朱芳萱 盧鋒

1 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院健康管理中心,南寧市 530000;2 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院老年心血管內(nèi)科,南寧市 530000

【提要】 膜突蛋白(Moesin)屬于ERM家族蛋白,是細(xì)胞膜與細(xì)胞骨架的連接蛋白,能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),參與調(diào)控細(xì)胞形態(tài)的改變,并且通過調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與細(xì)胞遷移、黏附和極化過程。研究表明,Moesin在血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)控過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,它通過細(xì)胞骨架和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),參與免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程,還在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程起到至關(guān)重要的作用。本文就Moesin在血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫系統(tǒng)疾病和腫瘤中的作用進(jìn)行綜述。

膜突蛋白(Moesin)是埃茲蛋白-根蛋白-膜突蛋白(Ezrin-Radixin-Moesin,ERM)家族的成員之一,是細(xì)胞膜與細(xì)胞骨架的橋梁,在細(xì)胞形態(tài)構(gòu)建、膜蛋白動(dòng)力性能的調(diào)節(jié),以及細(xì)胞骨架重排等過程中起到重要的作用。近年來越來越多的研究證實(shí), Moesin在血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)控過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,它通過細(xì)胞骨架和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),參與免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程,還在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程起到至關(guān)重要的作用:Moesin與視網(wǎng)膜缺血再灌注誘發(fā)的人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)[1];Moesin磷酸化參與大鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用[2];Moesin異常的高表達(dá)水平在膿毒血癥患者的早期診斷和預(yù)后中起著重要作用[3];Moesin在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)上調(diào),其高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān),并且,通過影響下游增殖、轉(zhuǎn)移信號(hào)通路蛋白,促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移[4]。鑒于Moesin通過各種信號(hào)通路參與著多種疾病的發(fā)病機(jī)制,針對(duì)Moesin作為治療靶點(diǎn)的藥物研發(fā)將是一個(gè)重要的研究方向。本文就Moesin在血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫系統(tǒng)疾病和腫瘤中的作用進(jìn)行綜述。

1 Moesin的概述

Moesin最早是在牛子宮中提取出來的,在內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中含量最豐富,存在于富含肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞表面結(jié)構(gòu),如微絨毛、微刺突、膜褶和黏附連接處[5-7]。Moesin基因定位于Xq11.2-Xq12,它由3 835個(gè)堿基組成,可編碼577個(gè)氨基酸,分子量約為78 000。它主要由氨基端的FERM結(jié)構(gòu)域、α-螺旋連接結(jié)構(gòu)、帶正電的C末端尾部結(jié)構(gòu)組成。在細(xì)胞中,Moesin可以在封閉(休眠)和開放(激活)構(gòu)象之間切換,而這是通過N端(FERM/NERMAD)結(jié)構(gòu)域和C端(C-ERMAD)結(jié)構(gòu)域之間的相互作用調(diào)節(jié)的。在休眠狀態(tài)下,膜蛋白和肌動(dòng)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)被Moesin的N端與C端相互連接形成的一個(gè)閉合結(jié)構(gòu)區(qū)覆蓋,使Moesin處于失活狀態(tài)。在Moesin羧基端尾部包含一個(gè)F-肌動(dòng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)和一個(gè)保守的蘇氨酸殘基(Th558),Th558位點(diǎn)磷酸化后可阻止氨基端與羧基端的交聯(lián)作用,此時(shí)Moesin的閉合環(huán)打開,處于開放構(gòu)象暴露與F-肌動(dòng)蛋白高親和力的結(jié)合位點(diǎn),磷酸化Th558位點(diǎn)標(biāo)志著Moesin被激活。研究表明,Moesin的激活狀態(tài)有助于細(xì)胞轉(zhuǎn)移[8]。Moesin作為一種細(xì)胞骨架蛋白,連接細(xì)胞膜蛋白和位于細(xì)胞膜下的肌動(dòng)蛋白,維持細(xì)胞的完整性,并調(diào)節(jié)細(xì)胞膜蛋白的功能。除了在重塑細(xì)胞骨架中的作用外,Moesin還具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。Moesin的主要生物學(xué)功能包括五點(diǎn):第一,參與形成細(xì)胞表面的特化結(jié)構(gòu);第二,參與細(xì)胞正常形態(tài)的維持;第三,調(diào)控細(xì)胞的生長、遷移;第四,調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附功能;第五,調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的膜運(yùn)輸功能。

2 Moesin與血管內(nèi)皮細(xì)胞

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管系統(tǒng)的主要流體屏障。免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞毒性顆粒、細(xì)胞因子和補(bǔ)體激活可誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),引起細(xì)胞骨架變化,使F-肌動(dòng)蛋白不穩(wěn)定,從而增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。細(xì)胞骨架和細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白的動(dòng)力學(xué)是調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障功能的重要組成部分。F-肌動(dòng)蛋白是一種骨架蛋白,將細(xì)胞骨架連接到黏附蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的尾部,保持細(xì)胞間連接的穩(wěn)定性和維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。通常,細(xì)胞骨架蛋白在維持細(xì)胞的通透性中起著重要的作用。Moesin是一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白,在細(xì)胞骨架變化和細(xì)胞旁間隙形成中發(fā)揮作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷會(huì)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng),引起多種血管活性物質(zhì)釋放,如激肽、組胺、5-羥色胺等,可使血管內(nèi)皮細(xì)胞中的微絲收縮、血管內(nèi)皮細(xì)胞的間隙加大,導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加;同時(shí)損傷的血管內(nèi)皮可以促進(jìn)血液中凝血酶組織因子、炎性介質(zhì)的釋放,當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到凝血酶組織因子刺激時(shí),肌球蛋白輕鏈發(fā)生快速單磷酸化和雙磷酸化,誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白間相互作用,血管表面中心張力增高,內(nèi)皮細(xì)胞間隙形成,內(nèi)皮通透性增高[9-10]。凝血酶誘導(dǎo)的人肺內(nèi)皮屏障功能障礙與F-肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架重構(gòu)和通透性增加有關(guān)。Moesin在凝血酶誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障破壞反應(yīng)中,通過蛋白激酶C介導(dǎo)的RhoA/rock信號(hào)通路等調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架變化和屏障高通透性。降低Moesin表達(dá)水平,可以減弱凝血酶誘導(dǎo)的F-肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排、細(xì)胞旁間隙形成和肌球蛋白磷酸化。因此,Moesin的蘇氨酸磷酸化與細(xì)胞骨架重排和內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加密切相關(guān)[11]。Adyshev等的研究表明,Moesin水平低表達(dá)時(shí),鞘氨醇-1磷酸鹽(sphingosine-1 phosphate,S1P)增強(qiáng)誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障能力減弱,表明Moesin在內(nèi)皮屏障損傷中起作用[12-13]。炎癥介導(dǎo)的因子可以通過細(xì)胞收縮和回縮致血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙形成,使血管內(nèi)皮通透性增加。在炎癥過程中,中性粒細(xì)胞滲出對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接和血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架也有影響,其主要是通過血小板-血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子發(fā)揮調(diào)控作用。Moesin是EMR家族中唯一能夠在血小板上表達(dá)的蛋白,通過髓系細(xì)胞促發(fā)受體-1與CD40連接蛋白介導(dǎo)血小板聚集。而炎癥因子介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)改變和功能紊亂甚至凋亡是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷重要的病理生理過程[14]。Moesin具有維持細(xì)胞正常形態(tài)的功能,并通過相關(guān)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生物學(xué)功能,從而參與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)疾病的發(fā)展過程。胥勇的研究發(fā)現(xiàn)[15],與正常對(duì)照組相比,血管內(nèi)皮損傷相關(guān)性疾病組抗Moesin抗體陽性檢出率較高,其中以急性冠脈綜合征組的陽性檢出率最高,故推測Moesin在急性冠脈綜合征中發(fā)揮重要作用。在Nagao等的研究中,抗Moesin抗體不僅參與SCG/Kj小鼠的腎小球腎炎的發(fā)展,還可能直接激活血管內(nèi)皮細(xì)胞參與血管損傷[16]。另外有研究表明,過量的S1P通過鞘氨醇-1-磷酸受體2(sphingosine-1-phosphate receptor 2,S1PR2)誘導(dǎo)Moesin磷酸化,并進(jìn)一步誘導(dǎo)內(nèi)皮屏障損傷反應(yīng)[17]。晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)可介導(dǎo)培養(yǎng)的人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞Moesin磷酸化,引起微血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和屏障功能改變[18]。此外,Moesin同時(shí)作用Rho的上游和下游,可調(diào)節(jié)F-肌動(dòng)蛋白的分布,同時(shí)作為肌動(dòng)蛋白微絲和細(xì)胞膜之間的橋梁,可改變細(xì)胞形態(tài)、運(yùn)動(dòng)性和細(xì)胞完整性,并導(dǎo)致血管生成。有新的證據(jù)表明,年齡誘導(dǎo)的Moesin磷酸化不僅會(huì)導(dǎo)致血管屏障功能障礙,而且還有助于血管生成[19]。研究發(fā)現(xiàn),人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human dermal microvascular endothelial cells,HDMECs)中Moesin的表達(dá)水平降低,表明Moesin與衰老有關(guān)[20]。

3 Moesin與免疫系統(tǒng)疾病

Moesin基因位于X染色體上,當(dāng)X染色體上的Moesin基因發(fā)生突變時(shí),可引起X連鎖Moesin相關(guān)免疫缺陷病,主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞減少癥、低丙種球蛋白血癥,患者對(duì)細(xì)菌和病毒易感性增加,可并發(fā)自身免疫性和過敏性疾病(如血小板減少、自身免疫性腦炎和反復(fù)濕疹等)[21]。Moesin可能是多種自身抗體的靶抗原之一,通過破壞患者的免疫耐受而發(fā)揮作用[22]。有研究表明,與健康對(duì)照組相比,IgA型過敏性紫癜患者的抗Moesin抗體高表達(dá),在增殖性狼瘡性腎炎患者腎小球抗Moesin抗體也高表達(dá),說明抗Moesin抗體可能參與過敏性紫癜和狼瘡性腎炎的發(fā)病[23]。Ariesl等[24]的研究發(fā)現(xiàn),單核細(xì)胞通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2途徑分泌腫瘤壞死因子α、干擾素γ是再生障礙性貧血(aplastic anemia,AA)的發(fā)病機(jī)制之一,而單核細(xì)胞的表面有Moesin的表達(dá),提示Moesin的表達(dá)可能與AA的發(fā)病有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答較好的AA患者抗Moesin抗體水平較高,抗Moesin抗體可能通過抑制骨髓增殖參與AA的發(fā)生[25]。雷諾現(xiàn)象、肺動(dòng)脈高壓等癥狀與抗Moesin抗體水平升高相關(guān),除此之外,其他的免疫系統(tǒng)疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎、干燥綜合征、抗磷脂抗體綜合征和結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等也有類似現(xiàn)象,表明抗Moesin抗體參與免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程[22,26]。

4 Moesin與腫瘤

Moesin作為細(xì)胞膜與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的連接橋梁,在細(xì)胞的生長、運(yùn)動(dòng)、遷移、有絲分裂和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面發(fā)揮重要作用。Moesin通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白骨架的重新分布和細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,參與腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲。有研究顯示,異常表達(dá)的Moesin可引起腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)移,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖能力和侵襲能力,與腫瘤惡性程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)[27]。林玲等[28]應(yīng)用免疫組化和逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法在正常宮頸上皮細(xì)胞、宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變、宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織檢測Moesin的mRNA含量發(fā)現(xiàn),宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織的Moesin表達(dá)水平最高,而正常宮頸上皮細(xì)胞的Moesin表達(dá)水平最低。周勤等[29]的研究發(fā)現(xiàn),腫瘤的惡性程度與Moesin的表達(dá)水平成正比。癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫分析顯示TMEM16A和Moesin聯(lián)合表達(dá)與乳腺癌患者不良預(yù)后相關(guān);TMEM16A高表達(dá)所促進(jìn)的乳腺癌細(xì)胞侵襲遷移可被Moesin敲低所抑制,Moesin通過Th558位點(diǎn)磷酸化介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞侵襲遷移[30]。薛梅[31]的研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者,Moesin高表達(dá)水平預(yù)示著腫瘤侵襲性強(qiáng),患者具有較高的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),尤其在乳腺癌的血道轉(zhuǎn)移中Moesin高表達(dá)水平可能起到重要作用。Charafe-Jauffret等[32]的研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌患者M(jìn)oesin水平與乳腺癌轉(zhuǎn)移率相關(guān)。此外,Yu[33]等指出,Moesin的高表達(dá)水平與乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性有顯著相關(guān)性。在伍明等[34]的研究中,人腦星形細(xì)胞瘤世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)分級(jí)隨著Moesin的研究磷酸化Moesin和表達(dá)增加而增高。Zhu等[35]的研究發(fā)現(xiàn),人腦星形細(xì)胞瘤WHO分級(jí)和惡性程度增加與Moesin的表達(dá)增加呈正相關(guān)。Moesin在胃黏膜病變中高表達(dá),尤其是在胃黏膜癌變階段,與幽門螺桿菌及其毒力因子CagA有關(guān);高表達(dá)的Moesin與胃癌進(jìn)展有關(guān),能提示胃癌的不良預(yù)后,故異常表達(dá)的Moesin可能發(fā)揮著促癌作用,有望作為胃癌的診斷生物標(biāo)志物或治療干預(yù)靶點(diǎn)[36]。此外,其他腫瘤細(xì)胞中亦有異常表達(dá)水平的Moesin,如甲狀腺乳頭狀癌、胰腺癌、腸癌、肺癌、肝癌和口腔鱗狀上皮細(xì)胞癌等[37-39]。

5 結(jié) 語

Moesin是ERM家族中的重要成員之一,它作為細(xì)胞間的骨架橋梁,在維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的正常、調(diào)節(jié)細(xì)胞間的遷移和黏附中發(fā)揮重要作用,并可通過調(diào)控某些細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與炎癥因子對(duì)血管內(nèi)皮的損傷作用,同時(shí)還參與免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤等的發(fā)生與發(fā)展過程。越來越多的研究發(fā)現(xiàn),將Moesin作為疾病的預(yù)測或治療干預(yù)靶點(diǎn),對(duì) Moesin 的機(jī)制進(jìn)行深入研究,可以為臨床疾病的診斷和預(yù)后提供理論依據(jù)。