張權娥，陳 月，張麗娟，丁亦含，王春玲，何正梅

南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院血液科,江蘇 淮安 223300

POEMS 綜合征（POEMS syndrome）是一種罕見的克隆性漿細胞病，Bardwick 等［1］于1980 年根據該疾病主要癥狀的首字母：多發(fā)性神經?。╬olyneuropathy）、臟器腫大（organmegaly）、內分泌異常（endocrinopathy）、M 蛋白（mprotein）、皮膚改變（skin changes），提出了POEMS 綜合征的命名方式。POEMS 綜合征的臨床表現(xiàn)復雜，涉及多個學科，并且沒有特定的檢查方法，所以POEMS 綜合征早期容易漏診或誤診。該病發(fā)病機制尚不清，可能與細胞因子失衡相關。目前POEMS 綜合征尚無統(tǒng)一治療方案，推薦治療方案均來源于有限的臨床試驗和病例系列報道，有文獻報道來那度胺聯(lián)合地塞米松治療POEMS 綜合征取得了較好療效［2-3］。大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT）也因其良好的療效被推薦為POEMS 綜合征治療的一線選擇［4］。而來那度胺聯(lián)合自體造血干細胞移植治療POEMS綜合征的報道較少，本研究報道1例POEMS綜合征患者，采用來那度胺為主的方案聯(lián)合自體干細胞移植治療取得較好療效，并結合相關文獻，對該方案治療POEMS綜合征的安全性和療效進行相關討論。

1 病例資料

患者，男，42歲，2022年5月4日因“雙下肢肌力減退伴肢端麻木2 個月”首先就診于南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院骨科，后轉入血液科進一步診治?；颊咦栽V雙下肢肌力逐漸減退伴肢端麻木逐漸加重，行走能力逐漸喪失，就診時不能獨立行走，需借助雙拐或輪椅協(xié)助行走。既往無特殊病史。查體：面色暗紅，可見白甲，軀干皮膚見散在色素脫失圓形白斑，雙側乳腺增生腫大（圖1）。雙下肢麻木感由雙足趾向上延伸至雙側大腿下1/3，雙足有襪套樣感覺及表皮針刺感。雙側髂腰肌和雙側伸膝肌力4級，雙踝背伸及跖屈肌力0 級，雙下肢膝以下皮膚淺感覺明顯減低，雙側膝腱反射減弱，雙側跟腱反射消失。實驗室檢查：紅細胞計數(shù)和血紅蛋白增多（6.05×1012個/L，188 g/L），脂代謝異常（甘油三酯1.81 mmol/L，參考值0～1.70 mmol/L）。免疫固定電泳示單克隆免疫球蛋白類型為IgG-λ型。骨髓象示粒系、紅系、巨核系增生活躍，血小板散在成簇可見。骨髓病理示漿細胞增多占5%，免疫組化：CD38 散在及小簇（+）、CD138 散在及小簇（+）、Kappa 散在少（+）、Lambda 散在及小簇（+）、CD20 散在少（+）、CD117偶見（+）、CD56 散在及小簇（+）、Ki-67（10%+）。促腎上腺皮質激素（ACTH）（上午）76.10 pg/mL、雌二醇（E2）98.60 pg/mL和垂體泌乳素（PRL）18.00 ng/mL均增高。腦脊液示潘氏試驗陽性，細胞總數(shù)7.00×106個/L，腦脊液蛋白＞3.00 g/L。腦脊液免疫球蛋白G 262.00 mg/L。血管內皮生長因子（VEGF）136.80 pg/mL（參考值6.25～142.20 pg/mL）。雙眼OCT示未見視乳頭水腫。肌電圖示雙側上下肢周圍神經損害（感覺運動均受累）。CT檢查示胸廓組成骨、全脊柱、骨盆多發(fā)成骨性改變（圖2A）和SPECT檢查示第8 胸椎、第3 腰椎、骶骨、右側股骨大轉子放射性攝取異常增濃（圖2B）。影像學檢查提示硬化性骨病表現(xiàn)。

圖1 色素脫失白斑和乳腺腫大Figure 1 Depigmented white patches and breast enlargement

圖2 硬化性骨病Figure 2 Sclerotic bone disease

綜合上述資料，該患者診斷POEMS綜合征。獲得知情同意后，2022年5月17日予Rd方案化療（來那度胺25 mg/d 第1～21 天；地塞米松40 mg/d 第1、8、15、22 天），28 d 為1 個療程。輔助營養(yǎng)神經及預防化療不良反應治療。Rd方案化療3個療程，療效評價指標為：①免疫固定電泳提示血清游離輕鏈較治療前下降50%以上；②血清VEGF 較治療前稍下降；③雙下肢麻木較治療前緩解，肌電圖提示神經傳導速率改善，雙側乳腺腫大較治療前縮小。2022年8 月24 日行自體外周血造血干細胞動員，環(huán)磷酰胺（CTX）5 g+聯(lián)合G-CSF 450 μg/d×5 d 處理后，采集CD34+細胞5.97×106個/kg，有核細胞計數(shù)10.3×108個/kg。由于經濟原因患者繼續(xù)口服Rd 方案化療1 療程。2022 年10 月15 日行自體造血干細胞移植術，具體為：治療前3 d和2 d，馬法蘭150 mg/d；0 d自體外周血造血干細胞回輸，應用G-CSF 促進造血重建，血小板計數(shù)＞20 × 109個/L 的時間為移植后第10天（+10 d），中性粒細胞絕對計數(shù)＞0.5×109個/L的時間為移植后第11 天（+11 d），移植第13 天順利出倉。自體造血干細胞移植后予來那度胺單藥維持治療。移植后隨訪8個月，再次評估療效，血清游離輕鏈已轉陰，血液學療效達完全緩解，雙下肢麻木明顯改善，雙側乳腺腫大較治療前明顯縮小。

2 討論

POEMS綜合征是一種少見的副腫瘤綜合征，其原因是由于單克隆漿細胞異常增殖導致，臨床表現(xiàn)復雜，早期易誤診［5］。POEMS 綜合征典型表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經病、臟器腫大、內分泌異常、M 蛋白和皮膚改變，該綜合征還有其他重要特征，包括視乳頭水腫、血管外體液容量增加、硬化性骨病、血小板增多、紅細胞增多、VEGF水平增加、易形成血栓、肺功能異常，可伴有Castleman病等其他臨床或實驗室表現(xiàn)［6-7］。2017年國際骨髓瘤協(xié)作組修訂了POEMS綜合征診斷標準［8］，診斷需要滿足2條強制標準、至少1 條主要標準及至少1 條次要標準。強制標準：①存在多發(fā)性周圍神經?。撍枨蕿榈湫皖愋停?；②存在單克隆漿細胞增殖性疾病（絕大部分為λ型）。主要標準：①存在Castleman ??；②存在硬化性骨病變；③VEGF水平升高。次要標準：①血管外體液容量增加（周圍性水腫、胸腔積液、腹腔積液）；②內分泌異常；③皮膚改變；④視乳頭水腫，血小板增多/紅細胞增多。該例患者有周圍神經病，雙下肢肌力和感覺異常，存在單克隆漿細胞增殖性疾病，血清蛋白電泳示單克隆免疫球蛋白類型IgG-λ型，符合2條強制標準。該患者影像學提示存在硬化性骨病，符合1 條主要標準。實驗室檢查提示有內分泌異常，血常規(guī)提示紅細胞增多，臨床表現(xiàn)可見白甲、色素沉著，乳腺腫大等，符合3 條次要標準。因此該患者明確診斷為POEMS綜合征。

目前，POEMS 綜合征的治療方案尚無共識，已有的治療方案多借鑒漿細胞增殖性疾病的治療。系統(tǒng)性治療包括來那度胺+地塞米松、美法蘭+地塞米松、沙利度胺+地塞米松、環(huán)磷酰胺+地塞米松、硼替佐米+地塞米松及自體外周血干細胞移植等。來那度胺作為第二代免疫調節(jié)劑，因其較好的抗骨髓瘤療效和較低的神經毒性特點，適用于治療POEMS綜合征。一項前瞻性單臂臨床試驗研究報道，來那度胺聯(lián)合地塞米松治療沙利度胺難治性POEMS綜合征是安全有效的［3］。有研究報道，來那度胺為POEMS綜合征的一種治療選擇，與cereblon（CRBN）基因表達水平有關，是來那度胺作用的直接靶點分子，cereblon基因高表達的患者往往具有更好的藥物敏感性及療效［9］。一項前瞻性實驗研究發(fā)現(xiàn)小劑量來那度胺聯(lián)合地塞米松治療POEMS 綜合征可有效逆轉皮膚變化。該研究共入組41例18歲以上初診POEMS綜合征的患者，其中36 例患者完成了12 個療程的治療，在皮膚色素沉著、血管瘤、多毛、白甲、肢端發(fā)紺等表現(xiàn)中，分別有26/34（76.5%）、11/30（36.7%）、14/15（93.3%）、21/21（100%）和4/4（100%）在12 個月時完全緩解［10］。近年來，隨著漿細胞疾病治療的進展，有研究報道，多種新藥如達雷妥尤單抗、卡非佐米、泊馬度胺、埃羅妥珠單抗等應用于POEMS 綜合征取得較好療效［11］。

外周血自體干細胞移植已被證實可用于POEMS 綜合征的治療，并且多個中心已經報道了AHSCT 治療POEMS 綜合征的療效［12-16］?；诖髣┝狂R法蘭預處理的AHSCT 已經成為初治POEMS 綜合征患者的一線治療選擇，移植后患者的實驗室檢查指標和臨床癥狀均明顯改善。有條件的患者進行AHSCT 治療可進一步提高療效。一項單中心回顧性研究比較了347 例POEMS 綜合征患者接受三種一線治療方案的療效和生存率：自體干細胞移植（AHSCT，n=165）和美法蘭+地塞米松（MDex，n=79）或來那度胺+地塞米松（LDex，n=103）。結果顯示，ASCT 組在總體血液學完全緩解（CRH）方面優(yōu)于MDex 組，在VEGF 完全緩解（CRV）方面優(yōu)于MDex組或LDex組。還有研究報道AHSCT治療POEMS綜合征的療效顯著［17］，患者耐受性好，移植后迅速實現(xiàn)造血重建，3個月后血清VEGF水平明顯下降或恢復正常，神經系統(tǒng)緩解的比例為5/6。

根據文獻回顧，來那度胺聯(lián)合地塞米松是POEMS 綜合征一線方案選擇之一，結合AHSCT 治療可進一步提高療效。本研究回顧性分析1 例POEMS 綜合征患者，因嚴重周圍神經病變就診，由于來那度胺具有較低的神經毒性，因此該患者選擇了來那度胺聯(lián)合地塞米松方案治療，經過3 個周期的化療，患者的臨床癥狀和實驗室指標均有所改善，隨后，繼續(xù)予Rd方案化療1個周期，并進行了自體造血干細胞移植治療，移植后患者臨床癥狀和實驗室指標進一步改善。并予來那度胺維持治療。移植后隨訪8個月，患者血液學療效達完全緩解，臨床癥狀明顯改善。

綜上所述，POEMS綜合征患者的臨床表現(xiàn)復雜多樣，全面了解病史并進行全面檢查對于確診至關重要。POEMS 綜合征的治療方案多借鑒漿細胞增殖性疾病的治療。來那度胺聯(lián)合地塞米松方案可以有效治療POEMS 綜合征，而聯(lián)合AHSCT 能進一步提高治療效果。因此，來那度胺聯(lián)合AHSCT 是POEMS 綜合征的治療方案之一。隨著治療漿細胞疾病的多種新藥出現(xiàn)，聯(lián)合新藥的方案可能會取得更好的療效，POEMS綜合征最佳治療方案需進一步探討和研究。