張家港市中醫(yī)醫(yī)院

王麗梅 顧馨予 陳 潔 郁金芬 孫 燕 馬 哲(張家港215600)

提要 目的：研究加味半夏瀉心湯治療脾虛胃熱型多囊卵巢綜合征(PCOS)-胰島素抵抗(IR)的臨床療效。方法：選擇在2022年4月至2023年3月期間就診于我院的PCOS-IR患者80例。按照隨機(jī)數(shù)字表法，將其分為對照組40例、治療組40例。對照組應(yīng)用二甲雙胍治療，治療組應(yīng)用加味半夏瀉心湯聯(lián)合二甲雙胍治療。對比2組患者的中醫(yī)證候積分、性激素水平、糖代謝指標(biāo)和白介素-4(IL-4)水平。結(jié)果：治療后治療組有效率為92.5%，對照組有效率為75.0%，治療組臨床療效及中醫(yī)證候積分改善情況均優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后2組患者血清睪酮(T)、黃體生成素(LH)水平均下降，且治療組低于對照組(P<0.05)。治療后2組患者的血清空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等糖代謝指標(biāo)均降低，且治療組低于對照組(P<0.05)。治療后2組患者血清IL-4水平均有升高，且治療組高于對照組(P<0.05)。結(jié)論：加味半夏瀉心湯可有效改善脾虛胃熱型PCOS-IR的臨床癥狀，提高IL-4水平，調(diào)節(jié)糖代謝，控制IR，從而治療PCOS。

多囊卵巢綜合征(PCOS)屬于育齡期女性常見的一種內(nèi)分泌紊亂綜合征，也是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病。其擁有如下3個主要特征：無排卵或稀發(fā)排卵、高雄激素血癥、超聲下卵巢呈多囊樣改變(PCOM)，此外，大多數(shù)情況下PCOS還伴有肥胖、血脂異常、2型糖尿病等代謝性疾病[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，這些均與胰島素抵抗(IR)有著密不可分的關(guān)系[3]。因此，在PCOS致病過程中，IR是其重要的病理和生理基礎(chǔ)。白介素-4(IL-4)作為一種多功能免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，是輔助型T細(xì)胞2(Th2)發(fā)育的主啟動因子，可通過其受體IL-4R靶向多種細(xì)胞類型，誘導(dǎo)多重效應(yīng)[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，IL-4可通過IL-4R調(diào)節(jié)肥胖患者的脂肪組織分解、減少脂質(zhì)積累、增加體內(nèi)胰島素敏感性[5-6]。研究團(tuán)隊根據(jù)PCOS-IR患者體質(zhì)特征，辨其證型屬脾虛痰濕，夾有胃熱，根據(jù)半夏瀉心湯所具有的“調(diào)寒熱、調(diào)氣機(jī)、調(diào)虛實”特性，應(yīng)用加味半夏瀉心湯治療本病，并通過觀察治療前后血清性激素、IL-4、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的變化，探討其作用機(jī)理，現(xiàn)整理研究結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2022年5月至2023年4月就診于張家港市中醫(yī)醫(yī)院婦科的80例PCOS-IR患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組(40例)和治療組(40例)。治療前通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會討論批準(zhǔn)(批件號2021-08-28)，已簽署知情同意書。對照組年齡20～38歲，平均(30±4.85)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23～30 kg/m2，平均(25.75±2.43)kg/m2；病程8個月～4年，平均(2.57±1.19)年。治療組年齡21～40歲，平均(30.45±5.04)歲；BMI 23～31 kg/m2，平均(25.93±2.27)kg/m2；病程7個月～5年，平均(2.59±1.11)年。2組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)荷蘭鹿特丹PCOS會議(2003年)[7]以及中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的PCOS診治路徑專家共識[8]，確立標(biāo)準(zhǔn)實施診斷。(1)PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①月經(jīng)異常如稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥；③超聲下同一截面卵巢中發(fā)現(xiàn)不低于12個直徑范圍在2～9 mm的卵泡，或患者卵巢的總體積不低10 mL，即卵巢多囊樣改變(PCOM)。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的2條，同時還須排除如庫欣綜合征、腎上腺皮質(zhì)增生征、高泌乳素血癥、內(nèi)分泌腫瘤等其他可能引起高雄激素或?qū)е屡怕旬惓５募膊　?2)IR診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用HOMA-IR。HOMA-IR計算公式如下=空腹血糖(FPG)(mmol/L)×空腹胰島素(FINS)(mIU/L)÷22.5，如結(jié)果≥1.66診斷為IR。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[9]、2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]以及《中醫(yī)證候規(guī)范》[11]。以下指標(biāo)舌脈必須滿足，另外符合3項即可診斷。月經(jīng)后期，或閉經(jīng)，胃脘痞滿，食后加重，形體肥胖，手足心熱，口中異味，大便黏膩或不爽，舌苔黃厚或白厚，脈沉滑。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)者。(2)有胰島素抵抗者。(3)年齡大于20歲，小于40歲。(4)BMI≥23 kg/m2。(5)自愿受試，并已簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。(2)合并患有心腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能損害、血液系統(tǒng)、精神系統(tǒng)疾患者。(3)年齡≤20歲或≥40歲。(4)中途退出或失訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：予二甲雙胍口服治療。二甲雙胍片(商品名稱：格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司)，規(guī)格：0.5 g×10片×2板，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023371。用法：1次0.5 g，每日2次，飯后口服，連續(xù)服用3個月。

1.3.2 治療組：予加味半夏瀉心湯及二甲雙胍治療。加味半夏瀉心湯(制半夏10 g，黃連3 g，黃芩10 g，黃柏、干姜各3 g，陳皮6 g，茯苓12 g，仙靈脾15 g，生黃芪、黨參、蒼術(shù)各10 g，當(dāng)歸12 g，炙升麻、柴胡各3 g，炙甘草6 g)用法：每日1劑，水煎取400 mL，分早晚2次，飯后30 min溫服，連續(xù)用藥3個月。二甲雙胍片：藥品規(guī)格及服用劑量、療程同對照組。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效評價：療效標(biāo)準(zhǔn)的制定根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]：療效指數(shù)(n)計算公式如下：(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分；治愈：n≥90%；有效：90%>n≥33.33%；無效：n<33.33%。

1.4.2 BMI：BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)

1.4.3 性激素水平：月經(jīng)(或撤退性出血)的第2～3 d上午8：00-9：00空腹抽肘靜脈血，測定性激素指標(biāo)：睪酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡剌激素(FSH)、黃體生成素(LH)以及催乳素(PRL)。

1.4.4 FPG、FINS和HOMA-IR計算：患者禁食10～12 h后，在第2 d上午8：00-9：00開始測FPG以及FINS。HOMA-IR計算公式如下：FPG×FINS/22.5。

1.4.5 IL-4的檢測：留取晨起空腹血樣(肘靜脈取血)，離心后取上清，凍存于-80 ℃冰箱，檢測方法統(tǒng)一采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)法，試劑盒來自上海聯(lián)祖生物科技有限公司。所有操作步驟均按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)證候療效比較 治療后研究組有效率92.5%，對照組有效率為75.0%，治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組(χ2=4.501，P<0.05)。詳見表1。

表1 2組中醫(yī)證候療效比較 (例)

2.2 2組患者的證候積分比較 治療前2組中醫(yī)證候積分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組患者與本組治療前相比，中醫(yī)證候積分均有降低(P<0.05)；與對照組相比，治療組患者證候積分降低更為明顯(P<0.05)。詳見表2。

表2 2組患者治療前后證候積分比較 (分，

2.3 2組患者血清性激素比較 治療前2組血清性激素比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組T、LH水平均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；組間比較，治療組T、LH降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示治療組可以更好地改善T、LH。詳見表3。

表3 2組治療前后血清性激素比較

2.4 2組患者糖代謝指標(biāo)比較 治療前2組FPG、FINS、HOMA-IR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組FINS、HOMA-IR水平均較治療前下降，且治療組低于對照組(P<0.05)，表明2組均能夠降低胰島素抵抗程度，治療組效果更好。詳見表4。

表4 2組治療前后糖代謝指標(biāo)比較

2.5 2組患者IL-4水平比較 治療前比較2組IL-4無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組IL-4均上升，且治療組高于對照組(P<0.05)，表明2組均能夠提高IL-4水平，治療組效果更明顯。詳見表5。

表5 2組治療前后IL-4水平比較

3 討論

中醫(yī)學(xué)根據(jù)PCOS臨床證候，辨其病機(jī)多屬虛實夾雜或本虛標(biāo)實，常多臟腑兼病[13-14]。本團(tuán)隊根據(jù)PCOS-IR患者多表現(xiàn)為肥胖、易饑、食后脘痞、手足心熱、便質(zhì)黏不爽的臨床特點，辨證其為脾虛痰濕，夾有胃熱證型。因此調(diào)理中焦氣機(jī)，協(xié)調(diào)脾胃陰陽是脾虛胃熱證PCOS-IR治療的關(guān)鍵。擬方加味半夏瀉心湯治療脾虛胃熱證PCOS-IR患者，組方如下：制半夏，黃連，黃芩，黃柏，干姜，陳皮，茯苓，仙靈脾，生黃芪，黨參，蒼術(shù)，當(dāng)歸，炙升麻，柴胡，炙甘草[15]。其組方原則以半夏為君，其苦辛溫燥，可散結(jié)除痞、降逆止嘔；臣以黃連、黃芩、黃柏之苦寒泄熱，清瀉上中下三焦之火，結(jié)合辛熱之干姜，溫中散寒，以免苦寒伐胃，君臣相伍，達(dá)辛開苦降、寒熱平調(diào)之效；然寒熱互結(jié)又緣于中虛失運、脾胃升降失常，故佐以生黃芪、柴胡、升麻，行健脾固中、補氣利水之效，黨參、蒼術(shù)、陳皮、茯苓健脾祛濕，輔以當(dāng)歸養(yǎng)血活血，仙靈脾以補腎壯陽、祛風(fēng)除濕；炙甘草為使藥，甘溫調(diào)補，使諸藥相合，共奏健脾清胃，辛開苦降之功。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)[16]，半夏瀉心湯活性成分主要包括槲皮素、山奈酚、木犀草素、β-谷甾醇、豆甾醇等[17]。槲皮素可以調(diào)節(jié)參與PCOS發(fā)病的脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4(GLUT-4)、人新飽食分子蛋白-1(nesfatin-1)和芳香化酶等，并可抑制PCOS大鼠卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而逆轉(zhuǎn)IR[18]。木犀草素可以上調(diào)PI3Kp85α、pAKT蛋白水平，改善IR[19]。β-谷甾醇可升高IL-10，降低IL-1β、IL-2、IL-6、IL-16、IL-17及TNF-α水平，通過抑制NF-κB通路發(fā)揮抗炎作用[20]。因此，本方具有多靶點全身作用的優(yōu)勢。

既往研究已證實，IR作為PCOS典型的生化特征，同時還是其重要的生理和病理基礎(chǔ)[21]。IR指胰島素靶組織如骨骼肌、肝臟及脂肪細(xì)胞等對胰島素的敏感性降低，肌體的糖代謝和脂類分解代謝的能力下降，從而代償性分泌高于生理水平的胰島素，形成高胰島素血癥。高胰島素常與高雄激素和肥胖并存。由于過量胰島素的刺激，通過直接作用或經(jīng)過與胰島素生長因子-1受體結(jié)合，促使卵巢間質(zhì)及腎上腺合成雄激素，并通過抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，使游離T增加。在高胰島素血癥與高雄激素血癥的交互作用下，導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常，從而引起卵泡發(fā)育障礙、月經(jīng)失調(diào)、不孕、多毛、黑棘皮癥、痤瘡、肥胖等一系列癥狀[22]。同時肥胖作為PCOS的一個典型表現(xiàn)，也與IR的發(fā)生關(guān)系密切。有研究顯示[23]，肥胖患者體內(nèi)的脂肪因子通過釋放大量活性氧，使得多種炎癥信號通路被激活，肌體處于一個慢性低度炎癥的狀態(tài)，或因體內(nèi)內(nèi)臟脂肪組織的增加、大量的游離脂肪酸入肝，干擾靶細(xì)胞胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)而誘發(fā)肌體IR[24]。

而磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路是調(diào)節(jié)糖類代謝的主要受體后信號通路，與PCOS-IR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[25-26]。IL-4可通過IL-4Ra-STAT6，Src和PI3K/Akt信號傳導(dǎo)增加吞噬受體和吞噬作用的表達(dá)，IL-4的作用通過IL-4R介導(dǎo)，通過JAK1/JAK3-STAT6途徑發(fā)出信號[27]，在IL-4/IL-4R相互作用的下游，STAT6信號傳導(dǎo)激活了許多細(xì)胞內(nèi)激酶，包括Src、Syk、PI3K和Akt激酶，在調(diào)節(jié)胰島素敏感性方面起到重要的穩(wěn)態(tài)功能[28]。同時IL-4通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞極化，阻斷PI3K/Akt下游炎癥通路NF-κB的激活，從而發(fā)揮保護(hù)作用[29]。因此，IL-4可能通過PI3K/Akt信號通路在PCOS-IR發(fā)生過程中起到關(guān)鍵作用。本次研究創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，加味半夏瀉心湯聯(lián)合二甲雙胍可顯著提高PCOS-IR患者的IL-4因子水平，為IL-4作為PCOS-IR患者潛在治療靶點提供了新思路。

本次研究結(jié)果顯示，與單用二甲雙胍治療脾虛胃熱型PCOS-IR患者相比，聯(lián)合加味半夏瀉心湯治療可更好地改善患者脾虛胃熱癥狀及肥胖體征，改善基礎(chǔ)代謝，提高IL-4水平，控制IR，從而治療PCOS。然而，本研究屬于單中心研究，尚存在納入樣本量偏少等不足之處，可能結(jié)果存在一定偏倚，今后，將與多中心合作，擴(kuò)大樣本量，以進(jìn)一步證實本研究的準(zhǔn)確性。