謝明仁袁霞俞蕾何天曉張璟俞發(fā)榮*

（1. 甘肅政法大學(xué)公安分院，蘭州 730070；2. 甘肅省疾病預(yù)防控制中心，蘭州 730000）

二乙酰嗎啡（diacetylmorphine，DAM）已成為當(dāng)今世界濫用最為廣泛的毒品，被聯(lián)合國認(rèn)定為一級管制毒品，也是中國監(jiān)控、查禁的最主要的毒品之一。 DAM 對人類的身心健康危害極大，長期吸食、注射DAM 可出現(xiàn)精神障礙、心理變態(tài)和壽命縮減，尤其對神經(jīng)系統(tǒng)傷害最為明顯。 DAM 分子式為C21H23NO5， 分子量為369。 DAM 在體內(nèi)迅速代謝為單乙酰嗎啡（半衰期5 min），進(jìn)而代謝為嗎啡（半衰期30 min），再生成葡萄糖醛酸嗎啡從尿液中排出。 因此常以血、尿中檢出單乙酰嗎啡來證明短期內(nèi)曾攝入DAM，為禁毒、戒毒提供參考。 DAM 過量濫用可引起一系列的中毒癥狀，包括呼吸深度抑制、心率減慢、瞳孔縮小、脈搏細(xì)弱、血壓下降、皮膚濕冷、體溫降低、全身性紫癜、昏迷、尿少或尿潴留等。 DAM 在引起神經(jīng)中樞應(yīng)激反應(yīng)［1］、損傷神經(jīng)細(xì)胞［2－5］的同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)元合成釋放兒茶酚胺類激素［6］，誘發(fā)成癮和戒斷癥狀，甚至導(dǎo)致死亡［7］。

1 DAM 成癮和戒斷機(jī)制

在正常生理狀態(tài)下，大腦中含有作用與嗎啡相似的“內(nèi)啡肽”。 當(dāng)吸食DAM 后，替代并抑制“內(nèi)啡肽”的合成和釋放，使吸食者體內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激作用［8］，形成對DAM 的強(qiáng)烈渴求記憶（心理性成癮）。 當(dāng)停止吸食DAM，吸食者感覺渾身疼痛難忍，出現(xiàn)毒癮發(fā)作癥狀，即“戒斷癥狀”。 只有再次吸食DAM 方能減輕戒斷癥狀。 大腦額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）、腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）、 尾狀核（caudate nucleus， CN）、 伏隔核（nucleus accumbens，NAc）等［9］腦組織參與DAM 成癮過程。 在DAM 作用下，VTA 合成釋放多巴胺（DA），將信息傳遞到NAc［10］、CN［11］和PFC［11］產(chǎn)生犒賞效應(yīng)。 2022 年，King 等［12］采用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 技術(shù)，首次在DAM 成癮患者大腦中觀察到 PFC 和韁核（habenula，HB）之間有明顯的纖維通路，該通路在DAM 成癮和戒斷過程中起關(guān)鍵作用。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，按劑量遞增法給予Wistar 大鼠DAM 建立成癮模型，放射免疫法檢測VTA、PFC、NAc、海馬（hippocampus，Hipp）［13］、藍(lán)斑核（locus coeruleus，LC）［14］等腦組織中兒茶酚胺類激素水平比對照組明顯升高。 腎上腺素（radrenaline，A）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）、DA 能引起人情緒激動(dòng)、心血管和骨骼肌收縮［15－16］。 先給予利血平作為干預(yù)措施，使腦組織中兒茶酚胺類激素耗竭，再給予DAM，動(dòng)物戒斷癥狀明顯減輕，腦組織中兒茶酚胺類激素水平比DAM 組明顯降低［17］。 研究結(jié)果顯示，DAM 通過促進(jìn)兒茶酚胺類激素系統(tǒng)［18］合成釋放A、NA、DA 引起興奮、成癮［19－20］。 DAM（“第一信使”）與NAc［21］、VTA、HB 受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP、cGMP（“第二信使”），促進(jìn)A、DA、NA 合成和釋放并作用于靶器官出現(xiàn)成癮、戒斷癥狀。 研究結(jié)果表明，去甲腎上腺素通路、多巴胺通路與DAM 成癮機(jī)制有關(guān)［22］。

2 DAM 對神經(jīng)組織損傷因子表達(dá)的影響

各種刺激都可引起神經(jīng)系統(tǒng)即刻早期基因應(yīng)激蛋白（c-Fos）的表達(dá)。 c-Fos 通過影響下游靶基因，引起神經(jīng)細(xì)胞因子表達(dá)，使神經(jīng)元損傷。 免疫組化檢測，DAM 成癮大鼠小腦細(xì)胞中c-Fos 陽性細(xì)胞數(shù)明顯多于對照組［23］，c-Fos 一旦表達(dá)，標(biāo)志著神經(jīng)元進(jìn)入凋亡程序［24］。 DAM 也能通過誘導(dǎo)促凋亡基因Bax 表達(dá)，引起神經(jīng)元損傷和凋亡［25－26］。 在穩(wěn)態(tài)過程中，Bax 主要作為潛在單體存在于胞漿中，在逆境脅迫下轉(zhuǎn)化為低聚蛋白，使線粒體通透增加，凋亡誘導(dǎo)因子、細(xì)胞色素c（cytochrome c，Cytc）、凋亡蛋白激活因子等進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，激活caspase-9、caspase-3，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［27］。 蘇麗萍等［28］研究表明，給予大鼠小腦顆粒神經(jīng)元不同濃度DAM，隨著給藥濃度的增加，神經(jīng)元網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)不同程度的消失、細(xì)胞形態(tài)改變、碎裂的數(shù)量明顯增多（P＜0.01），C-jun、Cytc、caspase-9 水平呈高表達(dá)，凋亡率顯著增高（P＜0.01）。 DAM 成癮大鼠小腦細(xì)胞出現(xiàn)明顯的形態(tài)學(xué)改變，細(xì)胞Bax、caspase-9 蛋白呈高表達(dá)趨勢［29］。 DAM 和甲基苯丙胺聯(lián)合用藥較單獨(dú)用藥更具有神經(jīng)毒性。 甲基苯丙胺又稱“冰毒”，小劑量時(shí)有短暫的興奮抗疲勞作用，表現(xiàn)出精神振奮、清醒、機(jī)敏、話多、興致勃勃、思維活躍、情緒高漲、注意力集中、工作能力（特別是技巧性工作能力）提高，而且長時(shí)間工作或?qū)W習(xí)無疲勞感、無饑餓感。 過量使用甲基苯丙胺可導(dǎo)致急性中毒，嚴(yán)重者出現(xiàn)精神混亂、性欲亢進(jìn)、焦慮、煩躁、幻覺、昏迷甚至死亡。 Bax 表達(dá)增加，Caspase-3 和Caspase-9 活性升高，通過線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡［30］。給予孕鼠不同劑量的DAM，胚胎子鼠大腦組織中Bax 表達(dá)水平比對照組顯著增加（P＜0.05，P＜0.01）［31］。

3 DAM 對神經(jīng)元保護(hù)因子表達(dá)的影響

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ brain derived neurotrophic factor，BDNF），在神經(jīng)元存活、增殖［32］、分化、修復(fù)［33］等方面起著重要的作用［34］。 BDNF 與酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結(jié)合，起到保護(hù)神經(jīng)元免受損傷死亡、促進(jìn)受損傷神經(jīng)元修復(fù)、再生等重要作用［35］。 李莎等［36］報(bào)道，給予SD 大鼠DAM 后，大鼠腦邊緣前區(qū)和下邊緣皮層BDNF 表達(dá)顯著高于對照組。 黃靜等［37］連續(xù)6 d給予大鼠嗎啡10 mg／kg，大鼠海馬內(nèi)BDNF 陽性細(xì)胞數(shù)、BDNF 水平顯著高于對照組。 Xiao 等［38］對120 名DAM 成癮者和113 名對照人員檢測發(fā)現(xiàn)，BDNF 甲基化水平明顯高于對照組。 結(jié)果顯示，BDNF 參與DAM 成癮和戒斷過程［39］。 神經(jīng)元受到傷害性刺激時(shí)，熱休克蛋白-70（heat shock protein-70，HSP-70）合成加快。 HSP-70 是一種分子伴侶蛋白，在分子伴侶網(wǎng)絡(luò)中處于核心位置，在其他多肽進(jìn)行正常折疊、組裝、轉(zhuǎn)運(yùn)、降解過程中起到重要的協(xié)助作用［40－41］。 神經(jīng)元應(yīng)激損傷時(shí)，由于翻譯過程中的缺陷，或者是壓力因素改變蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象，使蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集，導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)改變［42］。 HSP-70 通過識(shí)別錯(cuò)誤折疊蛋白的分子伴侶，并將其重新折疊到功能構(gòu)象和／或靶向降解來維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)［43－44］。 在應(yīng)激反應(yīng)中，神經(jīng)元內(nèi)HSP-70 水平上調(diào)［45］，凋亡蛋白酶（caspases）和應(yīng)激蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）活性降低，促進(jìn)神經(jīng)元增生［46］，發(fā)揮應(yīng)激保護(hù)作用［47－48］。 給予成癮大鼠HSP-70 抑制劑PES 和KNK437 后，NAc內(nèi)HSP-70 表達(dá)下調(diào)［49］。 表明HSP-70 在DAM 成癮過程中起重要促進(jìn)作用，參與DAM 依賴的發(fā)生發(fā)展。

4 神經(jīng)細(xì)胞因子在DAM 損傷過程中動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)作用

DAM 在引起神經(jīng)細(xì)胞促凋亡因子（c-Fos、Bax、caspase-9）表達(dá)的同時(shí)，誘導(dǎo)保護(hù)因子（HSP-70、BDNF、TrkB）的表達(dá)，從而減輕DAM 對神經(jīng)元的損傷程度。 然而，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DAM 成癮大鼠杏仁核（amygdaloid nucleus，ADN）、NAc 中BDNF 表達(dá)水平下調(diào)［50－52］，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell derived neurotrophic factor，GDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子受體p75（neurotrophic factor receptor p75，p75NTR）陽性細(xì)胞免疫反應(yīng)明顯減弱，平均吸光度明顯降低，GDNF、p75NTR 水平顯著降低［53］。 結(jié)果表明，DAM 通過下調(diào)保護(hù)因子表達(dá)，降低對受損神經(jīng)元的修復(fù)能力，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、凋亡。 Patel 等［54］敲除小鼠BDNF 或Bax基因后發(fā)現(xiàn)，缺乏BDNF 的小鼠膝狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的數(shù)量和神經(jīng)節(jié)體積減少了一半，缺乏Bax 的小鼠神經(jīng)元數(shù)量和神經(jīng)節(jié)的體積增加了一倍。 這些發(fā)現(xiàn)表明，神經(jīng)元凋亡和死亡受Bax 促凋亡蛋白調(diào)控，BDNF 通過防止細(xì)胞凋亡和死亡而不是促進(jìn)細(xì)胞增殖來調(diào)節(jié)神經(jīng)元數(shù)量。 由此看出，DAM 對神經(jīng)組織細(xì)胞損傷程度受神經(jīng)組織細(xì)胞促凋亡因子和抗凋亡因子的調(diào)控［55］。

5 結(jié)語

DAM 成癮是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)相關(guān)神經(jīng)元受外來藥物強(qiáng)化作用而出現(xiàn)的應(yīng)激性變化過程［56］。 由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜性，影響DAM成癮機(jī)制的確定［57］。 VTA［9］、 NAc［10］、 CN［58］、Hipp［59］、PFC［60］、HB［61］、LC［62］等腦組織參與DAM成癮和戒斷過程。 A［15］、NA［63］、DA［64］是導(dǎo)致DAM成癮和戒斷癥狀的體內(nèi)主要因素。 DAM 對神經(jīng)組織細(xì)胞的損傷主要通過上調(diào)促凋亡因子（c-Fos、Bax、Caspase-9）水平、下調(diào)神經(jīng)保護(hù)因子（HSP-70、BDNF、TrkB）水平的途徑導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和死亡。

DAM 對神經(jīng)組織細(xì)胞損傷機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，文中只例舉了不同家族中的一員為代表進(jìn)行表述。 除上述因子外還有很多因子參與DAM 對神經(jīng)組織細(xì)胞的損傷過程，如谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（γaminobutylic acid，GABA）［65］、腫瘤壞死因子（TNF-ɑ）［66］、 5-羥色胺（5-HT）［67］、 激活轉(zhuǎn)錄因子-3（activating transcription factor-3，ATF-3）［68］等均為二乙酰嗎啡誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷和凋亡的關(guān)鍵因子。

DAM 成癮性強(qiáng)、戒斷難度大，成癮后個(gè)體易出現(xiàn)嚴(yán)重的心理依賴性，導(dǎo)致成癮者戒斷治療后容易復(fù)吸［69］。 因此，對DAM 成癮者在對癥治療的同時(shí)，開展心理疏導(dǎo)尤為必要［70］。