王 曼 崔 梅 孔文潔 李月嫻 史 甜 孫振柱 高 峰＆

新疆醫(yī)科大學1（830001） 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院病理科2 消化科3 新疆消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心4

背景：乳糜瀉是一種自身免疫性腸病，可表現(xiàn)為斑片狀黏膜損傷。因此，其診斷應(yīng)行多部位小腸活檢進行組織學評估。目的：分析成人乳糜瀉患者多部位小腸活檢的病理特征，為乳糜瀉的早期識別和診斷提供參考依據(jù)。方法：回顧性收集2019 年8 月—2022 年4 月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院首診為乳糜瀉的22 例成人患者的病理資料。入組患者血清抗組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體IgA 陽性，并于內(nèi)鏡下在十二指腸球部、降部和回腸末段取活檢，由經(jīng)驗豐富的病理學家行改良Marsh 分級。結(jié)果：十二指腸球部（50.0%）、降部（45.5%）最常見的病理分級均為MarshⅢc 級，回腸末段為Marsh Ⅲa 級（63.6%）。分別有100%、95.5%和72.7%的十二指腸球部、降部和回腸末段活檢顯示乳糜瀉特征性組織學改變。7 例患者黏膜受累呈斑片狀，其中1 例病變見于十二指腸球部和回腸末段，6 例病變局限于十二指腸。15例患者為十二指腸球部、降部和回腸末段彌漫性受累，其中4例3個活檢部位Marsh分級一致，11例分級不一致。18例（81.8%）患者十二指腸是唯一受累部位或十二指腸病變較回腸末段更嚴重。結(jié)論：成人乳糜瀉可能影響整個小腸，黏膜受累可呈斑片狀，多部位多次活檢可提高診斷率。

乳糜瀉（celiac disease）是一種慢性自身免疫性腸病，由遺傳易感個體攝入麩質(zhì)（一種普遍存在于小麥、大麥、黑麥等谷物中的蛋白質(zhì)）所引發(fā)[1]。在全球范圍內(nèi)，基于血清學檢測的乳糜瀉患病率為1.4%，基于小腸活檢的患病率為0.7%[2]。然而，乳糜瀉的實際患病率可能被低估，據(jù)估計在發(fā)達國家中，僅1/6 的乳糜瀉患者得到診斷[3]。目前臨床常用的血清學指標抗組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（tissue transglutaminase, tTG）抗體和抗肌內(nèi)膜抗體（endomysial antibody, EMA）對乳糜瀉具有高敏感性和特異性，但小腸活檢仍然是確診乳糜瀉的金標準，典型病理表現(xiàn)為絨毛萎縮、隱窩增生和上皮內(nèi)淋巴細胞計數(shù)增加。乳糜瀉主要累及小腸，更常見于近端小腸，但回腸末段也可觀察到組織學變化。眾所周知，即使是在同一塊十二指腸活檢組織中，乳糜瀉的絨毛萎縮也可能是斑片狀的[4-5]。由于全小腸組織學變化不均一或呈斑片狀分布，內(nèi)鏡醫(yī)師需從十二指腸的多個部位（包括十二指腸球部和遠端）多次活檢才能作出準確診斷，此點已被納入數(shù)項關(guān)于成人和兒童乳糜瀉診治的國際指南[1,6-8]，建議行多部位小腸活檢以整體評估由麩質(zhì)攝入引起的黏膜病變的范圍。本研究回顧性分析22 例成人乳糜瀉患者多部位小腸活檢的病理資料并總結(jié)其特征，以期為乳糜瀉的早期識別和診斷提供參考依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

連續(xù)收集2019年8月—2022年4月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院首診為乳糜瀉的成人患者，采集人口統(tǒng)計學以及內(nèi)鏡和病理資料。納入標準：①年齡≥18 歲；②血清tTG IgA 陽性；③上消化道內(nèi)鏡和結(jié)腸鏡檢查時取十二指腸球部、降部和回腸末段活檢組織。非首診乳糜瀉患者和活檢部位不完整者予以剔除。乳糜瀉診斷標準參照2017 年世界胃腸病學組織乳糜瀉全球指南[8]，即血清學檢測結(jié)果陽性，同時小腸活檢病理分級≥Marsh Ⅱ。研究方案獲得新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準，入組患者均在內(nèi)鏡檢查前簽署知情同意書。

二、研究方法

tTG IgA 以ELISA 法測定，根據(jù)試劑盒說明書，滴度>20 CU 判定為陽性。上消化道內(nèi)鏡和結(jié)腸鏡檢查于十二指腸球部9點鐘和12點鐘位置各取1塊活檢，于十二指腸降部4個象限（3點鐘、6點鐘、9點鐘和12點鐘位置）各取1塊活檢，于回腸末段取2塊活檢，不同部位活檢標本分別裝瓶并標記。病理切片行HE染色，由2名經(jīng)驗豐富的病理學家根據(jù)改良Marsh分級[9]分別對3個部位的活檢標本進行病理分級，診斷結(jié)果不一致時商討決定。

乳糜瀉病理類型根據(jù)具有最高級別組織學變化的活檢標本確定，并分別記錄每個活檢部位的Marsh 分級。如十二指腸球部、降部和回腸末段活檢均顯示（任何類型的）乳糜瀉組織學改變，以術(shù)語“彌漫性”描述；術(shù)語“斑片狀”用于病變僅累及1～2個活檢部位的情況。對于彌漫性受累者，如3 個活檢部位的嚴重程度（即“組織學類型”）相似，則描述為“組織學一致”，否則描述為“組織學不一致”。

三、統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS 24.0 軟件進行描述性統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以x±s描述，計數(shù)資料以例數(shù)和百分率描述。

結(jié)果

一、一般資料

共22 例乳糜瀉患者納入研究，其中男性3 例（13.6%），女性19例（86.4%），男女比為1∶6.33，年齡18～59 歲，平均（42.82±11.89）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）13.28～32.42 kg/m2，平均（20.78±4.34）kg/m2；維吾爾族10 例（45.5%），哈薩克族11 例（50.0%），漢族1 例（4.5%）。

二、不同活檢部位的病理特征

22 例患者的十二指腸球部、降部和回腸末段Marsh 分級和乳糜瀉相關(guān)組織學特征見表1 和圖1。十二指腸球部、降部最常見的病理分級均為Ⅲc 級，分別占50.0%（11 例）和45.5%（10 例），回腸末段最常見的病理分級為Ⅲa 級，占63.6%（14 例）。根據(jù)3 個活檢部位中的最高級別組織學變化進行Marsh分級，Marsh Ⅱ級1 例（4.5%），Ⅲa 級5 例（22.7%），Ⅲb級5例（22.7%），Ⅲc級11例（50.0%）。

圖1 本組3例患者的乳糜瀉相關(guān)組織學特征（HE染色，×100）

表1 22例乳糜瀉患者不同活檢部位Marsh分級（n）

100%（22 例）的十二指腸球部、95.5%（21 例）的降部和72.7%（16例）的回腸末段活檢顯示乳糜瀉特征性組織學改變。15 例（68.2%）黏膜受累呈彌漫性，7例（31.8%）呈斑片狀。7例斑片狀受累病例中，1 例（14.3%）乳糜瀉特征性組織學表現(xiàn)見于球部和回腸末段，2 個部位均為Marsh Ⅲ級，降部黏膜正常（圖1 病例2）；其余6 例（85.7%）受累部位均局限于十二指腸，Marsh Ⅱ級1 例，Ⅲa 級1 例，Ⅲb 級2 例，Ⅲc級2例。

分析本組患者十二指腸病變的Marsh 分級，19例（86.4%）球部和降部分級相同，3 例（13.6%）球部病變分級高于降部，其中1 例（4.5%）乳糜瀉特征性組織學變化僅限于球部。

15例彌漫性小腸受累患者中，4例（26.7%）組織學一致，11例（73.3%）組織學不一致。4例組織學一致的病例均為Marsh Ⅲa 級。11 例組織學不一致的病例，十二指腸組織學變化均高于回腸末段（球部=降部>回腸末段）。

18 例（81.8%）患者十二指腸是唯一受累部位（斑片狀受累），或十二指腸組織學改變較回腸末段更嚴重，其中2 例Marsh 分級自十二指腸球部至回腸末段逐漸降低，差異甚至超過2個等級。

討論

2013 年美國胃腸病學會（ACG）臨床指南建議對血清學陽性和乳糜瀉高風險患者進行小腸活檢以確認乳糜瀉的診斷[7]。該指南還強調(diào)進行小腸活檢的上消化道內(nèi)鏡檢查是疑似乳糜瀉患者診斷評估的重要組成部分，建議對十二指腸進行多次活檢（1～2次球部活檢，至少4次十二指腸遠端活檢）以確認乳糜瀉的診斷（強推薦，高證據(jù)水平）。世界胃腸病學組織全球指南同樣建議必須從十二指腸降部和球部取4～6 塊活檢[8]。超短乳糜瀉（ultra-short celiac disease）患者的組織學改變可能局限于十二指腸球部，強調(diào)了在該部位進行活檢的重要性[10]。乳糜瀉典型的組織學改變可從以上皮內(nèi)淋巴細胞增多為特征的輕度改變至具有絨毛萎縮、上皮細胞結(jié)構(gòu)異常、隱窩增生表現(xiàn)的扁平黏膜[11-13]。因此，自20 世紀50年代以來，小腸活檢一直是確診乳糜瀉的核心[14]。

本研究乳糜瀉患者隊列中，31.8%的病例為斑片狀黏膜受累，85.7%的斑片狀受累病例唯一受累部位為十二指腸。而在3個活檢部位均存在黏膜病變的彌漫性受累病例中，組織學變化以十二指腸球部=降部>回腸末段更為常見。如不進行十二指腸活檢，則超過1/4 的病例將被漏診，提示了在多個部位進行小腸活檢對于乳糜瀉診斷的重要性。

長期以來，乳糜瀉被認為是一種彌漫性累及小腸的疾病，始于十二指腸近端并向遠端延伸，以致影響整個小腸。1974 年發(fā)表的一項尸檢研究[15]顯示，成人乳糜瀉黏膜病變主要累及十二指腸和空腸，偶爾延伸至回腸。然而，在過去數(shù)十年中，多項研究表明乳糜瀉主要累及近端小腸，且病變分布和受累程度存在很大差異，除十二指腸遠端活檢外，增加球部活檢可提高乳糜瀉診斷率[16-17]。Murray等[18]通過膠囊內(nèi)鏡檢查研究乳糜瀉受累范圍，結(jié)果顯示59%的病理確診乳糜瀉患者小腸廣泛受累，32%病變局限于十二指腸。本組72.7%（16 例）的病例十二指腸和回腸末段同時受累，27.3%（6例）病變局限于十二指腸。

乳糜瀉患者的十二指腸黏膜受累也可為斑片狀，但不同研究對“斑片狀”的定義有所不同。一些研究將之定義為球部和降部之一受累[19-20]，另一些研究則將不同活檢片段之間至少有一個Marsh 等級的變化定義為斑片狀[21-22]。本研究團隊更愿意接受Sharma 等[19]的定義。Valitutti 等[23]則提出將“斑片狀”分為“相對”和“絕對”，“相對斑片”指在一個部位存在某一嚴重程度的病變，在另一部位則存在不同嚴重程度的病變；“絕對斑片”指一個部位存在病變，而另一部位完全不存在病變。根據(jù)此定義，本組3 例球、降部病變分級不同的病例中，2 例為相對斑片狀，1例為絕對斑片狀。

乳糜瀉的斑片狀受累最早被報道是在兒科乳糜瀉患者的組織病理學研究中，之后發(fā)現(xiàn)成人患者也可能出現(xiàn)斑片狀受累。Sharma 等[19]的兒科研究表明，7.92%的病例僅在十二指腸球部存在乳糜瀉組織學改變。近年一項同時納入兒科和成人乳糜瀉患者的研究[20]表明，13%的病例十二指腸球部為唯一受累部位。另一項成人研究[24]中，43 例入組患者病變均累及十二指腸球部，其中1例僅球部受累。本組病例如只考慮十二指腸病變，則僅1 例患者病變局限于球部。乳糜瀉組織學變化局限于十二指腸球部的原因尚不清楚，推測與球部具有豐富的淋巴組織，也是麩質(zhì)最先到達的部位有關(guān)[25]。十二指腸球部也是檢測麩質(zhì)引起的黏膜損傷最敏感的部位，因為乳糜瀉黏膜損傷被認為遵循從近端至遠端逐漸減輕的規(guī)律[4]，應(yīng)于十二指腸球部取活檢以識別最嚴重的絨毛萎縮。

本組所有病例十二指腸球部黏膜均存在乳糜瀉特征性組織學改變，且球部更常見更高級別的病變，因此建議乳糜瀉的診斷應(yīng)始終包括十二指腸球部活檢。本組81.8%的病例十二指腸是唯一受累部位（斑片狀受累），或十二指腸病變較回腸末段病變更嚴重，部分病例Marsh 分級自十二指腸球部、降部至回腸末段逐漸降低，差異甚至超過2個等級，證明乳糜瀉主要影響近端小腸黏膜，遠端小腸損傷嚴重程度逐漸降低，回腸末段黏膜的麩質(zhì)暴露負荷很低，組織學改變的等級也相對較低。但在嚴重病例，黏膜病變可延伸至遠端腸道。

多項國際指南指出在十二指腸球部和遠端取活檢足以診斷/排除乳糜瀉。目前尚無確鑿證據(jù)證明回腸末段活檢在乳糜瀉診斷中的有效性，結(jié)腸鏡檢查對乳糜瀉的診斷價值仍存在爭議[26]。本研究數(shù)據(jù)表明回腸末段活檢并未提高乳糜瀉的診斷率。但結(jié)腸鏡檢查和活檢可能對診斷下腹部癥狀突出的乳糜瀉有額外幫助，更易確定乳糜瀉的診斷。在成人乳糜瀉中，回腸末段活檢還有助于排除潛在的腸易激綜合征或炎癥性腸病。此外，回腸末段活檢也有助于臨床醫(yī)師評估乳糜瀉患者小腸病變的嚴重程度以及病變的整體累及范圍。

綜上所述，乳糜瀉的診斷需要小腸活檢病理確定特征性的黏膜組織學變化，早期正確診斷乳糜瀉是逆轉(zhuǎn)患者癥狀和預防并發(fā)癥的基礎(chǔ)。成人乳糜瀉可能影響整個小腸，黏膜受累可呈斑片狀，對于此種不規(guī)則或斑片狀分布的病灶，單次活檢可能會導致診斷不足。因此建議對于疑似乳糜瀉（血清學陽性）患者，應(yīng)進行多部位多次小腸活檢以提高診斷率，避免漏診或延誤診斷。同時，應(yīng)仔細評估十二指腸球部、降部和回腸末段的每塊活檢標本，以了解由麩質(zhì)攝入引起的黏膜病變的整體范圍，并行Marsh 分級以識別小腸黏膜損傷的嚴重程度。