彭思銳，巴黎，高榕，黃麗芳，龔振翔，李澤慧，張旻

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）起病隱匿、進(jìn)展緩慢，是以進(jìn)行性認(rèn)知功能損害為特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。中國AD患者人數(shù)已位居世界第一，并呈持續(xù)增長的流行趨勢。由于AD 是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病且目前尚無有效治療，因此對AD 的早期識別、風(fēng)險狀態(tài)評估及預(yù)防非常重要。

主觀認(rèn)知功能下降（subjective cognitive decline，SCD）概念框架于2014年由Jessen等[1]正式提出，指患者主訴自身認(rèn)知功能水平較前下降，但在神經(jīng)心理、日常功能等認(rèn)知表現(xiàn)測試中未發(fā)現(xiàn)客觀認(rèn)知功能障礙的證據(jù)，被認(rèn)為是AD 連續(xù)病程的第2 個階段[2]。在一項12 年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，近85%的進(jìn)展為AD型癡呆的患者在隨訪期間某個時間點符合SCD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，提示患有SCD 的老年人未來出現(xiàn)病理性認(rèn)知能力下降和癡呆的風(fēng)險增加。SCD 的早期識別有助于臨床醫(yī)師及時采取干預(yù)措施，從而有效降低SCD患者進(jìn)展至癡呆的風(fēng)險。因此，SCD的診斷、SCD 進(jìn)展為AD 的風(fēng)險評估及預(yù)測已經(jīng)成為目前AD疾病譜的研究熱點。

目前SCD 臨床診斷方法包括：神經(jīng)心理學(xué)測驗、體液生物標(biāo)志物、神經(jīng)影像技術(shù)等。其中神經(jīng)影像技術(shù)敏感性高且無創(chuàng)，是目前應(yīng)用最廣泛的研究方法。神經(jīng)影像技術(shù)可以識別SCD 腦組織微觀結(jié)構(gòu)的變化，有助于理解AD相關(guān)的SCD的神經(jīng)病理機(jī)制，并為AD 的早期發(fā)現(xiàn)甚至預(yù)測提供潛在的病理和影像學(xué)生物標(biāo)志物[4]。本文針對近年來SCD領(lǐng)域中多模態(tài)影像學(xué)的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期為SCD 早期診斷及SCD 向AD 轉(zhuǎn)化的早期識別提供參考。

1 正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）

PET是一種可在活體上顯示生物分子代謝、受體及神經(jīng)介質(zhì)活動的新型影像技術(shù)。隨著各種放射性藥物及探針的開發(fā)，PET 能夠定量檢測體內(nèi)β?淀粉樣蛋白（Amyloid β,Aβ）及tau 蛋白沉積，為研究AD 潛在的病理機(jī)制提供了重要信息，并有助于AD早期診斷和鑒別診斷。

利用PET，可以在SCD 患者的AD 易損腦區(qū)（例如額葉、顳葉、頂葉、扣帶回、楔前葉等）中發(fā)現(xiàn)病理性Aβ、tau蛋白的異常沉積及葡萄糖代謝減低，其受累程度與SCD 患者認(rèn)知損害程度及認(rèn)知功能下降速度呈正相關(guān)。

1.1 Aβ-PET

細(xì)胞外Aβ沉積是AD 的主要病理特征。研究證明SCD患者Aβ陽性率高于相匹配的健康老年人群，并且在SCD個體中觀察到與AD患者類似的Aβ沉積空間分布模式，主要分布在顳葉、內(nèi)側(cè)前額葉、前后扣帶回和楔前葉[5,6]。

多項研究對淀粉樣蛋白負(fù)荷與SCD 嚴(yán)重程度及認(rèn)知損害進(jìn)展之間的關(guān)系進(jìn)行了驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Aβ沉積越多的SCD 患者執(zhí)行功能測試表現(xiàn)越差[7]。Timmers 等[8]通過隨訪發(fā)現(xiàn)Aβ沉積越多的SCD 患者總體認(rèn)知表現(xiàn)越差，并且其記憶力、注意力、執(zhí)行能力及語言能力損害進(jìn)展更快。提示SCD伴高Aβ負(fù)荷可能預(yù)示著更嚴(yán)重的認(rèn)知損害和更快的縱向認(rèn)知功能下降。

1.2 Tau-PET

細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）是AD 另一個主要病理特征。SCD患者大腦中的tau蛋白沉積主要分布于顳頂葉，而在AD 患者中更多表現(xiàn)在額葉區(qū)域[9]。在整個AD疾病譜中，Tau-PET攝取值的增加始終與認(rèn)知能力的下降、更嚴(yán)重的神經(jīng)退行性變和更迅速的疾病進(jìn)展有關(guān)[10]。SCD 認(rèn)知功能下降程度越高，患者內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)域磷酸化tau 蛋白的沉積越多、Aβ的總體負(fù)荷越重[11]。

目前，對于SCD 人群Tau-PET 的研究數(shù)量有限，還需要更多證據(jù)來進(jìn)一步闡明tau 蛋白和淀粉樣蛋白病理之間的聯(lián)系，以及它們對SCD臨床進(jìn)展的作用。

1.3 熒光脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）-PET

葡萄糖代謝是反映神經(jīng)元功能的敏感指標(biāo)，F(xiàn)DG-PET通過測定腦葡萄糖代謝率以反映腦功能變化。SCD患者的頂葉、楔前葉、中央前區(qū)和海馬旁回表現(xiàn)出低代謝特征[4]。Dong 等[12]研究發(fā)現(xiàn)SCD患者顳中回葡萄糖代謝水平降低，其代謝水平與認(rèn)知功能下降主訴的嚴(yán)重程度、抑郁和延遲回憶的表現(xiàn)相關(guān)，對SCD患者的早期識別和轉(zhuǎn)化預(yù)測意義重大。Tondo等[13]使用主成分分析法（principal component analysis，PCA）來識別神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)癥狀與腦代謝的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能下降與額葉、枕葉皮質(zhì)代謝低下相關(guān)，記憶力下降與顳頂區(qū)代謝低下相關(guān)，視空間能力下降與額頂葉皮質(zhì)代謝低下相關(guān)。

目前關(guān)于臨床是否常規(guī)使用FDG-PET 在無癥狀受試者中檢測有診斷意義的早期神經(jīng)退行性變?nèi)源嬖跔幾h[14]，需要更多的前瞻性研究提供證據(jù)支持。

2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

2.1 結(jié)構(gòu)磁共振（structural magnetic resonance imaging，sMRI）

sMRI 主要通過測量大腦皮質(zhì)的體積和厚度來反映大腦的變化。sMRI 評估的腦萎縮已被證明是AD 相關(guān)神經(jīng)退行性變的有效標(biāo)記物。

既往研究[15,16]發(fā)現(xiàn)SCD 患者左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)變薄，海馬體積減小，但部分研究[17,18]發(fā)現(xiàn)SCD患者海馬體積與健康對照組相比無顯著性差異。研究結(jié)果的不同可能與不同研究納入人群的來源、數(shù)量以及SCD定義方法不同等原因相關(guān)。一項回顧性分析[19]發(fā)現(xiàn)使用不同的SCD 定義方法對認(rèn)知正常的老年人進(jìn)行分組（SCD+，SCD－）得到的組間灰質(zhì)萎縮及認(rèn)知功能下降的結(jié)果有所不同?；隗w素的形態(tài)學(xué)測量（voxel based morphometry，VBM）能夠評估整個大腦的解剖結(jié)構(gòu)差異，常用于sMRI 圖像分析。一項研究采用VBM分析發(fā)現(xiàn)SCD患者較差的執(zhí)行功能與雙側(cè)海馬區(qū)和左側(cè)額葉區(qū)灰質(zhì)體積減少有關(guān)[7]。

總的來說，AD 源性的SCD 患者存在大腦灰質(zhì)體積和皮質(zhì)厚度的減少，并且腦萎縮程度與認(rèn)知功能損害、病理性蛋白沉積及疾病進(jìn)展有關(guān)。

2.2 彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI利用組織中水分子相互作用的擴(kuò)散特性來研究白質(zhì)變性的病理改變，能敏感地檢測到白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的破壞如脫髓鞘、軸索損傷、水腫或壞死等，直接從微觀結(jié)構(gòu)水平反映神經(jīng)元功能的改變。DTI參數(shù)主要包括平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）、部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity，RD）等。

SCD 患者的大腦存在白質(zhì)損害，主要表現(xiàn)為海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬旁回、鉤狀束、縱狀束和胼胝體等部位FA 明顯減少，MD、RD 明顯增加[17,20,21]。SCD 患者白質(zhì)損害與AD 生物標(biāo)志物之間存在高度相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)伴有高血漿Aβ40的SCD 患者組多個腦區(qū)均出現(xiàn)FA降低，MD增加，低FA 值與執(zhí)行和記憶評估的不良表現(xiàn)有關(guān)[22]。一項對AD 疾病譜各階段的橫斷面研究[23]發(fā)現(xiàn)Tau 沉積與白質(zhì)損害存在空間關(guān)聯(lián)模式，從內(nèi)側(cè)顳葉開始，向枕葉、頂葉和額葉發(fā)展，提示白質(zhì)可能在促進(jìn)Tau 病理沉積中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)未出現(xiàn)灰質(zhì)體積下降的SCD受試者大腦中已經(jīng)存在白質(zhì)完整性破壞[24]，但灰質(zhì)萎縮和白質(zhì)損害在AD疾病譜進(jìn)展中的先后順序還需要進(jìn)一步研究。采用圖論法分析DTI 數(shù)據(jù)有助于發(fā)現(xiàn)AD 疾病譜的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)變化。Shu 等[25]應(yīng)用圖論法分析DTI 數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，SCD 組富人俱樂部（rich club）和局部區(qū)域連接強(qiáng)度均減低，與SCD 受試者的記憶受損有關(guān)，呈現(xiàn)出AD疾病譜的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)變化特點。

基于DTI的大腦白質(zhì)完整性評估可能為尚無客觀認(rèn)知損害或灰質(zhì)體積改變的受試者提供神經(jīng)退行性相關(guān)變化的早期生物標(biāo)記物，有助于癡呆的早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防。

2.3 功能磁共振（functional MRI，fMRI）

2.3.1 靜息態(tài)fMRI 靜息態(tài)fMRI是患者在不執(zhí)行特定任務(wù)的狀態(tài)下，通過測量血氧水平依賴（blood oxygen level-dependent，BOLD）的自發(fā)性波動信號來反映腦活動的變化。

SCD 患者楔前葉、小腦后葉、右側(cè)額上回等區(qū)域低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）降低，且ALFF值與患者認(rèn)知測試得分呈顯著正相關(guān)[26-28]，提示上述區(qū)域出現(xiàn)了神經(jīng)元活動減弱。有趣的是，有研究[26]發(fā)現(xiàn)SCD患者在未出現(xiàn)明顯灰質(zhì)體積改變時就已出現(xiàn)雙側(cè)頂下小葉、右側(cè)枕中回、右側(cè)枕下回的ALFF增高，提示在出現(xiàn)AD臨床前階段功能缺陷時患者腦內(nèi)可能存在代償機(jī)制。

目前越來越多研究關(guān)注SCD 患者大腦功能連接改變。大腦的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（executive control network，ECN）是靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)研究的熱點。DMN由后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉、顳葉和下頂葉互聯(lián)組成，在AD 發(fā)病過程中最早出現(xiàn)萎縮、代謝降低和Aβ沉積，在情景記憶加工、社會認(rèn)知和整體大腦功能中發(fā)揮重要作用。SN在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)的過程中對DMN 和ECN 起引導(dǎo)和調(diào)節(jié)作用[29,30]。主觀認(rèn)知功能下降程度越高的個體，DMN 各區(qū)域之間的大腦功能連接下降越明顯，而SN 和DMN 之間的大腦功能連接反而增加，反映了SCD階段腦功能代償機(jī)制的存在[31]。Liu等[32]采用圖論分析法發(fā)現(xiàn)，伴有焦慮的SCD患者的全腦和DMN均出現(xiàn)大腦功能連接和最短路徑長度的顯著增加，聚類系數(shù)、整體效率和局部效率顯著降低，更精確地揭示了SCD患者大腦功能網(wǎng)絡(luò)的改變。

靜息態(tài)fMRI作為一種頗具潛力的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，需要更多對SCD的隨訪研究來驗證其是否可以作為早期診斷的工具。

2.3.2 任務(wù)態(tài)fMRI 基于任務(wù)的fMRI成像通過檢測BOLD信號變化被廣泛應(yīng)用于探索不同認(rèn)知任務(wù)中大腦功能活動的變化。由于對SCD的任務(wù)態(tài)功能磁共振成像研究較少，不同研究的認(rèn)知任務(wù)執(zhí)行過程及磁共振影像分析方法存在差異，目前的研究結(jié)果存在爭議。

在不同認(rèn)知任務(wù)下探究SCD患者腦區(qū)激活模式發(fā)現(xiàn)，SCD患者AD易損腦區(qū)的激活增強(qiáng)，其激活模式與AD患者相應(yīng)腦區(qū)激活減少的模式相似，證實了SCD 階段腦功能代償機(jī)制的存在。例如，N-back 任務(wù)（要求被試者將剛出現(xiàn)過的刺激與前面第n 個刺激相比較）下[33]，SCD 患者雙側(cè)額中回、島葉、扣帶回、右側(cè)楔前葉展現(xiàn)出更強(qiáng)的激活模式。情景記憶編碼任務(wù)下，SCD 患者左側(cè)前額葉皮質(zhì)的激活強(qiáng)度較正常對照顯著增高并與記憶表現(xiàn)相關(guān)[34]。但值得注意的是，在情景記憶回憶任務(wù)下，SCD受試者右側(cè)海馬激活減少，提示SCD患者在認(rèn)知未受損時已出現(xiàn)部分AD關(guān)鍵受累腦區(qū)的腦功能下降[35]。

任務(wù)態(tài)fMRI研究提示，在認(rèn)知下降前，SCD已出現(xiàn)腦功能任務(wù)激活模式的改變。在未來的研究中，先進(jìn)的建模方法（如動態(tài)因果模型）以及縱向隨訪能更為有效地發(fā)現(xiàn)SCD患者的早期腦功能改變。

3 多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)及人工智能

目前，越來越多的學(xué)者利用多模態(tài)神經(jīng)影像技術(shù)對SCD進(jìn)行研究，以進(jìn)一步了解AD 的病理機(jī)制并提高臨床診斷水平。通過結(jié)合sMRI和11C-PiB-PET，研究[36-39]發(fā)現(xiàn)在有主觀認(rèn)知障礙的受試者中，Aβ負(fù)荷與灰質(zhì)萎縮、灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)破壞均密切相關(guān)。通過聯(lián)合應(yīng)用sMRI 和靜息態(tài)fMRI，Parker 等[40]發(fā)現(xiàn)SCD 受試者在未出現(xiàn)明顯灰質(zhì)萎縮時就已表現(xiàn)出腦功能的改變。

近年來，各種先進(jìn)算法及機(jī)器學(xué)習(xí)等技術(shù)在多模態(tài)神經(jīng)影像研究中的應(yīng)用進(jìn)一步提高了SCD的診斷準(zhǔn)確性。一項研究[41]發(fā)現(xiàn)采用多核支持向量機(jī)（multi-kernel support vector machine，MK-SVM）對sMRI、DTI 及靜息態(tài)fMRI 3 種模態(tài)的數(shù)據(jù)進(jìn)行聯(lián)合分析，能較好區(qū)分SCD和健康對照，準(zhǔn)確率高達(dá)92.68%，敏感性為95.00%，特異性為90.48%，從多模態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的角度強(qiáng)調(diào)了皮質(zhì)-皮質(zhì)下回路在SCD個體中的作用，為AD臨床前階段的診斷和預(yù)測提供了潛在的生物標(biāo)志物。多模態(tài)融合分析可以更全面地理解灰質(zhì)與白質(zhì)之間及不同腦區(qū)之間的關(guān)聯(lián)及其在SCD和輕度認(rèn)知功能減退（mild cognitive impairment，MCI）神經(jīng)病理機(jī)制中的關(guān)鍵作用。例如，Liang等[42]應(yīng)用多模態(tài)典型相關(guān)分析和聯(lián)合獨立成分分析（multimodal canonical correlation analysis with joint independent component analysis，mCCA-jICA）對健康對照、SCD 和MCI 3 組患者的sMRI 和DTI 進(jìn)行融合分析，證實灰質(zhì)和白質(zhì)同時損害造成了認(rèn)知功能下降。Lei等[43]設(shè)計了1 種名為自動加權(quán)集中多任務(wù)學(xué)習(xí)框架（auto-weighted centralised multi-task，AWCWT）的新型多任務(wù)學(xué)習(xí)算法用于整合基于sMRI及fMRI的大腦結(jié)構(gòu)和功能連接信息，在公共數(shù)據(jù)集和自采集數(shù)據(jù)集上的大量實驗表明，該算法對SCD、MCI 和健康人群的分類性能優(yōu)于傳統(tǒng)算法。Liu 等[44]提出的聯(lián)合神經(jīng)圖像合成與表征學(xué)習(xí)（joint neuroimage synthesis and representation learning，JSRL）方法在SCD和MCI轉(zhuǎn)換的預(yù)測和跨數(shù)據(jù)庫神經(jīng)圖像合成方面具有良好的性能。

總之，多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)聯(lián)合人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)在探索不同AD生物標(biāo)志物之間的關(guān)系方面具有極大的優(yōu)勢與潛力。

4 總結(jié)與展望

SCD 作為AD 疾病譜的早期關(guān)鍵階段，其早期識別與診斷對于AD 的早防早治極其重要。神經(jīng)影像技術(shù)憑借其無創(chuàng)、精準(zhǔn)、簡易、低成本等優(yōu)勢成為目前SCD 研究中較為廣泛的研究方法。綜合神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果，SCD的病理改變模式與MCI和AD相類似，支持SCD作為AD疾病譜早期階段的概念，并為疾病早期干預(yù)提供靶點。然而SCD在臨床上的異質(zhì)性，國內(nèi)外研究的入組標(biāo)準(zhǔn)及診斷的異質(zhì)性，可能導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生差異及偏倚，建立大樣本多中心研究和數(shù)據(jù)庫并統(tǒng)一入組標(biāo)準(zhǔn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)刻不容緩。

SCD 發(fā)展為AD 源性癡呆是一個緩慢進(jìn)展過程，SCD 的亞臨床特征于個體水平較難發(fā)現(xiàn)，需要更多長時間、大樣本的縱向隨訪研究對現(xiàn)有研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗證。多模態(tài)神經(jīng)成像技術(shù)與人工智能的結(jié)合可能有助于識別具有早期AD病理表現(xiàn)的SCD個體，具有巨大的研究前景。