吳爾岸 梁偉明

廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院,柳州市 545000

【提要】 非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)的免疫治療對于避免膀胱切除非常重要?？ń槊绻嘧⒅委熓穷A(yù)防高危NMIBC復(fù)發(fā)的首選方案?？ń槊缤ㄟ^直接抗腫瘤作用和激活免疫系統(tǒng)兩種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用?？ń槊绲木?、用藥劑量、給藥方式和膀胱微生物群等因素均對卡介苗灌注治療的療效有影響。其它的免疫治療包括鑰孔血藍(lán)蛋白、草分枝桿菌細(xì)胞壁-核酸復(fù)合物、程序性死亡受體1抑制劑、程序性死亡配體-1抑制劑等。卡介苗+干擾素+白細(xì)胞介素-2+皮下顆粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合免疫治療被證實(shí)對部分卡介苗治療失敗的患者有效。進(jìn)一步評估膀胱癌免疫治療藥物療效的臨床研究仍然非常有必要。

在癌癥患者中激活抗腫瘤免疫反應(yīng)的思路始于19世紀(jì)末[1]。自那時(shí)起,從膀胱內(nèi)注射卡介苗到靶向單克隆抗體治療的發(fā)展,癌癥免疫療法的發(fā)展經(jīng)歷了許多技術(shù)進(jìn)步。在使用T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)抑制療法治療許多實(shí)體癌癥獲得了驚人的臨床反應(yīng)后,近期針對許多泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)的指征持續(xù)擴(kuò)大,特別是膀胱癌[2]。70%的膀胱癌患者于早期診斷,此時(shí)一般為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC),保守治療是有效的[3]。關(guān)于NMIBC患者的治療,人們關(guān)注的主要問題是復(fù)發(fā)和進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC)的風(fēng)險(xiǎn)。美國泌尿外科協(xié)會(huì)發(fā)布了NMIBC的風(fēng)險(xiǎn)分層方案,以指導(dǎo)臨床醫(yī)生為患者制定與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的治療策略[4]。有薈萃研究[5-6]強(qiáng)調(diào)了發(fā)現(xiàn)高危NMIBC患者的重要性和早期膀胱切除術(shù)在改善腫瘤結(jié)局中的關(guān)鍵作用。早期膀胱切除術(shù)是治療高危NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)方案,但這對患者的生活質(zhì)量造成極大影響。因此,研究保留膀胱的治療方案非常重要?，F(xiàn)就NMIBC免疫治療的研究進(jìn)展做一綜述。

1 卡介苗灌注治療

1.1 卡介苗的作用機(jī)制 卡介苗是牛分枝桿菌的減毒活菌株,最早被用來治療結(jié)核病,在1990年美國批準(zhǔn)用于治療Ⅰ期膀胱癌。卡介苗灌注治療是預(yù)防高危NMIBC復(fù)發(fā)的首選方案,其臨床應(yīng)用已寫入歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)等制定的膀胱癌診斷治療指南[7]。卡介苗治療膀胱癌有兩種作用機(jī)制,分別是卡介苗的直接抗腫瘤作用和卡介苗激活免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。一方面,卡介苗可以黏附于膀胱壁表面黏膜,發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用。另一方面,卡介苗附著于膀胱壁之后,可以引起免疫細(xì)胞亞群的炎癥反應(yīng)?？ń槊缈梢酝ㄟ^與腫瘤細(xì)胞表面纖維連接蛋白的結(jié)合引起中性粒細(xì)胞的流入來誘導(dǎo)免疫反應(yīng),而中性粒細(xì)胞可以通過吞噬作用釋放腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL),這在導(dǎo)致細(xì)胞凋亡中起著至關(guān)重要的作用[9]。

1.2 影響卡介苗灌注治療效果的因素 卡介苗的菌株、用藥劑量、給藥方式和膀胱微生物群等因素均對卡介苗灌注治療的效果有影響。研究表明,與其他菌株相比,Russian和Connaught卡介苗菌株在膀胱癌T24/J82細(xì)胞的細(xì)胞增殖抑制、細(xì)胞因子應(yīng)答等方面效果更明顯[10]。研究表明,中危NMIBC患者接受1年全劑量卡介苗灌注治療,高危NMIBC患者接受3年全劑量治療會(huì)更有效[11]。膀胱微生物群對于卡介苗治療效果也有一定的影響,其可通過抑制白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-6、IL-8和核因子κB等途徑來減輕黏膜炎癥,因此可能會(huì)對依賴于局部炎癥反應(yīng)啟動(dòng)的卡介苗免疫療法造成影響。研究表明,先進(jìn)行皮下注射卡介苗,再進(jìn)行卡介苗膀胱灌注,可加速T細(xì)胞進(jìn)入膀胱并改善膀胱組織對卡介苗的反應(yīng),從而提高療效,這也間接證明患者具有卡介苗特異性免疫力與無復(fù)發(fā)生存率的增加有關(guān)[12]。

1.3 卡介苗灌注治療的耐藥機(jī)制 如果患者在卡介苗灌注治療中出現(xiàn)難治、耐藥或者復(fù)發(fā),后續(xù)的治療往往選擇立即行膀胱切除術(shù)[13]。因此,了解卡介苗灌注治療的耐藥機(jī)制非常重要。膀胱癌逃避卡介苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的一個(gè)已知機(jī)制是腫瘤細(xì)胞表面程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1)水平的上調(diào)。PD-L1與T細(xì)胞上的程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)結(jié)合后,阻止后者誘導(dǎo)免疫反應(yīng)并殺死膀胱癌細(xì)胞[14]。因此,針對該檢查點(diǎn)的抑制劑已成為膀胱癌免疫治療的主要研究課題之一。最近的研究已經(jīng)為更深入地了解抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的條件提供基礎(chǔ),從而為發(fā)現(xiàn)更多能將前腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)移到抗腫瘤微環(huán)境的藥物提供條件。目前的研究結(jié)果表明,包括PD-1/PD-L1在內(nèi)的免疫抑制檢查點(diǎn)可作為癌癥免疫逃逸階段的有效介質(zhì)。同時(shí)靶向PD-1和PD-L1的ICI可以重新激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞來對抗腫瘤細(xì)胞[14]。另一種卡介苗灌注治療的耐藥機(jī)制認(rèn)為,卡介苗可以抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α介導(dǎo)的p53的表達(dá),從而減弱TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[15]。因此,將卡介苗治療聯(lián)合PD-L1抑制劑(膀胱內(nèi)或全身)或TNF-α,可能能夠克服這些耐藥機(jī)制,誘導(dǎo)對卡介苗灌注治療更長的反應(yīng),預(yù)防復(fù)發(fā)。此外,聯(lián)合治療可能能夠減少卡介苗所需的劑量,這將減少副作用,維持治療時(shí)間更長。

2 其它免疫治療

2.1 鑰孔血藍(lán)蛋白(keyhole limpet hemocyanin,KLH) KLH通過誘導(dǎo)針對膀胱癌細(xì)胞的系統(tǒng)免疫反應(yīng)而發(fā)揮作用。給藥方案要求先通過皮下注射進(jìn)行預(yù)致敏,在第1個(gè)月和第2個(gè)月每周膀胱內(nèi)注射,以后每月注射一次,維持1年[16]。這可以誘導(dǎo)針對膀胱癌細(xì)胞的特異性免疫球蛋白G維持在高滴度狀態(tài)。Lammers等[17]在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)中,比較了KLH和絲裂霉素治療中危和高危NMIBC中的安全性和有效性,發(fā)現(xiàn)KLH組復(fù)發(fā)率明顯低于絲裂霉素組(KLH組中61%患者復(fù)發(fā),而絲裂霉素組中34%患者復(fù)發(fā))。

2.2 草分枝桿菌細(xì)胞壁-核酸復(fù)合物(Mycobacteriumphleicell wall-nucleic acid complex,MCNA) MCNA含有來自草分枝桿菌細(xì)胞壁的抗原,其附著在核酸寡聚物的混合物上[18]。Morales等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期單臂研究,評估了129例卡介苗失敗NMIBC患者中MCNA的有效性和安全性。該研究結(jié)果顯示,NMIBC患者1年、2年和3年的無進(jìn)展生存率分別為87.3%、79.8%和77.7%,2年的總體無病生存率為19%, 患者M(jìn)CNA的耐受性良好,是保留膀胱的一個(gè)重要選擇。

2.3 PD-1 抑制劑 目前被批準(zhǔn)用于治療膀胱癌的PD-1抑制劑包括帕博利珠單抗和納武利尤單抗。帕博利珠單抗通過阻斷PD-1/PD-L1相互作用來達(dá)到的腫瘤免疫治療作用。一項(xiàng)370例晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的臨床試驗(yàn)表明,帕博利珠單抗的客觀緩解率為29%,其中有7%的患者達(dá)到完全緩解[20]。納武利尤單抗可以選擇性阻斷PD-1與腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1/程序性死亡配體-2相互作用,破壞PD-L1介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo),從而恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)[21]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明納武利尤單抗治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌總體客觀緩解率為19. 6%,完全緩解率為2%[22]。

2.4 PD-L1 抑制劑 目前被批準(zhǔn)用于治療膀胱癌的PD-L1抑制劑包括阿替利珠單抗、度伐利尤單抗和阿維魯單抗。阿替利珠單抗通過抑制PD-L1起作用。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,患者使用阿替利珠單抗后客觀緩解率為23%,完全緩解率為9%[23]。度伐利尤單抗是一種免疫球蛋白G單克隆抗體,通過阻斷PD-1/PD-L1相互作用,使T細(xì)胞識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明,度伐利尤單抗治療尿路上皮癌患者的總體客觀緩解率為17.8%,在PD-L1高度表達(dá)的患者中則達(dá)到了27.6%[24]。阿維魯單抗是一種抗PD-L1免疫球蛋白G1單克隆抗體,可以選擇性阻斷PD-1/PD-L1相互作用。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明,阿維魯單抗治療難治性轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的總體客觀緩解率為18.2%,其中PD-L1高表達(dá)患者的總體客觀緩解率為53.8%[25]。

3 卡介苗+干擾素+IL-2+皮下顆粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合免疫治療

最近有研究關(guān)注于如何能夠提高卡介苗療效并減少所需劑量的聯(lián)合治療,這將改善腫瘤患者的預(yù)后,改善腫瘤免疫治療的安全性,減少不良事件導(dǎo)致的卡介苗治療停用。Steinberg等[26]研究了52例高危NMIBC患者,這些患者之前至少有1次卡介苗治療失敗,并接受了6個(gè)周期的四聯(lián)免疫治療(膀胱內(nèi)卡介苗+干擾素+IL-2+皮下顆粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)。在52例患者中(6%不能耐受完全誘導(dǎo))55%的患者在1年無復(fù)發(fā),53%的患者在2年無復(fù)發(fā),這些患者避免了膀胱切除術(shù)。

4 結(jié) 語

根治性膀胱切除術(shù)是卡介苗治療無效膀胱癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但其對患者的生活質(zhì)量有重要影響,同時(shí)也導(dǎo)致5.2%的患者術(shù)后30 d內(nèi)死亡,10.6%的患者術(shù)后90 d內(nèi)死亡[27]。因此,研究保留膀胱的治療方案是非常重要的。有必要將更多的患者納入臨床研究,以進(jìn)一步評估膀胱癌免疫治療藥物(卡介苗、MCNA、KLH等)的療效?？傊?批準(zhǔn)更多的膀胱免疫藥物將有助于克服膀胱癌患者卡介苗耐藥的問題。此外,卡介苗聯(lián)合免疫治療將減少膀胱癌患者治療所需的卡介苗劑量,減少卡介苗不耐受的潛在不良事件的發(fā)生,并有助于實(shí)現(xiàn)更好的抗腫瘤反應(yīng),提高膀胱癌患者的生活質(zhì)量。未來的試驗(yàn)應(yīng)集中于比較早期ICI與搶救性或聯(lián)合膀胱免疫藥物治療高危NMIBC的反應(yīng)。早期ICI聯(lián)合卡介苗可能會(huì)阻斷腫瘤逃逸機(jī)制,并獲得比作為挽救性治療措施更好的抗腫瘤反應(yīng)。在不久的將來,我們預(yù)計(jì)NMIBC的管理指導(dǎo)方針將發(fā)生一場革命。