劉揭,侯周華,李沙陵,胡琴

(1.江西省九江市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科,九江 332000;2.中南大學湘雅醫(yī)院藥學部,長沙 410000;3.中南大學湘雅醫(yī)院感染科,長沙 410000)

1 病例介紹

患者,女,57歲。因反酸、乏力、食欲不振1個月余,進食后腹脹,全身皮膚黃染20余天,于2022年5月6日收入中南大學湘雅醫(yī)院感染科。既往史:30余年前檢查發(fā)現乙型肝炎(乙肝),無癥狀,未接受抗病毒治療。入院體檢:體溫36.7 ℃,脈搏80次·min-1,呼吸20次·min-1,血壓116/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。消瘦體貌,神志清楚,自主體位,慢性肝病病容,皮膚鞏膜重度黃染。入院當天實驗室檢查結果:白細胞計數2.6×109·L-1,中性粒細胞1.1×109· L-1,中性粒細胞百分比42%,血肌酐104.6 μmol·L-1。腹部彩超提示肝硬化、脾大、腹腔積液、門靜脈高壓、肝多發(fā)囊腫、病理膽囊。

入院診斷:乙肝肝硬化、白細胞減少、慢性非萎縮性胃炎、肝囊腫、右腎囊腫。入院后予恩替卡韋膠囊(0.5 mg,口服,qd)抗病毒,予乙酰半胱氨酸注射液(8 g,靜脈滴注,qd),注射用艾普拉唑鈉(10 mg,靜脈滴注,qd),托拉塞米片(10 mg,口服,qd)等對癥支持治療。入院第5天(2022年5月10日)復查血常規(guī):白細胞2.1×109·L-1,中性粒細胞0.7×109·L-1,中性粒細胞百分比30.8%。入院第7天(2022年5月12日)查尿常規(guī)(機器法)+尿沉渣鏡檢:潛血(1+),白細胞酯酶(3+),蛋白質(2+),膽紅素(1+),尿膽原弱陽性,考慮尿路感染,予西他沙星片(CMIC CMO Co.,Ltd.Shizuoka Plant,批號:ZAA3008,規(guī)格:50 mg)100 mg,po,bid。入院第12天(2022年5月17日)復查血常規(guī):白細胞1.7×109· L-1,中性粒細胞0.3×109·L-1,中性粒細胞百分比16.2%,提示粒細胞缺乏,予重組人粒細胞刺激因子200 μg皮下注射1次。入院第13天(2022年5月18日)腎臟影像學檢查提示雙腎結石,左腎盂腎盞積水擴張,考慮由此引發(fā)的復雜性尿路感染。入院第14天(2022年5月19日)血常規(guī)示:白細胞1.5×109·L-1,中性粒細胞為0,提示粒細胞進一步下降,遂停用西他沙星,調整為哌拉西林他唑巴坦(4.5 g,靜脈滴注,tid)繼續(xù)抗感染治療,予重組人粒細胞刺激因子繼續(xù)皮下注射3 d。入院第19天(2022年5月24日)血常規(guī)示:白細胞3.2×109·L-1,中性粒細胞1.0×109·L-1,中性粒細胞百分比30.9%,粒細胞計數及比例較前恢復。入院第28天(2022年6月2日)患者出院前復查血常規(guī):白細胞2.1×109·L-1,中性粒細胞1.2×109·L-1,中性粒細胞百分比58.3%,停藥后患者中性粒細胞恢復至用藥前水平,中性粒細胞百分比恢復至正常范圍。

2 討論

對于1歲以上患者,粒細胞缺乏指外周血中性粒細胞絕對計數<0.5×109· L-1,嚴重粒細胞缺乏中性粒細胞絕對計數<0.2×109· L-1[1]。本例患者入院前白細胞和中性粒細胞偏低,中性粒細胞百分比正常,口服西他沙星片5 d后中性粒細胞數和百分比進行性下降,出現粒細胞缺乏,予重組人粒細胞刺激因子皮下注射后未好轉,服藥7 d后血常規(guī)提示嚴重粒細胞缺乏,遂停用西他沙星,繼續(xù)皮下注射人粒細胞刺激因子,停藥5 d后血常規(guī)提示粒細胞缺乏癥狀有所改善,中性粒細胞上升至用藥前水平,出院前(停藥14 d后)患者中性粒細胞百分比恢復至正常范圍。西他沙星說明書記載及相關文獻報道喹諾酮類抗菌藥物“臨床重大不良反應”有粒細胞缺乏。雖然艾普拉唑會引起白細胞減少、哌拉西林他唑巴坦有導致中性粒細胞缺乏的可能[2],但本例患者在治療中一直在使用艾普拉唑,而哌拉西林他唑巴坦只是在中性粒細胞缺乏發(fā)生后才使用,這2種藥物與不良反應的發(fā)生無明確的時間相關性?；颊叽嬖诟斡不幕A疾病,可能也是導致入院時白細胞減少的原因。根據國家藥品不良反應審評中心編制的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》[3]中藥品不良反應關聯性評價標準,對該病例進行藥品不良反應關聯性評價分析,西他沙星片導致中性粒細胞缺乏的關聯性評價為“可能”。不良反應發(fā)生后,患者治療藥物調整為哌拉西林他唑巴坦抗感染,4 d后尿常規(guī)恢復正常,炎癥指標及癥狀較前好轉,出院。

西他沙星對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌(包括氟喹諾酮類耐藥菌株)均顯示出良好的抗菌活性[4],可用于腎盂腎炎、膀胱炎等泌尿道感染的治療[5]。該藥常見不良反應為腹瀉、肝酶水平升高、神經功能紊亂等[6-7]。西他沙星引起中性粒細胞減少的案例較少,LI等[8]在一項評價口服西他沙星與左氧氟沙星在中國成人急性非復雜性尿路感染或復雜性尿路感染中的療效和安全性研究中發(fā)現,69例服用西他沙星的患者中有2例出現了中性粒細胞減少。目前對于西他沙星導致中性粒細胞減少的機制研究并不充分,查閱相關文獻,喹諾酮類藥物引起中性粒細胞減少的原因可能由免疫系統介導,或與骨髓的直接抑制有關。①喹諾酮類藥物作為抗原與血細胞膜蛋白或血漿蛋白結合獲得免疫原性,從而刺激機體產生藥物抗原特異性的抗體,抗體與藥物形成免疫復合物,與粒細胞上的受體結合,誘導粒細胞的裂解和凋亡[9-10]。②喹諾酮類藥物在抑制細菌DNA回旋酶的同時也抑制了幼稚粒細胞的回旋酶,從而造成粒細胞的成熟減少[11]。

西他沙星在我國上市不久,其有效性和安全性尚未得到充分的臨床驗證,需要大規(guī)模的Ⅳ期臨床試驗或真實世界研究來評價其安全性,特別是中性粒細胞減少和中性粒細胞缺乏的發(fā)生率及危險因素。當患者出現粒細胞缺乏癥,排除疾病以及其他因素,考慮藥物導致,應立即停用相關藥物,大多數中性粒細胞減少癥狀會在停藥后恢復[12-13],對已經出現敗血癥或感染風險高的患者應及時使用抗菌藥物抗感染治療[14]。中性粒細胞計數完全恢復的平均時間為9 d,長期中性粒細胞減少癥的患者可以使用造血生長因子如粒細胞集落刺激因子進行對癥治療[15]。對于有基礎疾病的患者,盡量避免合并使用可能造成中性粒細胞減少的藥物,以免加重粒細胞缺乏的風險。同時囑咐患者保持良好的衛(wèi)生習慣,以盡量減少感染的風險,重點關注口腔、會陰和皮膚等容易發(fā)生感染的部位。用藥期間應密切監(jiān)測患者血常規(guī)及肝腎功能,一旦出現粒細胞缺乏,應立即停藥并給予對癥治療,保障臨床用藥安全。