謝文英，戴飄飄，薛會(huì)紅，嘎米，楊明，李文軍，夏俊杰

621000 四川 綿陽，綿陽市第三人民醫(yī)院·四川省精神衛(wèi)生中心 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

胸部SMARCA4 缺陷型未分化腫瘤（SMARCA4-deficient undifferentiated tumor，SMARCA4-UT）是一種罕見的胸部惡性腫瘤，好發(fā)于有吸煙史的中青年男性，組織病理學(xué)上常顯示未分化或橫紋肌樣表型，分子角度上存在SMARCA4/BRG1表達(dá)缺失。SMARCA4 參與基因的表達(dá)、分化和轉(zhuǎn)錄等多種生物學(xué)功能的調(diào)控，從而影響腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展［1-3］。2021 年《WHO 胸部腫瘤分類（第5 版）》中，將其與睪丸核蛋白癌（nuclear protein in testis carcinoma，NUT）一起歸為其他上皮性腫瘤［1］。這類腫瘤惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，中位生存時(shí)間為4～7 個(gè)月，對(duì)傳統(tǒng)的放、化療不敏感，暫無相關(guān)靶向治療藥物，少量的個(gè)案報(bào)道免疫治療對(duì)該腫瘤可能有效，但目前仍缺乏較多的臨床研究。隨著基因檢測(cè)的廣泛應(yīng)用，越來越多的SMARCA4-UT 被確診，如何精準(zhǔn)識(shí)別該腫瘤并給予有效治療，是目前臨床亟需解決的問題。本文報(bào)道1 例肺原發(fā)的SMARCA4-UT，經(jīng)過放化療及免疫治療等綜合治療后取得較好預(yù)后。

1 病例資料

患者，男，51 歲，因“氣促伴胸痛、咯血1 周余”于2022 年6 月入院，查體未見明顯異常。吸煙史20 余年，每天20 支。腫瘤標(biāo)志物：CEA 7.73 ng/mL，NSE 19.51 ng/mL。胸部CT 示：（1）左肺上葉尖后段見團(tuán)塊影，淺分葉，大小約3.7 cm ×4.5 cm × 3.3 cm，包繞支氣管，CT 值約37 HU，增強(qiáng)掃描約中度強(qiáng)化，鄰近胸膜增厚粘連；左肺門見軟組織腫塊，最大截面約4.2 cm × 4.5 cm，邊界不清，病灶包繞左肺門區(qū)血管及支氣管，左主支氣管變窄，增強(qiáng)掃描病灶不均勻強(qiáng)化，見斑片狀弱強(qiáng)化區(qū)；以上提示腫瘤性病變伴左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能大；（2）雙肺細(xì)支氣管炎征象，雙肺肺氣腫；雙肺散在少許慢性炎性病變，部分纖維灶，雙肺下葉胸膜下見少許間質(zhì)性改變（圖1A）。PET/CT 示：左肺上葉尖后段縱膈旁腫塊（局部與鄰近縱膈胸膜粘連并與主動(dòng)脈弓局部分界不清楚），左肺門區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，F(xiàn)DG 代謝均異常增高，結(jié)合病史，符合周圍型肺癌伴縱膈胸膜浸潤(rùn)、左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖2）。頭顱增強(qiáng)MRI 示：未見確切異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)、腫塊影。超聲鏡下探及10L、11L 組淋巴結(jié)明顯腫大，不均勻回聲，血供豐富；左上葉開口處黏膜粗糙，局部隆起呈新生物樣改變，左固有上葉尖段閉塞；于左上葉開口處、10L+11L 組淋巴結(jié)行穿刺活檢。我院病理結(jié)果：左肺上葉開口、10L+11L，活檢小組織，查見癌，惡性程度高。免疫組化示：腫瘤細(xì)胞PCK（+），CD56（-），SyN（-），CgA（小灶+），TTF-1（-），P40（-），LCA（-），SSTR-2（-），CD20（-），Ki67 約85%（+），傾神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能，但由于目前免疫組化不支持，請(qǐng)結(jié)合臨床。華西醫(yī)院病理會(huì)診結(jié)果：免疫組化示BRG1（-，缺失）、PCK（-）、CgA（部分+）、CD56（個(gè)別+）、RB（部分缺失）、desmin（-）、P53（個(gè)別陽性）、Ki67 約80%～90%（+），結(jié)合組織學(xué)形態(tài)，病理診斷：惡性腫瘤，免疫表型示BRG1 蛋白缺失，考慮為SMARCA4基因缺陷的未分化腫瘤（圖3）。

目前腹腔鏡技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于普通外科各種常規(guī)手術(shù)以及腹腔腫瘤治療中，特別是“達(dá)芬奇”機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的引入，使得外科手術(shù)的精度和技術(shù)完全超越人類雙手的能力，從而拓寬了微創(chuàng)手術(shù)的應(yīng)用[1]。

我總認(rèn)為張恨水不夠成熟。你看看包辦的老婆，嫌棄人家丑，卻還是生了兩個(gè)孩子。我是贊同文如其人的，因?yàn)槲膶W(xué)有思想，思想會(huì)通過行為表現(xiàn)出來。文學(xué)史上人格不錯(cuò)的，文學(xué)成就一般較高。

圖1 胸部CT 對(duì)比Figure 1.Comparison of Chest CT Images

圖2 患者PET/CT 影像資料Figure 2.PET/CT Images of the Patient

圖3 患者病理結(jié)果Figure 3.Pathological Results of the Patient

患者診斷為左肺SMARCA4 缺陷型胸部未分化腫瘤cT4N1M0 IIIA 期。綜合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院及華西醫(yī)院腫瘤科會(huì)診意見，考慮先在全身治療的基礎(chǔ)上尋求局部治療機(jī)會(huì)，再根據(jù)NGS 和PD-L1 檢測(cè)結(jié)果，決定是否加用靶向或者免疫治療藥物?；颊呒凹覍倬芙^繼續(xù)行NGS 和PD-L1 檢測(cè)，故排除相關(guān)禁忌后，于2022 年7 月至8 月，行2 個(gè)周期化療+免疫（依托泊苷 160 mg d1～3 +卡鉑 500 mg d1 +信迪利單抗200 mg d1，q3w）誘導(dǎo)治療。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST） 1.1 版，腫瘤得到明顯緩解，療效判定為部分緩解（partial remission，PR）（圖1B）。院內(nèi)進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診后，胸外科認(rèn)為仍無法行手術(shù)治療，故于2022 年9 月開始行同步放化療，化療及免疫治療方案同上，共2 個(gè)周期，針對(duì)肺部病灶放療方案為pGTV: 60 Gy/30 F/30 d，pCTV：50 Gy/25 F/25 d。同步放化療后，腫瘤療效評(píng)定為維持PR（圖1C）；后繼續(xù)2 個(gè)周期化療+免疫（方案同上）鞏固治療，腫瘤療效評(píng)定為維持PR（圖1D）；6 個(gè)周期化療結(jié)束后，繼續(xù)予以免疫單藥維持治療（信迪利單抗200 mg d1，q3w）。2023 年3 月8 日隨訪時(shí)，療效仍維持PR（圖1E）。截止末次隨訪時(shí)（2023 年11 月6 日），維持治療已達(dá)10 月余，復(fù)查病灶穩(wěn)定，無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）已達(dá)15 個(gè)月。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

2 討 論

胸部SMARCA4-UT 需與以下疾病相鑒別：（1）上皮樣肉瘤：四肢末端多見，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或斑塊，軟組織腫塊、潰瘍、疼痛、感覺異常、肌肉萎縮等，大多可見INI-1 失表達(dá)；（2）橫紋肌肉瘤：多見于嬰幼兒及青少年，形態(tài)多樣，常見典型的橫紋肌細(xì)胞，免疫組化Desmin、MyoD1、Myoglobin 多陽性；（3）黑色素瘤：多發(fā)生于皮膚及黏膜，常有色素沉著，形態(tài)多樣，伴核偏位的橫紋肌樣細(xì)胞， HMB-45、Melan-A、S-100、SOX10 陽性；（4）惡性間皮瘤：常見于中老年人，呈上皮樣瘤細(xì)胞，免疫組化標(biāo)記WT-1 和Calretinin 可鑒別。上述腫瘤中均不存在BRG1 缺失，也可作為其鑒別的主要依據(jù)［14-16］；（5）SMARCA4 缺陷型非小細(xì)胞肺癌（SMARCA4-deficient non-small cell lung cancer，SMARCA4-dNSCLC）：其與胸部SMARCA4-UT 屬于不同的實(shí)體瘤，兩者臨床表現(xiàn)、預(yù)后、組織學(xué)及免疫組織化學(xué)具有顯著差異［4，11，13］，SMARCA4-dNSCLC 鏡下可見分化好的腺癌或鱗狀細(xì)胞癌形態(tài)，BRM、Claudin-4 表達(dá)常陽性，SOX2、SALL4陽性率僅為10%～15%［17-18］。該患者存在明確的BRG1 蛋白缺失，為肺原發(fā)腫瘤，但是缺乏典型的上皮結(jié)構(gòu)，故排除以上相關(guān)鑒別診斷。

胸部SMARCA4-UT 組織學(xué)上由彌漫性片狀不粘連、大而圓的上皮樣細(xì)胞組成，染色質(zhì)呈泡狀，核仁突出，細(xì)胞核相對(duì)一致，偶見輕度異型性細(xì)胞，可能存在少量橫紋肌樣細(xì)胞，不存在典型的上皮結(jié)構(gòu)（如腺或鱗狀分化）。該疾病存在SMARCA4基因突變或者SMARCA4/BRG1 蛋白缺失或嚴(yán)重降低，這是確診的必要條件；另外大多伴有SMARCA2/BRM染色缺失，可表達(dá)CD34、SOX2 或SALL4，腫瘤CK常呈局灶性、弱陽性或完全陰性，Claudin-4 呈陰性或局灶陽性［11，13］。研究顯示，多數(shù)患者缺乏EGFR、ALK、ROS1基因突變［14］。本例患者組織學(xué)特征表現(xiàn)為未分化癌，未見非小細(xì)胞癌成分，免疫表型示BRG1 蛋白缺失，患者自身原因未再進(jìn)行基因檢測(cè)，因SMARCA4基因突變或者SMARCA4/BRG1 蛋白缺失均可作為確診胸部SMARCA4-UT 的依據(jù)，故考慮為肺原發(fā)的胸部SMARCA4-UT。

胸部SMARCA4-UT 好發(fā)于有重度吸煙史的青年至中年男性，無明顯地域和種族傾向。其惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，中位生存時(shí)間為4～7 個(gè)月。表現(xiàn)為縱膈、肺門、肺或胸膜的壓迫性腫塊，分界不清，常包饒臨近組織，背景多為吸煙所致的肺氣腫或間質(zhì)性疾病；較早出現(xiàn)淋巴結(jié)、肝臟、腎上腺等遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移?；颊呖沙霈F(xiàn)呼吸困難、胸背部疼痛等相關(guān)臨床表現(xiàn)［4，11-13］。本例患者為中年男性，主要表現(xiàn)為氣促、胸痛、咯血，有重度吸煙史；原發(fā)病灶位于左肺上葉尖后段，鄰近縱膈胸膜粘連，與主動(dòng)脈弓局部分界不清，伴左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，存在吸煙相關(guān)的肺損傷，如肺氣腫、肺大皰、間質(zhì)性肺病的背景改變，因此類疾病癥狀和影像學(xué)缺乏特異性，故需進(jìn)一步通過病理、免疫組化及基因檢測(cè)等手段明確診斷。

2015 年Loarer 等［4］首次報(bào)道了SMARCA4缺失的胸腔肉瘤。后來陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)在其他腫瘤中也存在SMARCA4基因突變，如胃腸道未分化/橫紋肌樣癌、卵巢高血鈣型小細(xì)胞癌、肺癌、鼻腔/鼻竇的未分化癌、子宮肉瘤［5］，通過這些文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，SMARCA4缺失的各種腫瘤具有一些相似的特征，并且腫瘤預(yù)后更差，預(yù)示著這是一類以基因改變?yōu)樘卣鞯哪[瘤［4-11］。2021 年5 月國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)出版的《WHO 胸部腫瘤分類（第5 版）》提出了“胸部SMARCA4 缺陷型未分化腫瘤”，與NUT 癌一起被歸為“肺的其他上皮性腫瘤”［1］。

總之，胸部SMARCA4-UT 發(fā)病罕見，組織病理學(xué)特點(diǎn)復(fù)雜，準(zhǔn)確識(shí)別和診斷較為困難，因此實(shí)際工作中，對(duì)于低分化、診斷不明的肺癌建議加做SMARCA4基因測(cè)序或BRG1 免疫組化。該腫瘤預(yù)后差，首選手術(shù)、放療、化療等綜合治療方式，但療效欠佳，將來免疫治療、靶向治療可能成為新的精準(zhǔn)有效的治療方案，但需要更多的研究來證實(shí)。

天然氣水合物中主要成分為甲烷，故又稱為甲烷水合物。其主要分布在陸地永久凍土帶和海底沉積物中，由于凍土區(qū)和海底沉積層的地質(zhì)條件復(fù)雜，開采條件苛刻，進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)水合物的取芯較為困難，容易破壞凍土區(qū)及海底生態(tài)環(huán)境。且水合物賦存的環(huán)境多為多孔介質(zhì)，因此，目前學(xué)者們?cè)趯?shí)驗(yàn)室內(nèi)開展了多孔介質(zhì)環(huán)境下水合物的生成實(shí)驗(yàn)。

胸部SMARCA4-UT 惡性程度高，預(yù)后差，主要治療方式為手術(shù)切除，但對(duì)于中晚期患者，傳統(tǒng)的放、化療效果不佳。隨著基因檢測(cè)的廣泛應(yīng)用，有關(guān)SMARCA4-UT 的報(bào)道也日益增多，如何精準(zhǔn)識(shí)別該腫瘤并給予有效治療，是目前臨床亟需解決的問題。針對(duì)免疫治療，Takada 等［19］報(bào)道了1 例SMARCA4缺失型胸腔肉瘤，PD-L1 表達(dá)約60%，給予帕博利珠單抗作治療后，取得了顯著PR 緩解。Naito 等［20］報(bào)道1 例SMARCA4-dNSCLC，PD-L1 表達(dá)陰性，給予納武利尤單抗四線治療，疾病控制大于14 個(gè)月。Schoenfeld 等研究［21］發(fā)現(xiàn)，在4 813 例NSCLC 患者中，有8%為SMARCA4突變型；而在轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，患者攜帶SMARCA4突變與較短的總生存期相關(guān)，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療與SMARCA4缺失型患者的結(jié)局改善相關(guān)。因此推測(cè)，SMARCA4缺失型患者可能對(duì)免疫治療更為敏感。靶向治療方面，胸部SMARCA4-UT 通常缺乏EGFR、ALK、ROS1等常見驅(qū)動(dòng)基因的突變。EZH2（Enhancer of Zeste Homology 2）是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，研究發(fā)現(xiàn)，BRG1 和EZH2 具有遺傳拮抗性，同時(shí)EZH2 抑制劑還可以下調(diào)SMARCA4-UT 的增殖活性［22］。EZH2或?yàn)樾夭縎MARCA4-UT 的治療提供新的可能和研究方向［23］。此患者因自身原因未進(jìn)行PD-L1 表達(dá)的檢測(cè)，臨床上使用化療+免疫治療+局部放療的方法，取得了較好的療效，PFS 已達(dá)15 個(gè)月，目前仍在免疫單藥維持治療中，病情穩(wěn)定，本報(bào)道中的生存時(shí)間明顯高于既往研究所示，為將來胸部SMARCA4-UT 的治療提供一定的參考作用。

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學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。