.91%(7/44)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 兩組再出血總發(fā)生率比較 大劑量組治療2、4、6個(gè)月后分別發(fā)生再出血1、2、1例,再出血總發(fā)生率9.09%(4/44);小劑量組治療2、4、6個(gè)月后分別發(fā)生再出血3、4、4例,再出血總發(fā)生率25.00%(11/44)。隨訪6個(gè)月,大劑量組再出血總發(fā)生率低于小劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

UGIB是一種常見的PHT合并癥,其是食管靜脈曲張出血破裂導(dǎo)致的胃、食管等部位出血[14-15],這種合并癥一般病情較急,病程發(fā)展較快,患者時(shí)常出現(xiàn)失血性休克或肝性腦病,因此,及時(shí)止血和補(bǔ)血是治療的關(guān)鍵[16]。傳統(tǒng)治療PHT合并UGIB的用藥方案主要以“降低門靜脈壓力,增強(qiáng)止血效果”為原則。奧曲肽能夠抑制激素分泌,緩解胃、食管等部位的出血癥狀,保護(hù)胃黏膜[17],是治療PHT合并UGIB的主要藥物。但單獨(dú)使用奧曲肽治療PHT合并UGIB雖然可以有效保護(hù)胃黏膜、防止出血,但不能很好地預(yù)防纖維蛋白血栓溶解誘發(fā)的再出血,因此多需聯(lián)合生長(zhǎng)抑素,以有效抑制相關(guān)激素的合成及分泌,降低胃功能,改善預(yù)后。泮托拉唑作為一種抗?jié)兯幬?經(jīng)常被應(yīng)用于胃潰瘍、胰腺炎、潰瘍性出血的治療中[18],其基本藥理是在胃液酸性環(huán)境下形成環(huán)次磺胺,這種產(chǎn)物會(huì)特異性結(jié)合胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵上的巰基,使質(zhì)子泵喪失分泌酸的功能,從而發(fā)揮抑制潰瘍及出血的功效[19]。泮托拉唑較傳統(tǒng)抗?jié)兯幬飱W美拉唑具有更安全、更穩(wěn)定、不易與其他藥物產(chǎn)生相互作用的優(yōu)點(diǎn),可適當(dāng)進(jìn)行聯(lián)合用藥來治療UGIB[20]。泮托拉唑聯(lián)合奧曲肽可有效緩解胃靜脈血管壓力,促進(jìn)凝血,減少胃液過度分泌,治療PHT合并的UGIB癥狀。有研究發(fā)現(xiàn),泮托拉唑的用藥劑量與其治療效果、藥物之間的相互作用具有直接關(guān)系[21]。小劑量用藥可能對(duì)胃部刺激更小,不良反應(yīng)更少,且不易影響肝內(nèi)其他藥物的代謝;而大劑量用藥能夠使藥物快速穿透胃壁細(xì)胞膜,使胃部環(huán)境更趨向于弱酸性,提高藥效和持續(xù)時(shí)間,更加有效地抑制血管內(nèi)血栓和凝血塊被胃酸溶解,預(yù)防潰瘍癥狀,治療效果顯著[22]。因此,不同劑量泮托拉唑用藥劑量聯(lián)合奧曲肽治療PHT合并UGIB的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況值得深入研究。

本研究結(jié)果顯示:大劑量組止血總有效率高于小劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);大劑量組輸血量少于小劑量組,止血時(shí)間、癥狀改善時(shí)間、住院時(shí)間均短于小劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后,兩組胃液pH均較治療前升高,且大劑量組高于小劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這說明,大劑量泮托拉唑聯(lián)合奧曲肽治療PHT合并UGIB的效果更好。分析原因:大劑量泮托拉唑?qū)ξ副诩?xì)胞質(zhì)子泵的有效抑制使胃液的分泌得到較好的控制,胃環(huán)境pH升高,有效緩解了胃部出血引起的不適感并抑制了胃潰瘍癥狀[23];與奧曲肽聯(lián)合作用使奧曲肽的凝血功能發(fā)揮力度加大[24]。有研究發(fā)現(xiàn),NO可以作為調(diào)節(jié)胃腸黏膜血流穩(wěn)態(tài)的重要介質(zhì),當(dāng)患者出現(xiàn)UGIB癥狀后,身體會(huì)合成NO保護(hù)胃黏膜,同時(shí),ACE水平也會(huì)上升,用以降低血流壓力,緩解靜脈曲張癥狀[25]。另外,身體的免疫系統(tǒng)被激活,炎癥反應(yīng)會(huì)參與調(diào)節(jié)UGIB引起的潰瘍癥狀,Cor、hs-CRP等炎癥因子水平會(huì)升高[26]。本研究中,治療后,兩組一氧化氮、皮質(zhì)醇、超敏C反應(yīng)蛋白、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶水平均較治療前降低,且大劑量組低于小劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這說明,大劑量泮托拉唑更有利于緩解UGIB引起的炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示:兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);隨訪6個(gè)月,大劑量組再出血總發(fā)生率低于小劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這說明,大劑量泮托拉唑聯(lián)合奧曲肽安全性更佳。原因在于:與奧曲肽相比,泮托拉唑抗?jié)兡芰Ω鼜?qiáng),可持續(xù)抑制胃酸分泌,控制胃pH處于較高水平,保護(hù)胃環(huán)境,進(jìn)而降低再出血率[27];泮托拉唑?qū)儆诘?代抑制劑藥物,相比第1、2代,其經(jīng)過改造后具有更加穩(wěn)定且持久的藥效,在大劑量的用藥方案下,也基本不會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)過多的不良反應(yīng)[28],且泮托拉唑能夠大大增強(qiáng)患者胃靜脈血管凝血功能,減少治療后再出血的可能性,對(duì)患者預(yù)后起到積極的作用。

綜上所述,80 mg/次和40 mg/次劑量的泮托拉唑聯(lián)合奧曲肽治療PHT合并UGIB均可獲得良好的臨床效果,但80 mg/次泮托拉唑在改善炎癥反應(yīng)及預(yù)防再出血方面更具優(yōu)勢(shì)。