警惕“他汀類藥物”的肝毒性和肌毒性

文 劉玉 錢志平（上海市公共衛(wèi)生臨床中心）

隨著社會(huì)的進(jìn)步和生活水平提高，越來(lái)越多的人遭受高血脂的困擾。他汀類藥物是指南推薦的降脂“明星”，可降低膽固醇水平，穩(wěn)定斑塊，防治心腦血管疾病，是很多中老年人長(zhǎng)期服用的藥物之一。

60多歲的江西趙阿姨，突然出現(xiàn)四肢乏力、肝功能異常，罪魁禍?zhǔn)拙谷皇勤w阿姨服用2年之久的他汀類藥物。

事情要從今年4月底說(shuō)起，趙阿姨無(wú)特殊原因出現(xiàn)四肢乏力，檢查發(fā)現(xiàn)肝功能中度異常，趙阿姨既往2年前患腦梗死和高血脂，在醫(yī)生指導(dǎo)下開始長(zhǎng)期服用他汀類藥物，無(wú)活動(dòng)障礙等明顯腦梗后遺癥，既往滴酒不沾。入院檢查排除乙丙甲戊等嗜肝病毒感染，排除自身免疫性肝病可能，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生讓趙阿姨停用他汀類藥物。趙阿姨肝功能檢查顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶始終保持在400-600U/L（正常值上限為 40 U/L），保肝治療后該指標(biāo)未得到糾正，四肢乏力癥狀較前加重，并出現(xiàn)肌力下降。趙阿姨轉(zhuǎn)至上海市公共衛(wèi)生臨床中心后給予血液檢查顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶仍高達(dá)10倍正常值上限，肌酸激酶和肌紅蛋白指數(shù)“大幅上升”，綜合考慮后醫(yī)生認(rèn)為趙阿姨是“肌肉損傷”，遂轉(zhuǎn)風(fēng)濕免疫科繼續(xù)治療。肌炎抗體譜檢查顯示抗HMGCR抗體IgG+++，診斷為免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎。趙阿姨得到對(duì)應(yīng)治療后癥狀及血檢指標(biāo)均明顯緩解，回家休養(yǎng)去了。

“他汀類藥物”的肝毒性和肌毒性知多少？

1）服用他汀類藥物的群體中約1%—2%會(huì)出現(xiàn)肝功能的轉(zhuǎn)氨酶水平升高甚至超過(guò)正常值上限3倍?？赡艹霈F(xiàn)肝毒性的時(shí)間為首次服藥階段、藥物劑量調(diào)整初期、藥物聯(lián)用情況，其余時(shí)間肝毒性的發(fā)生率均較低。如肝酶升高至正常上限3倍或更高，必須暫停該藥，開始進(jìn)行保肝治療，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常水平以后，可試著更換另外一種他汀類藥物，從小劑量開始服用，密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。目前認(rèn)為普伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀對(duì)肝臟影響小。

2）臨床實(shí)踐中使用他汀類藥物引起的肌病較少見(jiàn)，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為0.04%—0.2%。他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性英文簡(jiǎn)寫為SRM，根據(jù)嚴(yán)重程度分為0-6級(jí)共7級(jí)，趙阿姨得的就是SRM6級(jí)。籠統(tǒng)地講，該病包括肌痛（肌肉疼痛或無(wú)力，不伴肌酸激酶升高）、肌炎（肌肉疼痛或無(wú)力，伴肌酸激酶升高）和橫紋肌溶解。橫紋肌溶解會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉疼痛、肌肉壞死和肌紅蛋白尿，引發(fā)腎功能衰竭，危及生命。服用他汀類藥物最可能會(huì)出現(xiàn)肌病的時(shí)間基本在服藥后18個(gè)月內(nèi)，36%是發(fā)生在服藥的前6個(gè)月內(nèi)，這段時(shí)間內(nèi)一定要注意按醫(yī)囑做好監(jiān)測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)有疑似肌肉不適癥狀，須馬上停藥并就診。

為什么 “他汀類藥物”存在肝毒性和肌毒性？

1）他汀類藥物能夠發(fā)揮降脂作用在于抑制肝臟合成膽固醇酶類的活性，在此過(guò)程中，部分藥物成分會(huì)影響線粒體代謝，抑制線粒體甲羥戊酸鹽途徑中的多種中間產(chǎn)物，抑制蛋白糖基的形成，促使免疫相關(guān)抗體升高出現(xiàn)免疫介導(dǎo)因素，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞功能衰退甚至死亡。

2）他汀類藥物可減少甲羥戊酸鹽途徑產(chǎn)物合成，抑制線粒體的代謝，激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)等，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解損傷肌肉結(jié)構(gòu)引起肌病。

如何應(yīng)對(duì)“他汀類藥物”的肝毒性和肌毒性？

1）服藥時(shí)間：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可任意時(shí)間服用；辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀需要睡前服用；洛伐他汀應(yīng)晚飯后半小時(shí)內(nèi)服用；匹伐他汀要求晚飯后服用。

2）聯(lián)合用藥：阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀通過(guò)肝臟CYP3N4代謝，容易與其他經(jīng)CYP3N4代謝或抑制CYP3N4活性的藥物（例如：胺碘酮、克拉霉素、抗真菌藥物、秋水仙堿、環(huán)孢霉素等）產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致血藥濃度升高，發(fā)生肝損、肌病、橫紋肌溶解等風(fēng)險(xiǎn)上升。

3）避免大量吃西柚：西柚含有的柚苷和呋喃香豆素類物質(zhì)，會(huì)影響藥物代謝，導(dǎo)致他汀血藥濃度上升。

4）肝功能異常者、肌病患者以及孕期哺乳期婦女禁用他??；同時(shí)甲狀腺功能減退、腎功能下降、糖尿病、個(gè)人和家族性肌病史、既往他汀類藥物引起肌病史、既往肝病史、酗酒等，均慎用他汀類藥物。

綜上，給予他汀類藥物處方前，首先評(píng)估有無(wú)用藥禁忌。服用他汀類藥物期間，確認(rèn)正確的服藥時(shí)間，警惕聯(lián)合用藥導(dǎo)致的相互作用，避免大量吃西柚，最大化地發(fā)揮他汀類藥物的降脂作用，同時(shí)警惕肝毒性和肌毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生。高齡、體型瘦小或虛弱者、多系統(tǒng)疾病并存者等更容易發(fā)生肌毒性，建議上述病人在他汀類藥物的基礎(chǔ)上加用其他調(diào)脂藥，起到全面調(diào)脂作用的同時(shí)減少他汀類藥物用量進(jìn)而減少相關(guān)疾病的發(fā)生。一旦發(fā)生肝損或肌毒性，需仔細(xì)評(píng)估這些不良反應(yīng)與他汀類藥物之間的關(guān)系。重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及獲益后，進(jìn)一步?jīng)Q定是否需要繼續(xù)服用他汀類藥物，必要時(shí)選擇減少劑量或換用另一種他汀類藥物，如果患者對(duì)他汀類藥物不耐受或降脂效果不佳，可考慮應(yīng)用其他藥物治療，如膽固醇吸收抑制劑、膽酸螯合劑等。

專家建議

老子言：禍兮，福之所倚；福兮，禍之所伏。所有的希冀都是這樣的道理，萬(wàn)事萬(wàn)物都有兩重性。他汀類藥物在造福萬(wàn)眾的同時(shí)，它的肝毒性和肌毒性需引起重視，但不是恐慌。合理用藥，注意定期檢測(cè)4項(xiàng)指標(biāo)：血脂、轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酐，注意藥物相互作用，適度鍛煉，讓我們坐擁“春來(lái)春去艷叢生，花落花開鳥不驚”的美好！