宋燕蘋 單新月 周志益

[摘要]?近年來，肥胖癥與維生素D缺乏或不足的發(fā)病率持續(xù)升高。研究表明，肥胖癥與維生素D缺乏或不足存在相關(guān)性。補充維生素D不僅有利于減輕體質(zhì)量，還有助于調(diào)節(jié)肥胖癥患者的血壓、血糖水平，改善其胰島素抵抗；同時，減輕體質(zhì)量亦可調(diào)節(jié)肥胖癥患者的維生素D水平。本文綜述肥胖癥與維生素D缺乏或不足相關(guān)性的研究進展，旨在為二者的公共衛(wèi)生相關(guān)策略的制訂提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?肥胖癥；維生素D缺乏；維生素D不足；發(fā)病機制

[中圖分類號]?R589????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.028

肥胖癥是一種慢性、復(fù)發(fā)性、漸進性疾病，是心腦血管疾病、代謝性疾病、肌肉骨骼疾病、神經(jīng)精神性疾病等多種慢性、非傳染性疾病的主要危險因素；此外，其與子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌和腸癌等腫瘤相關(guān)[1]。世界衛(wèi)生組織將體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）≥30kg/m2定義為肥胖，全球范圍內(nèi)成人肥胖癥的患病率為13.1%[2]。在我國，超過50%的成人體質(zhì)量超標或患有肥胖癥，其2015–2019年全國流行率分別為34.3%和16.4%[3]。肥胖癥已成為多個國家面臨的公共衛(wèi)生問題之一。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥與維生素D缺乏或不足有關(guān)[4]。維生素D在代謝、免疫、細胞增殖、細胞分化等方面發(fā)揮重要作用，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化、保護心臟及神經(jīng)等作用，其與血脂、血糖、血壓異常等代謝相關(guān)危險因素有關(guān)[5-6]。本文綜述肥胖癥與維生素D缺乏或不足相關(guān)性的研究進展，旨在為二者的公共衛(wèi)生相關(guān)策略的制訂提供理論依據(jù)。

1??肥胖癥與維生素D缺乏或不足的相關(guān)性

1.1??肥胖癥與維生素D缺乏或不足有關(guān)

肥胖癥患者血清中的維生素D水平較健康人群低[7-8]，但并不是所有的研究結(jié)果均支持此觀點。Meta分析研究顯示，肥胖癥組患者維生素D缺乏癥的患病率較超重組患者高24%[7]。Hajhashemy等[8]研究發(fā)現(xiàn)，成人肥胖癥患者血清中的維生素D水平與其腰圍呈負相關(guān)，且二者存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，患者血清中維生素D水平每增加25nmol/L，其腹型肥胖風(fēng)險可降低8%。維生素D缺乏癥在肥胖癥患者中更多見，維生素D缺乏或不足與肥胖癥有關(guān)。但僅憑上述橫斷面研究結(jié)果尚不能得出維生素D缺乏或不足與肥胖癥之間的因果關(guān)系。

1.2??補充維生素D對肥胖癥及其相關(guān)慢性疾病的影響

Musazadeh等[9]通過Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可降低肥胖癥患者的BMI和腰圍，但對其體質(zhì)量、體脂量無顯著影響。而Duan等[10]進行的一項納入20項隨機對照試驗的Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，補充維生素D組肥胖癥患者的BMI、腰圍、腰臀比無明顯變化。此外，研究發(fā)現(xiàn)，當補充相同劑量的維生素D時，肥胖癥組患者的血清維生素D水平升高幅度低于正常體質(zhì)量組[11]。這與Tobias等[12]的一項為期2年的隊列研究結(jié)果一致。補充相同劑量的維生素D時，BMI值越高個體的維生素D水平增幅越小，推測肥胖可削弱機體對補充維生素D的反應(yīng)，這可能是上述研究結(jié)果不一致的原因。上述研究也存在一定的局限性，維生素D的補充形式、持續(xù)時間等都會影響研究結(jié)果，未來仍需更進一步的研究。

維生素D與肥胖癥等相關(guān)慢性疾病有關(guān)，當前研究關(guān)注較多的是糖尿病、高血壓、血脂異常等代謝相關(guān)危險因素。Rajakumar等[13]研究發(fā)現(xiàn)，補充600、1000或2000IU/d的維生素D對超重或肥胖癥患兒的動脈內(nèi)皮功能、血脂情況無明顯改善；但在6個月時，1000IU組患兒的收縮壓<600IU組，2000IU組患兒的空腹血糖<600IU組、胰島素敏感性>600IU組。延長干預(yù)時間后，更高劑量的維生素D使患者的血糖和胰島素情況出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，血壓也有所降低。

1.3??減輕體質(zhì)量對維生素D缺乏或不足的影響

Meta分析研究表明，補充類似維生素D的條件下，與體質(zhì)量穩(wěn)定組相比，通過限制飲食或運動方式減輕體質(zhì)量組患者的維生素D水平相對升高3.76nmol/L[14]。體質(zhì)量的減輕與血清維生素D水平的增加有關(guān)。Pannu等[15]通過Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，體脂率每降低10%，維生素D水平升高10.5nmol/L，減輕體質(zhì)量可改善超重或肥胖癥患者的維生素D水平。上述研究并非全部均是隨機對照試驗，且組間基線體質(zhì)量和維生素D水平、體質(zhì)量減輕方式、隨訪時間及體質(zhì)量變化等差異均會影響研究結(jié)果。

2??維生素D缺乏或不足與肥胖癥的作用機制

維生素D可通過調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素促進脂肪生成，從而參與肥胖癥的發(fā)生發(fā)展過程。當血清中???25（OH）D<30ng/ml時，甲狀旁腺激素水平增加[16]。甲狀旁腺激素可促進脂肪細胞中Ca2+內(nèi)流，細胞內(nèi)Ca2+水平升高，脂肪酸合成酶的活性增加，從而抑制脂肪分解代謝、促進脂肪生成[17]。甲狀旁腺激素可抑制肝臟25-羥基化作用，從而導(dǎo)致25（OH）D的生成減少。

維生素D通過調(diào)控多條信號通路抑制脂肪細胞的分化成熟。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞中存在維生素D受體（vitamin?D?receptor，VDR）及維生素D代謝相關(guān)酶[18]。1，25（OH）2D與VDR及類視黃醇X受體（retinoid?X?receptor，RXR）結(jié)合形成1，25（OH）2D-?VDR-RXR復(fù)合物后易位至細胞核，識別靶基因附近的維生素D反應(yīng)元件，從而調(diào)節(jié)靶基因的表達[6]。1，25（OH）2D與維生素D核受體結(jié)合，通過抑制轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強子結(jié)合蛋白α/β、脂肪酸結(jié)合蛋白4及過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達，阻斷脂肪細胞的早期分化[19]。同時，1，25（OH）2D可抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信使RNA的表達和磷酸化，從而抑制脂肪細胞分化[20]。1，25（OH）2D還可通過上調(diào)CCAAT增強子結(jié)合蛋白-β輔助抑制ETO的表達，維持Wnt/β-連環(huán)蛋白的表達水平，在脂肪形成過程中該蛋白可使前脂肪細胞處于未分化狀態(tài)，抑制CCAAT增強子結(jié)合蛋白β和PPAR-γ的表達，從而抑制脂肪細胞分化[19]。因此，血清維生素D水平的降低可促進前脂肪細胞向脂肪細胞的分化。

此外，維生素D亦參與機體的能量消耗過程。研究發(fā)現(xiàn)，非配體VDR通過刺激細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4的轉(zhuǎn)位抑制解偶聯(lián)蛋白（uncoupling?protein，UCP）1基因的表達[21]。UCP1參與線粒體氧化磷酸化的解偶聯(lián)過程，促進環(huán)腺苷酸的合成，促進機體產(chǎn)熱反應(yīng)，增加能量消耗。既往研究認為，UCP1主要存在于新生兒棕色脂肪細胞中。但另有研究發(fā)現(xiàn)，成人米色脂肪細胞中也存在UCP1[22]。因此，當維生素D水平降低時，非配體VDR會相對增加，抑制UCP1的生成，減少機體能量消耗，使能量更多地儲存起來，從而參與肥胖癥的發(fā)生發(fā)展過程。另有研究證實，肥胖癥患者脂肪組織中VDR的表達水平升高，這可能會進一步增加非配體VDR的含量，從而促進肥胖癥的發(fā)生發(fā)展[23]。

維生素D參與成熟脂肪細胞的凋亡，協(xié)助維持體質(zhì)量。在小鼠3T3-L1前脂肪細胞中，低劑量維生素D與維生素D核受體結(jié)合可抑制脂肪組織中UCP2的表達，增加線粒體質(zhì)子漏及生成三磷酸腺苷的數(shù)量，從而抑制脂肪細胞凋亡；高水平維生素D可通過激活細胞膜上高滲透性、電壓不敏感的Ca2+通道和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肌醇1，4，5-三磷酸受體/Ca2+釋放通道，誘導(dǎo)細胞外的Ca2+內(nèi)流并動員內(nèi)質(zhì)網(wǎng)存儲的Ca2+，增加細胞內(nèi)Ca2+水平，激活Ca2+依賴的凋亡相關(guān)蛋白的表達，誘導(dǎo)成熟脂肪細胞的凋亡[24-25]。因此，當體內(nèi)維生素D低于一定水平時，可能會抑制脂肪細胞的凋亡，從而參與肥胖癥的發(fā)生發(fā)展過程。

3??肥胖癥導(dǎo)致血清維生素D缺乏或不足的作用機制

肥胖癥患者血清中維生素D的水平降低可能與其不良的飲食習(xí)慣有關(guān)[26]。但飲食攝入維生素D只占維生素D來源的一小部分，不足以導(dǎo)致維生素D缺乏或不足。一般而言，肥胖癥患者的戶外活動較少、喜歡久坐等生活方式導(dǎo)致其日照時間減少，皮膚合成維生素D相應(yīng)減少[27]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，不同BMI患者接受陽光照射的水平相似[28]。因此，該機制無法充分解釋二者之間的關(guān)系。

另一種可能的作用機制認為，維生素D是一種脂溶性維生素，其主要儲存于脂肪組織中，而肥胖癥是指患者身體異?；蜻^多脂肪堆積；因此，肥胖癥患者體內(nèi)的維生素D可能以某種方式導(dǎo)致更多的脂肪組織堆積，而不易進入循環(huán)系統(tǒng)，血清維生素D水平隨之下降[29]。Pannu等[15]的研究支持該假說。

另有學(xué)者認為，正常體質(zhì)量人群和肥胖癥患者循環(huán)維生素D水平的差異可通過體積稀釋予以解釋。維生素D主要分布于脂肪、肌肉、血液等組織中，肥胖癥患者體內(nèi)的上述組織體積增加，導(dǎo)致維生素D在這些組織中的分布更多，血清中維生素D的水平隨之減少[27]。Mallard等[14]的研究結(jié)論與該假說一致：體質(zhì)量降低，肥胖癥患者血清中維生素D的水平隨之升高。

此外，肥胖癥患者血清中維生素D水平的降低可能與其肝臟中的羥化過程受損有關(guān)。肥胖癥合并非酒精性脂肪性肝病患者的維生素D水平降低與肝脂肪變性、壞死程度密切相關(guān)[30]。研究發(fā)現(xiàn)，與體質(zhì)量正常人群相比，肥胖癥患者肝臟中25-羥化酶的表達水平降低，維生素D水平可能隨之下降[31]。

4&nbsp;?小結(jié)與展望

肥胖癥與維生素D缺乏或不足之間具有相關(guān)性。補充維生素D并維持血清中維生素D水平穩(wěn)定，肥胖癥患者的血壓、血糖和胰島素抵抗等情況都可得到改善。同時，對于肥胖癥合并維生素D缺乏或不足患者，減輕體質(zhì)量可增加其血清中維生素D的水平，這可能在二者相關(guān)慢性疾病的防治中發(fā)揮作用。但因研究的局限性，維生素D的補充劑量范圍、維持水平及減輕體質(zhì)量的程度等相關(guān)問題仍有待于進一步研究。第一，研究對象的數(shù)據(jù)較少、干預(yù)周期較短導(dǎo)致可獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)有限，且患者長期堅持的意愿和能力目前也無有力的臨床證據(jù)支持。第二，研究中使用的維生素D劑量范圍相對寬泛，不利于研究者尋找最佳的維生素D應(yīng)用方案。第三，上述機制無法完全解釋二者的關(guān)系，其確切病理生理機制復(fù)雜且尚未完全明確。未來，應(yīng)更加深入地探究不同減輕體質(zhì)量方式和程度等對肥胖癥合并維生素D缺乏或不足患者維生素D水平的影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] BRAY?G?A，?KIM?K?K，?WILDING?J?P?H，?et?al.?Obesity：?A?chronic?relapsing?progressive?disease?process.?A?position?statement?of?the?world?obesity?federation[J].?Obes?Rev，?2017，?18（7）：?715–723.

[2] World?Health?Organization.?World?health?statistics?2021：?Monitoring?health?for?the?SDGs，?sustainable?development?goals[M].?Geneva：?World?Health?Organization，?2021.

[3] PAN?X?F，?WANG?L，?PAN?A.?Epidemiology?and?determinants?of?obesity?in?China[J].?Lancet?Diabetes?Endocrinol，?2021，?9（6）：?373–392.

[4] BOUILLON?R，?MARCOCCI?C，?CARMELIET?G，?et?al.?Skeletal?and?extraskeletal?actions?of?vitamin?D：?Current?evidence?and?outstanding?questions[J].?Endocr?Rev，?2019，?40（4）：?1109–1151.

[5] PLUDOWSKI?P，?TAKACS?I，?BOYANOV?M，?et?al.?Clinical?practice?in?the?prevention，?diagnosis?and?treatment?of?vitamin?D?deficiency：?A?Central?and?Eastern?European?expert?consensus?statement[J].?Nutrients，?2022，?14（7）：?1483.

[6] SILVA?I?C?J，?LAZARETTI-CASTRO&nbsp;M.?Vitamin?D?metabolism?and?extraskeletal?outcomes：?An?update[J].?Arch?Endocrinol?Metab，?2022，?66（5）：?748–755.

[7] PEREIRA-SANTOS?M，?COSTA?P?R，?ASSIS?A?M，?et?al.?Obesity?and?vitamin?D?deficiency：?A?systematic?review?and?Meta-analysis[J].?Obes?Rev，?2015，?16（4）：?341–349.

[8] HAJHASHEMY?Z，?SHAHDADIAN?F，?ZIAEI?R，?et?al.?Serum?vitamin?D?levels?in?relation?to?abdominal?obesity：?A?systematic?review?and?dose-response?Meta-analysis?of?epidemiologic?studies[J].?Obes?Rev，?2021，?22（2）：?e13134.

[9] MUSAZADEH?V，?ZAREZADEH?M，?GHALICHI?F，?et?al.?Vitamin?D?supplementation?positively?affects?anthropometric?indices：?Evidence?obtained?from?an?umbrella?Meta-analysis[J].?Front?Nutr，?2022，?9：?980749.

[10] DUAN?L，?HAN?L，?LIU?Q，?et?al.?Effects?of?vitamin?D?supplementation?on?general?and?central?obesity：?Results?from?20?randomized?controlled?trials?involving?apparently?healthy?populations[J].?Ann?Nutr?Metab，?2020，?76（3）：?153–164.

[11] DE?OLIVEIRA?L?F，?DE?AZEVEDO?L?G，?SANTANA?J，?et?al.?Obesity?and?overweight?decreases?the?effect?of?vitamin?D?supplementation?in?adults：?Systematic?review?and?Meta-analysis?of?randomized?controlled?trials[J].?Rev?Endocr?Metab?Disord，?2020，?21（1）：?67–76.

[12] TOBIAS?D?K，?LUTTMANN-GIBSON?H，?MORA?S，?et?al.?Association?of?body?weight?with?response?to?vitamin?D?supplementation?and?metabolism[J].?JAMA?Netw?Open，?2023，?6（1）：?e2250681.

[13] RAJAKUMAR?K，?MOORE?C?G，?KHALID?A?T，?et?al.?Effect?of?vitamin?D3?supplementation?on?vascular?and?metabolic?health?of?vitamin?D-deficient?overweight?and?obese?children：?A?randomized?clinical?trial[J].?Am?J?Clin?Nutr，?2020，?111（4）：?757–768.

[14] MALLARD?S?R，?HOWE?A?S，?HOUGHTON?L?A.?Vitamin?D?status?and?weight?loss：?A?systematic?review?and?Meta-analysis?of?randomized?and?nonrandomized?controlled?weight-loss?trials[J].?Am?J?Clin?Nutr，?2016，?104（4）：?1151–1159.

[15] PANNU?P?K，?ZHAO?Y，?SOARES?M?J.?Reductions&nbsp;in?body?weight?and?percent?fat?mass?increase?the?vitamin?D?status?of?obese?subjects：?A?systematic?review?and?metaregression?analysis[J].?Nutr?Res，?2016，?36（3）：?201–213.

[16] SHAH?S，?CHIANG?C，?SIKARIS?K，?et?al.?Serum?25-hydroxyvitamin?D?insufficiency?in?search?of?a?bone?disease[J].?J?Clin?Endocrinol?Metab，?2017，?102（7）：?2321–2328.

[17] MIGLIACCIO?S，?DI?NISIO?A，?MELE?C，?et?al.?Obesity?and?hypovitaminosis?D：?Causality?or?casualty？[J].?Int?J?Obes?Suppl，?2019，?9（1）：?20–31.

[18] PRAMONO?A，?JOCKEN?J?W?E，?ESSERS?Y?P?G，?et?al.?Vitamin?D?and?tissue-specific?insulin?sensitivity?in?humans?with?overweight/obesity[J].?J?Clin?Endocrinol?Metab，?2019，?104（1）：?49–56.

[19] DIX?C?F，?BARCLEY?J?L，?WRIGHT?O?R?L.?The?role?of?vitamin?D?in?adipogenesis[J].?Nutr?Rev，?2018，?76（1）：?47–59.

[20] JAMALI?N，?SONG?Y?S，?SORENSON?C?M，?et?al.?????1，?25（OH）2D3?regulates?the?proangiogenic?activity?of?pericyte?through?VDR-mediated?modulation?of?VEGF?production?and?signaling?of?VEGF?and?PDGF?receptors[J].?FASEB?Bioadv，?2019，?1（7）：?415–434.

[21] ZHANG?Z，?YANG?D，?XIANG?J，?et?al.?Non-shivering?thermogenesis?signalling?regulation?and?potential?therapeutic?applications?of?brown?adipose?tissue[J].?Int?J?Biol?Sci，?2021，?17（11）：?2853–2870.

[22] CHENG?L，?WANG?J，?DAI?H，?et?al.?Brown?and?beige?adipose?tissue：?A?novel?therapeutic?strategy?for?obesity?and?type?2?diabetes?mellitus[J].?Adipocyte，?2021，?10（1）：?48–65.

[23] WANG?H?Y，?SHE?G?T，?SUN?L?Z，?et?al.?Correlation?of?serum?vitamin?D，?adipose?tissue?vitamin?D?receptor，?and?peroxisome?proliferator-activated?receptor?γ?in?women?with?gestational?diabetes?mellitus[J].?Chin?Med?J?（Engl），?2019，?132（21）：?2612–2620.

[24] LI?J，?JIANG?R，?CONG?X，?et?al.?UCP2?gene?polymorphisms?in?obesity?and?diabetes，?and?the?role?of?UCP2?in?cancer[J].?FEBS?Lett，?2019，?593（18）：?2525–2534.

[25] SERGEEV?I?N.?1，?25-Dihydroxyvitamin?D3?and?type?2?diabetes：?Ca2+-dependent?molecular?mechanisms?and?the?role?of?vitamin?D?status[J].?Horm?Mol?Biol?Clin?Investig，?2016，?26（1）：?61–65.

[26] ALBRAHIM?T?I，?BINOBEAD?M?A.?Vitamin?D?status?in?relation?to?age，?bone?mineral?density?of?the?spine?and?femur?in?obese?Saudi?females?-?A?hospital-based?study[J].?Saudi?Pharm?J，?2019，?27（2）：?200–207.

[27] BORGES?J?L?C，?MIRANDA?I?S?M，&nbsp;SARQUIS?M?M?S，?et?al.?Obesity，?bariatric?surgery，?and?vitamin?D[J].?J?Clin?Densitom，?2018，?21（2）：?157–162.

[28] WALSH?J?S，?EVANS?A?L，?BOWLES?S，?et?al.?Free?25-hydroxyvitamin?D?is?low?in?obesity，?but?there?are?no?adverse?associations?with?bone?health[J].?Am?J?Clin?Nutr，?2016，?103（6）：?1465–1471.

[29] HENGIST?A，?PERKIN?O，?GONZALEZ?J?T，?et?al.?Mobilising?vitamin?D?from?adipose?tissue：?The?potential?impact?of?exercise[J].?Nutr?Bull，?2019，?44（1）：?25–35.

[30] SCHIAVO?L，?BUSETTO?L，?CESARETTI?M，?et?al.?Nutritional?issues?in?patients?with?obesity?and?cirrhosis[J].?World?J?Gastroenterol，?2018，?24（30）：?3330–3346.

[31] ROIZEN?J?D，?LONG?C，?CASELLA?A，?et?al.?Obesity?decreases?hepatic?25-hydroxylase?activity?causing?low?serum?25-hydroxyvitamin?D[J].?J?Bone?Miner?Res，?2019，?34（6）：?1068–1073.

（收稿日期：2023–07–17）

（修回日期：2023–11–24）