范 敏 于 瀟 張麗娟※

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，山東 濟(jì)南 250014）

早發(fā)性卵巢功能不全（POI）指女性在40 歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常（如閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)）、促性腺激素水平升高［卵泡刺激素（FSH）＞25 U/L］、雌激素水平波動性下降；POI 是卵巢功能逐漸衰退的其中一個階段，而卵巢早衰（POF）為該病的終末階段［1］。有研究［2］表明，POI 發(fā)病率約為1%；目前該病的病因及病理機(jī)制尚不明確，根據(jù)已知的病因，可分為遺傳性因素、醫(yī)源性因素、自身免疫性因素及環(huán)境因素。POI 的主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕及潮熱盜汗、失眠、煩躁等圍絕經(jīng)期癥狀。目前POI 的西醫(yī)治療主要為激素替代治療（HRT）和輔助生殖技術(shù)（IVF-ET）；近年來，干細(xì)胞、卵母細(xì)胞捐獻(xiàn)和體外激活等最先進(jìn)的治療技術(shù)也成為研究熱點［3，4］，但這些新型治療方式尚未廣泛應(yīng)用于臨床，其有效性及安全性仍需要大數(shù)據(jù)臨床及動物實驗研究證實。

根據(jù)臨床表現(xiàn)，POI 可歸為中醫(yī)學(xué)“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。眾醫(yī)家對POI的病因病機(jī)、治則治法各有側(cè)重，隨著現(xiàn)代新興技術(shù)的發(fā)展，中醫(yī)藥在實驗研究中占有越來越重要的地位?，F(xiàn)就POI的中醫(yī)藥研究概況綜述如下，以期為未來治療本病提供依據(jù)。

1 中醫(yī)病因病機(jī)研究

腎藏精，為先天之本，主生殖，主骨生髓，具有促進(jìn)人體生長發(fā)育和生殖的作用。中醫(yī)所說的主導(dǎo)正常月經(jīng)來潮的腎-天癸-沖任-胞宮軸，與西醫(yī)學(xué)所說的下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO）有異曲同工之妙，若腎-天癸-沖任-胞宮軸失調(diào)，可直接影響沖任、胞宮，導(dǎo)致卵巢功能受損，出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕等病證。此外，腎精屬陰，這也為POI 發(fā)生后出現(xiàn)骨量減少、潮熱盜汗等癥狀提供了中醫(yī)學(xué)證據(jù)。如《傅青主女科》云：“經(jīng)本于腎”，《醫(yī)學(xué)正傳》中亦有“月經(jīng)全賴腎水施化，腎水既乏則經(jīng)水日以干涸”的論述等。因此傳統(tǒng)中醫(yī)根據(jù)POI主要臨床表現(xiàn)認(rèn)為，其根本病機(jī)在于腎虛。雖腎虛為根本病機(jī)，然中醫(yī)的治療本身注重整體觀念及辨證論治，加之陰陽、五行、臟腑理論及六經(jīng)、八綱、衛(wèi)氣營血辨證等多種中醫(yī)辨證思路，現(xiàn)代諸多醫(yī)者在POI 病因病機(jī)的把握方面有自己的獨到見解。

1.1 腎虛為本 多臟共同致病 《素問·上古天真論》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長……五七，陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”?！毒霸廊珪吩疲骸把?，水谷之精氣也……在女子則上化為乳汁，下為月水……故治女子之病，當(dāng)以經(jīng)血為先”。沖脈隸屬于陽明，精血同源，依賴于先天之本腎精之充養(yǎng)與后天之本脾胃之運化；腎氣充盛、脾氣健運，則氣血生化有源，血海充盛。肝主疏泄，中焦健運，脾升胃降，樞機(jī)有利、肝氣條達(dá)，則血海方得盈滿。故從臟腑而論，POI 除與腎相關(guān)外，還與心、肝、脾臟聯(lián)系密切。故肝木不疏、脾土不健、腎虛精虧為POI的重要原因。

1.2 腎虛為本 氣血失調(diào)為標(biāo) 肝主疏泄而藏血，體陰而用陽，喜調(diào)達(dá)而惡抑郁。肝腎同居下焦，精血同源共生。若肝氣失于調(diào)達(dá)，疏泄失司，沖任失調(diào)，則月事不能按時而下。

女子以肝為先天，肝與情志的調(diào)達(dá)密切相關(guān)?，F(xiàn)代生活節(jié)奏加快，女性受家庭、工作、社會等多重壓力影響，加之熬夜、吃快餐等不良生活習(xí)慣，諸多因素使女性常處于緊張焦慮、暴躁易怒狀態(tài)，日久肝氣郁結(jié)于內(nèi)，氣機(jī)不能暢達(dá)，郁而化熱，煎灼營血，造成血虛；或熱灼津液，造成血液凝滯，形成瘀血；或嗜食冷飲，寒邪直逼臟腑血脈，形成瘀血，終致月事不以時下，卵巢過早衰竭。

營衛(wèi)不和是POI 的關(guān)鍵病機(jī)之一，用調(diào)和營衛(wèi)法治療該病，臨床效果較好，且能改善血清激素水平。然對此種觀點論證者較少。

綜上所述，古今醫(yī)家對POI病因病機(jī)認(rèn)識各有差異，治療也不盡相同，但總體認(rèn)為此病以腎氣虛弱為基礎(chǔ)，為脾常不足、肝常有余、心腎不交，或氣滯、瘀血結(jié)于沖任胞宮所致，日久加重，病情遷延。

2 中醫(yī)藥治法研究

2.1 組方治療 毓麟珠出自張介賓《景岳全書》，專為婦人氣血俱虛、經(jīng)脈不調(diào)，或斷續(xù)、瘦弱不孕等病證而設(shè)。有臨床研究［5］表明，毓麟珠能有效改善腎氣虛型POI 患者的卵巢功能并延緩POF 進(jìn)程，且可通過改善氧化因子促進(jìn)實驗動物卵泡發(fā)育［6，7］。也有臨床驗案［8］發(fā)現(xiàn)定經(jīng)湯可改善POI臨床癥狀，然未闡述其作用機(jī)制。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)近年來為解析中藥復(fù)雜體系，加快中藥的研究發(fā)展提供了新的思路和方法，發(fā)揮了不可替代的作用。它揭示了“藥物-基因-靶點-疾病”之間多層次、多角度的生物網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，并以此預(yù)測藥物可能的作用機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)藥物的藥理療效與機(jī)制提供重要參考。如有網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，二仙湯［9］、四物湯［10］通過多靶點、多通路治療POI，與激素補充治療有部分類似的機(jī)制。左歸飲主要通過提高機(jī)體抗氧化能力、抑制細(xì)胞凋亡等，并激發(fā)與卵巢發(fā)育有關(guān)蛋白的表達(dá)，發(fā)揮擬雌激素樣作用，刺激原始卵泡和卵母細(xì)胞的生長發(fā)育，從而起到延緩卵巢衰老的作用［11］。

除經(jīng)方治療外，亦有諸多醫(yī)家根據(jù)臨床證候特點辨證論治。如有醫(yī)家［12］自擬益腎疏肝湯（熟地黃、懷山藥、山萸肉、當(dāng)歸、白芍、女貞子、香附、紫蘇、牡丹皮、炙遠(yuǎn)志、合歡皮各10 g，佛手6 g，炙甘草3 g）治療腎虛肝郁型POI，臨床效果顯著。也有醫(yī)家［13］論證了治療POI 應(yīng)當(dāng)在補腎的基礎(chǔ)上大補精氣血，并確立了以補腎填精、益氣養(yǎng)血為主的治法，以滋癸益經(jīng)湯（鹽菟絲子20 g，熟地黃15 g，當(dāng)歸10 g，枸杞子15 g，酒女貞子15 g，丹參15 g，熟黨參30 g，玉竹20 g，白芍15 g，柴胡10 g，淫羊藿15 g，巴戟天15 g）合滋腎育胎丸為基本的治療方案。也有研究［14］表明，補腎活血方（黨參10 g，黃精10 g，菟絲子30 g，丹參30 g，山藥15 g，熟地黃10 g，當(dāng)歸10 g，黃芪20 g，白術(shù)10 g，覆盆子10 g，石斛10 g，玳玳花10 g，川芎10 g，甘草6 g）可治療腎虛血瘀型POI。另外，滋陰毓宮方（熟地黃、山萸肉、龜甲膠、川牛膝、續(xù)斷、當(dāng)歸、白芍等）聯(lián)合助陽暖宮方（附片、肉桂、桑寄生、炮姜、川芎、當(dāng)歸、淫羊藿等）能夠明顯減輕POI 患者的臨床癥狀，改善血清性激素水平，逆轉(zhuǎn)卵巢的儲備功能，療效可觀［15］。

2.2 中成藥治療 中成藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，將中藥材按規(guī)定處方比例及工藝加工成的中藥制品，具有簡、便、效、廉的特點。中成藥對POI 能起到顯著的治療作用，如坤泰膠囊治療卵巢功能下降（包括POI、POF），臨床效果與激素治療相當(dāng)，而安全性優(yōu)于激素治療［16］。但目前對于治療POI 的中成藥研究較局限，尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)支撐，且配方相對固定，無法做到個體化治療。因此在臨床應(yīng)用中，應(yīng)注意辨證、合理用藥。

2.3 針灸治療 針灸直接作用于局部，可通過改善局部血供及神經(jīng)調(diào)節(jié)，改善卵巢功能。針刺還能激活腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)，改善激素內(nèi)環(huán)境。有醫(yī)者［17］予POI 患者調(diào)經(jīng)促孕針刺療法（取穴百會、神庭、關(guān)元、三陰交、腎俞、次髎等，每日1 次，每周5 次），能有效改善其負(fù)性情緒、降低血清FSH 水平。另有調(diào)任補腎針法［取穴關(guān)元、中極、命門、子宮（雙）、腎俞（雙）、次髎（雙）、歸來（雙）、血海（雙）、三陰交（雙）、太溪（雙）］聯(lián)合西藥（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片），在改善POI患者血清FSH、抗繆勒氏管激素（AMH）、竇卵泡計數(shù)（AFC）水平及中醫(yī)癥狀方面均有療效［18］。

2.4 中醫(yī)綜合治療 POI 是卵巢功能逐漸減退的一個階段，是一個緩慢進(jìn)展的過程，病因復(fù)雜、病證繁多，單一的治療方式有時作用相對局限，中醫(yī)綜合療法可多方兼顧。有臨床研究［19］發(fā)現(xiàn)，POI患者采用補腎活血方聯(lián)合針灸，治療效果顯著，有利于改善患者臨床癥狀、超聲指標(biāo)及性激素水平。龍江韓氏婦科治療POI以補腎疏肝、活血調(diào)經(jīng)為大法，以百靈育陰湯（熟地黃、杜仲、枸杞子、菟絲子、巴戟天、山萸肉、白芍、山藥、川續(xù)斷、柴胡、香附、桑寄生、懷牛膝、生甘草）為主，配合雌激素、孕激素、中成藥及膏方，分階段治療，并在藥物治療的同時配合藥膳療法及心理療法［20］，臨床效果顯著。

3 中醫(yī)藥臨床實驗研究

3.1 中藥單藥臨床實驗研究 由于西藥中雌激素的不良反應(yīng)顯著，近年來，植物雌激素引起了人們的廣泛關(guān)注，有望成為更安全的雌激素替代品。同時，諸多臨床研究者對中藥成分的研究越來越關(guān)注。如淫羊藿苷是中藥淫羊藿中的一種黃酮苷，為植物性雌激素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式與哺乳動物雌激素類似。研究［21］表明，淫羊藿苷能夠與骨細(xì)胞中雌激素受體結(jié)合而調(diào)節(jié)骨重建，進(jìn)而改善POI 引起的骨質(zhì)減少并發(fā)癥。菟絲子是旋花科植物菟絲子或南方菟絲子的干燥成熟種子，主要含有黃酮類、生物堿類、揮發(fā)油類、糖類、有機(jī)酸類、甾體類等化學(xué)成分［22］，和淫羊藿具有相似功效。

3.2 中藥成方臨床實驗研究 諸多醫(yī)家以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，運用經(jīng)方、自擬方治療POI，臨床效果顯著。目前對中藥成方的西醫(yī)作用機(jī)制研究也越來越廣泛。有臨床研究［23］表明，加味龜鹿二仙湯可能通過抑制卵巢miR-190表達(dá)來增加POI小鼠卵巢組織原始卵泡和初級卵泡數(shù)量。也有臨床工作者［24］發(fā)現(xiàn)，紫菟二仙湯具有改善POI大鼠模型卵巢結(jié)構(gòu)、增強卵巢功能的作用，但對其作用機(jī)制未有研究。護(hù)卵湯是尤昭玲教授治療POI的經(jīng)驗方，臨床試驗研究［25］證明其可明顯扭轉(zhuǎn)衰老進(jìn)程，作用機(jī)制或為通過提高卵巢細(xì)胞中SIRT1/核因子-κB（NF-κB）/p53/p21通路活性改變細(xì)胞凋亡狀態(tài)，從而降低閉鎖卵泡的含量。補腎養(yǎng)精顆粒為劉金星教授自擬方，臨床研究［26］表明其可升高血管生成相關(guān)因子NF-κB、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等的表達(dá)，降低凋亡相關(guān)因子半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-3、Caspase-9 的表達(dá)，改善血清雌二醇（E2）、AMH 水平，促進(jìn)卵泡的發(fā)育；此外，補腎養(yǎng)精顆粒還可通過調(diào)控多種通路的表達(dá)，如Rho/ROCK通路，降低相關(guān)凋亡因子表達(dá)，從而達(dá)到改善卵巢功能的目的。

有臨床研究［27］發(fā)現(xiàn)，補腎方藥均能治療皮質(zhì)酮所致POI，其機(jī)制可能與下調(diào)卵巢組織Angptl4 和Np4 的表達(dá)相關(guān).這也證實了POI的關(guān)鍵病機(jī)在于腎虛，為應(yīng)用補腎中藥治療POI提供了證據(jù)。

4 小結(jié)

POI 是現(xiàn)代社會女性常見疾病，因其發(fā)病率逐漸增高、年輕化趨勢日益顯著，并且繼續(xù)發(fā)展會形成POF 影響女性生育及生活質(zhì)量，逐漸成為研究熱點并被廣泛重視。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其病因及發(fā)病機(jī)制雖有較多發(fā)現(xiàn)，但仍不明確。尋求治療POI的新靶點和方法，是未來科研工作者努力的方向。近年來，中醫(yī)治療POI在基礎(chǔ)及臨床研究方面均取得了卓越成效，積累了豐富的臨床經(jīng)驗。

目前，西醫(yī)對該病的治療仍存在用藥周期長、不良反應(yīng)多等問題，遠(yuǎn)期效果并不理想。而中醫(yī)學(xué)以整體觀念、辨證論治為核心，在治療POI 方面具有獨到優(yōu)勢。大量臨床研究表明，中醫(yī)藥治療POI 具有效果佳且不良反應(yīng)少的優(yōu)勢，但仍缺乏多中心、大樣本的臨床研究。未來，應(yīng)更重視POI 的試驗研究。相信隨著研究的深入及現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，中醫(yī)藥在POI 的治療中將顯示出更為廣闊的應(yīng)用前景。