劉全義

患者,男,55歲,身高165 cm,體質量75 kg,體表面積1.88 m2,KPS評分80分,NRS評分4分;2018年3月主因腰酸不適,行腹部B型超聲見右腎占位,腹部CT示:右腎下極占位,腎癌可能,考慮乳頭狀癌;腎門區(qū)多發(fā)腫大淋巴結;肝血管瘤。2018年3月23日行“腹腔鏡下右腎癌根治術”,術后病理提示:右腎集合管癌,累及被膜下;輸尿管殘端(-),腎門血管及腎周脂肪未見特殊,腎門(0/4)淋巴結未見轉移癌;免疫組化:CD10(-);PAX-8(+);34βE12,CK19,CK7(-);P63(-); CK20(-);CD117(-);EMA(+);Vim(+);ki67(+)10%;P504s(+);E-Cad(+);TFE3(-);術后行化療(具體不詳)。2018年12月患者出現(xiàn)左胸、左背部疼痛,行PET/CT提示:T7～9椎體及附件,左側第7～9肋骨,右側坐骨見FDG代謝異常增高,部分為溶骨性骨破壞,右肺中葉內側段見小結節(jié),FDG代謝增高,左側臟壁層胸膜間見結節(jié)影,FDG代謝增高,以上均考慮轉移可能性大;左側膈腳后見飽滿淋巴結,FDG代謝增高,考慮淋巴結轉移可能大,經病情評估為疾病進展;2018年12月起給予索拉非尼(多吉美)400 mg,口服,每天2次,無特殊不適;2019年2月12日患者左胸部、背部疼痛且逐漸加重,予以行胸腰椎放療并調整靶向藥物為培唑帕尼800 mg,口服,每天1次,同時予氨酚曲馬多1片,口服,每天2次,聯(lián)合加巴噴丁片0.6 g,口服,每天2次鎮(zhèn)痛治療,服用后出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適,經予昂丹司瓊片4 mg,口服,每天1次止吐治療后緩解;無其他特殊狀況。2020年9月11日常規(guī)復查胸部CT、胸椎MRI、盆腔及中腹部MRI提示患者雙肺病灶及左側淋巴結較前增大,左側胸腔積液較前增多;2020年9月23日查甲狀腺功能:促甲狀腺激素6.02 μIU/ml↑,甲狀旁腺激素7.83 pmol/L,甲狀腺球蛋白0.04 ng/ml↓,Anti-TG 427 IU/ml↑。甲狀腺彩超示:甲狀腺腺體回聲增粗增強,血流稍增多;左下肢疼痛明顯,咳嗽較前增多,經病情評估為疾病進展。2020年9月29日給予左、右髖部姑息性放療后疼痛緩解;放療中因口腔潰瘍停用培唑帕尼靶向藥物治療;經患者及家屬知情同意,排除禁忌證后,于2020年11月5日起行信迪利單抗200 mg,每天1次,靜脈滴注,第1天予阿昔替尼5 mg,口服,每天2次,3周1次聯(lián)合治療,治療后患者血壓逐漸升高,最高至170/120 mmHg,口服苯磺酸氨氯地平片5 mg,每天2次血壓控制可。2020年12月23日查游離甲狀腺素11.8 pmol/L↓,促甲狀腺激素32.4 μIU/ml↑,無明顯臨床癥狀;患者按期返院治療、復查(甲狀腺各項指標見表1);2021年5月18日患者主訴“近3月來感乏力、體質量增加,聲音嘶啞并癥狀逐漸加重”,自2020年11月起信迪利單抗+阿昔替尼治療至今,結合患者實驗室檢查結果、癥狀體征診斷為:右腎癌術后復發(fā)轉移(肺、骨、胸、腰椎多處轉移),高血壓3級極高危,甲狀腺功能減退癥,高脂血癥(高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥);患者甲狀腺功能減退及癥狀體征重,經多學科會診后考慮因信迪利單抗+阿昔替尼致甲狀腺功能減退決定給予左甲狀腺素鈉片25 μg,口服,每天1次,2～4周后增加至50 μg,口服,每天1次,叮囑其按時規(guī)律服藥,定期復查甲狀腺功能,低鹽低脂飲食。

表1 患者甲狀腺激素相關指標情況

討 論成人惡性腫瘤患者中腎癌占2%～3%,1/4可出現(xiàn)遠處轉移,經根治手術治療后約30%仍可出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移,且對傳統(tǒng)放化療不敏感預后較差[1-2]。靶向藥物開啟晚期轉移性腎癌治療的新篇章,如高選擇性血管表皮生長因子及受體(VEGF/VEGFR)抑制劑阿昔替尼,通過抑制腫瘤血管形成和誘導細胞周期的直接毒性產生抗腫瘤作用,顯著延長無進展生存期,提高疾病緩解率[3]。與多靶點酪氨酸激酶抑制劑相比(如索拉非尼)具有親和力高、特異性強、療效可靠、患者依從性好的特點[4-5]。其于2015年在國內獲批用于一線治療失敗的晚期轉移性腎癌患者。信迪利單抗是我國自主研發(fā)的單克隆抗體,自上市以來廣泛用于臨床,已有研究表明,在轉移性腎癌一線治療中與舒尼替尼單藥相比,阿昔替尼與PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合治療,無進展生存期和疾病緩解率明顯提高,但可導致高血壓、甲狀腺功能障礙等不良反應[6-7]。因此,免疫制劑聯(lián)合靶向藥物成為晚期腎癌患者新治療決策的同時需高度重視用藥安全性并積極防治,提高患者依從性。針對甲狀腺減退不良反應的分析及藥學監(jiān)護分析如下。

免疫抑制在臨床中廣泛使用,甲狀腺功能減退是最常見的內分泌毒性,不同免疫抑制發(fā)生率不同,PD-1聯(lián)合CTLA-4治療組高于PD-1單藥治療,PD-1高于PD-L1抑制劑[8-9]。而PD-1相關性甲減發(fā)生率約為5.9%[10]。一項關于晚期腎細胞癌患者Avelumab聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼單藥治療的報道中,3級以上不良反應中聯(lián)合組為高血壓、聲音嘶啞、甲狀腺功能減退,而單藥組則為高血壓、骨髓抑制和惡心[7]。信迪利單抗治療霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究中免疫相關不良事件發(fā)生率為54%,主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退癥(20%),促甲狀腺激素水平升高(17%)和游離甲狀腺素水平降低(11%)[11]。阿昔替尼一線治療轉移性腎癌的Ⅲ期試驗中,均有高血壓、疲勞、甲狀腺功能減退等不良反應的報告[5,12]。且有文獻報道甲狀腺功能低下是阿昔替尼常見不良反應,發(fā)生率約為32%[13]。

該患者使用培唑帕尼后,使用信迪利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療前促甲狀腺激素升高,考慮既往有甲狀腺功能損傷的可能,為亞臨床甲狀腺功能減退無需藥物治療;2021年1月25日起免疫聯(lián)合靶向治療4周期,甲狀腺功能提示:促甲狀腺激素30.4 μIU/ml,較前升高5倍,且2021年4、5月間患者短期內促甲狀腺激素升高顯著,不能排除藥物治療相關的甲狀腺功能減退的可能;查閱藥品說明書信迪利單抗及阿昔替尼均有甲狀腺功能不全和甲狀腺功能減退的情況,患者于2019年2月起服用氨酚曲馬多聯(lián)合加巴噴丁鎮(zhèn)痛治療,用藥時間較長排除甲狀腺減退可能;患者使用苯磺酸氨氯地平片降壓,但藥物說明書均未提及甲狀腺功能減退癥,且尚未檢索到相關文獻報道,暫不考慮。排除垂體腫瘤、甲狀腺發(fā)育異常、手術及相關藥物因素,根據我國藥品不良反應判定標準,綜合分析信迪利單抗、阿昔替尼引起甲狀腺功能減退的因果關系為“很可能”。

信迪利單抗引起甲狀腺功能異常的機制尚未清楚。免疫抑制劑通過負反饋調節(jié)激活T細胞功能,誘導免疫耐受殺滅腫瘤細胞,但過度激活的免疫活性會破壞正常組織的抗原耐受性,攻擊正常組織系統(tǒng),導致免疫相關性不良反應[14]。而過強的免疫活性激活細胞因子,導致細胞因子釋放綜合征[15-16]。通過補體、體液免疫反應等多途徑介導的全身炎性反應,引發(fā)免疫相關的甲狀腺損傷[17];其次甲狀腺組織PD-L1和PD-L2的表達特殊性,PD-1配體在甲狀腺中高表達,使其更易受到T細胞的攻擊;有研究假設PD-1基因的多態(tài)性,特定基因的表達可增加甲狀腺功能障礙的風險[18];而阿昔替尼引起甲狀腺功能減退的病因及發(fā)生機制目前尚未完全明確,可能是阿昔替尼直接抑制VEGFR的結果,也可能其通過誘導或破壞甲狀腺炎,導致內分泌器官功能障礙,或是自身免疫反應[19-20];有研究認為藥物本身干擾甲狀腺濾泡及濾泡細胞表皮生長信號通路傳導而引起甲狀腺功能減退。該患者免疫聯(lián)合靶向治療前促甲狀腺激素水平升高,說明甲狀腺受到損傷。免疫聯(lián)合靶向治療后TPOAb、TgAb為陽性,提示甲狀腺自身抗體可能參與PD-1和VEGFR抑制劑引起的甲狀腺毒性的發(fā)生、發(fā)展。

根據《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[21],實驗室檢查結果促甲狀腺激素、甲狀腺過氧化物酶自身抗體、甲狀腺球蛋白抗體升高,游離甲狀腺素減低,患者有乏力、聲音嘶啞、體質量增加,查體無甲狀腺腫大的癥狀體征,綜合以上甲狀腺功能減退癥診斷明確;根據中國臨床抗腫瘤學會《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2021》[22]及常見不良事件評價標準(CTCAE4.0.2版)阿昔替尼聯(lián)合信迪利單抗治療后導致的甲狀腺功能減退為2級,應繼續(xù)治療,患者有臨床癥狀,開始甲狀腺激素替代治療;每4～6周監(jiān)測促甲狀腺激素及游離甲狀腺素狀況;參照甲狀腺功能減退指南年齡>50歲左甲狀腺素鈉宜從小劑量開始(每天25～50 μg),治療需要個體化;患者病情、年齡、體質量及心臟功能狀態(tài)決定L-T4起始治療劑量和達到完全替代劑量所需的時間,因此臨床藥師建議口服左甲狀腺素鈉25 μg,每天1次替代治療;每1～2周復查甲狀腺功能,根據檢測結果調整用藥劑量,每次增加25 μg,直至達到治療目標。此外臨床藥師對患者進行用藥教育,告知患者左甲狀腺素鈉片于早餐前0.5～1 h空腹服用,與其他藥物、食物分開服用;患者早晨需服用降壓藥物,如果不能與其他藥物間隔服用,睡前服用亦可獲得較好治療效果。甲狀腺激素不足可引起心率、心輸出量以及全身血管阻力改變,進而造成心血管功能紊亂,是動脈粥樣硬化及缺血性心臟病的獨立危險因素[23]。故叮囑患者按醫(yī)囑規(guī)律服用,切忌自行增減劑量或停藥,進食低脂、低鹽飲食,適量運動,保持心情愉悅,按時復查。

綜上所述,靶向藥物用于腎癌療效確切,免疫藥物的發(fā)展為腎細胞癌的治療帶來新前景,國內免疫抑制劑大量上市,臨床藥物可及;免疫聯(lián)合靶向治療為晚期腎癌患者開啟新的治療模式,改善臨床結局的同時應重視藥物相關不良反應;甲狀腺功能減退缺乏典型的臨床癥狀,影響臨床的早期診斷與早期治療;所以醫(yī)務人員應加強免疫抑制劑及阿昔替尼不良反應的認識,強化用藥前的基線檢測、評估、監(jiān)測,警惕不良反應的發(fā)生,多學科團結合作早發(fā)現(xiàn)、積極處理不良反應,減輕患者因不良反應帶來的痛苦和經濟負擔,減少嚴重不良反應發(fā)生。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。