口服轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合第二代抗組胺藥治療慢性蕁麻疹患者療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

席廣鵬，鐘曉巖

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科，黑龍江 哈爾濱 157131；

2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物教研室，黑龍江 哈爾濱 157131

蕁麻疹是由人體皮膚和黏膜小血管擴(kuò)張、滲透性增強(qiáng)而出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)［1］。其中，癥狀每天發(fā)作或間歇發(fā)作，持續(xù)時(shí)間≥6 周的又稱為慢性蕁麻疹，大多數(shù)誘因不清楚［2］。有研究［3］表明，其發(fā)病機(jī)制可能與患者的免疫功能異常有關(guān)。對(duì)于慢性蕁麻疹，第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥是治療的首選［1］，但該類藥物屬于單純對(duì)癥治療的藥物，使用復(fù)發(fā)率高，且只能緩解部分患者的病情［4］。轉(zhuǎn)移因子是哺乳動(dòng)物白細(xì)胞中的一種可透析小分子，可將供體的細(xì)胞免疫功能轉(zhuǎn)移到受體，提高受體的免疫功能［5］，無種屬差異，是一種安全的免疫調(diào)節(jié)劑［6］，且價(jià)格低廉，適合廣大基層醫(yī)院使用。既往轉(zhuǎn)移因子用于治療感染性疾病和過敏性疾病的療效比較確切［5，7］。近年來，許多臨床研究嘗試使用口服轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合第二代抗組胺藥治療慢性蕁麻疹，取得了良好的治療效果，但缺乏系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。基于此，本研究旨在采用Meta分析方法，對(duì)口服轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合第二代抗組胺藥治療慢性蕁麻疹患者的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索策略：按照PRISMA（2009）標(biāo)準(zhǔn)［8］，文獻(xiàn)檢索分別在外文數(shù)據(jù)庫（Cochrane Library、EMBASE、PubMed）和中文數(shù)據(jù)庫（萬方、中國知網(wǎng)、維普）中進(jìn)行。英文檢索詞為“transfer factor”“Lawrence transfer factor”“dialyzable leukocyte extract”“chronic urticaria”“urticaria”“antihistamines”“antihistamine”，中文檢索詞為“轉(zhuǎn)移因子”“勞倫斯轉(zhuǎn)移因子”“透析白細(xì)胞提取液”“慢性蕁麻疹”“蕁麻疹”“抗組胺藥”。檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫建立到2022 年6 月9 日，語言為中文或英文，刊物類別不限。同時(shí)，檢索符合入選條件的文獻(xiàn)中引用的參考文獻(xiàn)，以避免遺漏。2 名研究人員獨(dú)立進(jìn)行了文獻(xiàn)搜索和篩選，通過討論解決了分歧。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、盲法或非盲法。（2）研究對(duì)象必須符合慢性蕁麻疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，即主要臨床癥狀為瘙癢和風(fēng)團(tuán)，疾病持續(xù)時(shí)間大于或等于6 周，每周癥狀出現(xiàn)2 次以上。受試者年齡、性別、樣本量不限。治療前2 周內(nèi)，沒有使用過口服的糖皮質(zhì)激素或其他起免疫抑制作用的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）試驗(yàn)的設(shè)計(jì)或統(tǒng)計(jì)學(xué)方法有明顯缺陷的文獻(xiàn)。（2）未給出患者皮疹和癥狀改善情況及沒有清晰描述結(jié)果的文獻(xiàn)。（3）同一作者多次發(fā)表的，內(nèi)容相似的文獻(xiàn)（僅納入其最新研究結(jié)果）。（4）由于食物或藥物過敏引起的急性蕁麻疹，以及由于丘疹性蕁麻疹（如蚊蟲叮咬引起）和物理性原因引起的蕁麻疹。

1.3 干預(yù)措施

對(duì)照組常規(guī)采用第二代抗組胺藥進(jìn)行治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上額外服用轉(zhuǎn)移因子（膠囊或口服液，以其中的多肽含量計(jì)算用量）?？菇M胺藥和轉(zhuǎn)移因子的給藥途徑均為口服。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）治療的療效是最主要的觀察指標(biāo)。采用4 級(jí)評(píng)分法對(duì)皮疹數(shù)、皮疹直徑、水腫程度、發(fā)作頻率、患者瘙癢嚴(yán)重程度及每次發(fā)作時(shí)癥狀的持續(xù)時(shí)間進(jìn)行癥狀評(píng)分。以癥狀評(píng)分降低指數(shù)（symptom score reduce index，SSRI）作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，SSRI=（治療前得分—治療后得分）／治療前得分×100%。根據(jù)SSRI 值，將療效分為治愈（SSRI≥90%）、明顯改善（60%≤SSRI≤89%，文獻(xiàn)［10］中SSRI 為70%～90%）、部分改善（20%≤SSRI≤59%）及無效（SSRI＜20%）4 種，治愈例數(shù)和明顯改善例數(shù)計(jì)入總有效例數(shù)，對(duì)比兩組患者的總有效率。（2）次要結(jié)局指標(biāo)為用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 數(shù)據(jù)提取

對(duì)于收集到的文獻(xiàn)，2名研究人員嚴(yán)格按照入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，提取病例數(shù)據(jù)并相互檢查。如果遇到不同意見，通過討論解決。如果遇到文章中描述不清楚或缺失的信息，通過郵件方式與作者溝通，以獲取需要的信息。

1.6 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具［11］對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括分配方法是否為隨機(jī)分配、分配方案是否隱藏、有沒有采取盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、研究結(jié)果是否存在選擇性報(bào)告、其他的偏倚來源等。由2 名研究人員根據(jù)以上內(nèi)容對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，如有異議，雙方協(xié)商解決。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。對(duì)納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若合并在一起的這些研究間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.10，I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若合并在一起的這些研究間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.10，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型。采用薈萃分析森林圖表示系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果，以O(shè)R 作為合并統(tǒng)計(jì)量值，并計(jì)算95%置信區(qū)間（95%CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖代表發(fā)表（出版物）偏倚，若有偏倚，則會(huì)出現(xiàn)左右兩邊并不對(duì)稱的漏斗圖，不對(duì)稱性越明顯，代表偏倚程度越大。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究文獻(xiàn)的基本特征情況

初步檢出文獻(xiàn)151 篇，其中，來自萬方數(shù)據(jù)庫51 篇、維普數(shù)據(jù)庫37 篇、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫45 篇、EMBASE 數(shù)據(jù)庫3 篇、PubMed 數(shù)據(jù)庫3 篇。根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，共獲得11 篇符合要求的文獻(xiàn)［10，12-21］，文獻(xiàn)中描述的研究都是位于中國的單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，一共納入患者1 073例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征情況

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)情況

在本研究選取的11 篇文獻(xiàn)中，有6 篇在分組時(shí)采用了隨機(jī)分配方案［12-13，15，17-18，20］，屬于風(fēng)險(xiǎn)“低偏倚”，“按照治療方法的不同”進(jìn)行分組的有1 篇文獻(xiàn)［10］，屬于風(fēng)險(xiǎn)“高偏倚”。有4 篇文獻(xiàn)［14，16，19，21］提到“隨機(jī)分組”，但并沒有明確介紹分配方案，所以風(fēng)險(xiǎn)為“不清楚”。11 篇文獻(xiàn)中沒有1 篇提到分配方案是否隱藏，因此可能存在選擇偏差。沒有明確說明是否對(duì)結(jié)果進(jìn)行盲評(píng)，也沒有使用安慰劑作為對(duì)照，因此可能存在測(cè)量偏差。所有研究都沒有進(jìn)一步討論其他偏倚來源。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的具體情況見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)情況

2.3 兩組患者有效率情況

納入的11 項(xiàng)研究［10，12-21］均比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組的治療有效率，兩組患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.98，I2=0），因此本研究采用固定效應(yīng)模型。治療效果比較的薈萃分析結(jié)果表明，兩組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR（95%CI）=3.25（2.46，4.30），P＜0.01］，見圖1。這說明轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合抗組胺藥治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用抗組胺藥。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

有9 項(xiàng)研究［10，12-15，18-21］對(duì)治療過程中的不良反應(yīng)進(jìn)行了總結(jié)，除了秦玲［19］的研究顯示“試驗(yàn)組和對(duì)照組患者均未見明顯不良反應(yīng)”外，其余研究中均有患者出現(xiàn)嗜睡、乏力、困倦、口干、惡心、頭痛等身體不良反應(yīng)，部分患者屬于對(duì)照組，部分屬于試驗(yàn)組。兩組患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.68，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR（95%CI）=0.71（0.42，1.22），P=0.22］，見圖2。這說明聯(lián)合用藥并沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.5 兩組患者治療有效率情況的發(fā)表偏倚情況

該漏斗圖的左右兩側(cè)并非完全對(duì)稱，表明可能存在未公布的負(fù)面結(jié)果，有發(fā)表偏倚存在，見圖3。

圖3 兩組患者治療有效率情況的發(fā)表偏倚漏斗圖

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的發(fā)表偏倚情況

該漏斗圖水平方向并未完全對(duì)稱，反映了可能也有發(fā)表偏倚存在，也可能是由于只納入了9 篇文獻(xiàn)，所以不能足夠準(zhǔn)確地評(píng)估發(fā)表偏倚，見圖4。

圖4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

慢性蕁麻疹是一種以反復(fù)發(fā)作的水腫樣風(fēng)團(tuán)、劇烈瘙癢為主要表現(xiàn)的臨床常見疾病，影響全球15%～25%的人群［22］，讓患者的日常生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。肥大細(xì)胞是慢性蕁麻疹發(fā)病機(jī)制中重要的效應(yīng)細(xì)胞，而淋巴細(xì)胞在肥大細(xì)胞的病理性激活中發(fā)揮重要作用，活化淋巴細(xì)胞可以直接接觸［23］或通過分泌Th1/Th2 細(xì)胞因子（IL-4，IL-5，INF-γ）的方式［24］促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放炎性介質(zhì)。在慢性蕁麻疹患者中，T 細(xì)胞激活標(biāo)志物與肥大細(xì)胞脫顆粒標(biāo)志物成正比，特別是對(duì)于體內(nèi)存在FcεR1 陽性抗體的患者［25］。此外，有研究［3］顯示，慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫因素有關(guān)，在多數(shù)慢性蕁麻疹患者體內(nèi)檢測(cè)到了針對(duì)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面FcεRIα或結(jié)合IgE 的自身抗體及FcεR1α特異性的T 淋巴細(xì)胞。這說明T細(xì)胞在慢性蕁麻疹患者的發(fā)病過程中可能發(fā)揮重要作用。而口服轉(zhuǎn)移因子可以在人體中誘導(dǎo)INF-γ、骨橋蛋白、RANTES 及β防御素-2 的mRNA 表達(dá)，發(fā)揮雙向的免疫調(diào)節(jié)作用，尤其可以作用于T 細(xì)胞免疫，調(diào)節(jié)Th1/Th2 的反應(yīng)［7］。因此，轉(zhuǎn)移因子可能對(duì)慢性蕁麻疹的治療具有積極的輔助作用。本研究結(jié)果說明口服轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹患者有較好的療效和可靠的安全性。本研究也有一定的局限性：慢性蕁麻疹的復(fù)發(fā)率很高，但只有1 篇文獻(xiàn)，對(duì)用藥后的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行了研究。臨床上，轉(zhuǎn)移因子的用藥途徑包括口服和皮下注射，因?yàn)槟壳翱诜緩綉?yīng)用得更為廣泛，所以本研究只觀察了口服轉(zhuǎn)移因子的治療效果。

綜上所述，與單純應(yīng)用抗組胺藥相比，口服轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合第二代抗組胺藥治療慢性蕁麻疹患者的有效率更高，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，且藥物成本低。