胡皖華?胥義周?白正林?王澤宇

【摘要】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以慢性侵蝕性多關(guān)節(jié)炎為特征的全身性自身免疫性疾病。其核心病理改變是關(guān)節(jié)滑膜的持續(xù)炎癥和血管翳形成，進(jìn)而引起關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞。RA的病因和發(fā)病機(jī)制仍不明確且復(fù)雜，盡管在過(guò)去的幾十年里已經(jīng)積累了大量關(guān)于RA的治療證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，但目前尚沒(méi)有明確的方法可以逆轉(zhuǎn)RA關(guān)節(jié)組織損傷。納米載藥平臺(tái)作為一種基于納米材料的藥物遞送系統(tǒng)，旨在改善藥物分布、增強(qiáng)療效及減少藥物不良反應(yīng)。該文重點(diǎn)分析RA滑膜炎的發(fā)病機(jī)制，并探討巨噬細(xì)胞靶向的納米載藥平臺(tái)在RA的預(yù)防和治療中的應(yīng)用和潛力。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；滑膜炎；巨噬細(xì)胞；納米粒子；靶向治療

Recent advances in macrophage-targeted nanoparticle drug delivery platforms for treating synovitis in rheumatoid arthritis Hu Wanhua， Xu Yizhou， Bai Zhenglin， Wang Zeyu. Medical School， Kunming University of Science and Technology， Kunming 650500， China

Corresponding author， Wang Zeyu， E-mail： robinjc@qq.com

【Abstract】Rheumatoid arthritis （RA） is a systemic autoimmune disease characterized by chronic and erosive polyarthritis. The core pathological changes involve persistent synovial inflammation and angioproliferation， leading to the destruction of joint cartilage and bone. The etiology and pathogenesis of RA remain unclear and complex. Despite decades of accumulated evidence and experience in the treatment of RA， there are currently no definitive methods to reverse RA joint tissue damage. Nanoparticle drug delivery platforms， as systems based on nanomaterials for drug delivery， are designed to improve drug distribution， enhance therapeutic effects， and reduce drug-related toxic side effects. This review focuses on the pathogenesis of synovitis in RA and explores the application and potential of macrophage-targeted nanoparticle drug delivery platforms in the prevention and treatment of RA.

【Key words】Rheumatoid arthritis； Synovitis； Macrophage； Nanoparticle； Targeted treatment

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以慢性侵蝕性多關(guān)節(jié)炎為特征的全身性自身免疫性疾病。其核心病理改變是關(guān)節(jié)滑膜的持續(xù)炎癥和血管翳形成，進(jìn)而引發(fā)關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞。在疾病的晚期，RA可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，RA呈全球性分布，全球患病率約為0.5%～1.0%，我國(guó)RA的患病率為0.42%，男女患病比率約為1∶4，可發(fā)生于所有年齡段，其中80%的患者發(fā)病年齡在35～50歲［1］。RA的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確且復(fù)雜，目前臨床上以藥物治療為主。盡管大部分藥物能夠緩解疼痛、預(yù)防復(fù)發(fā)、減輕關(guān)節(jié)損傷，提高生活質(zhì)量，但約8%～16%的患者因藥物不良反應(yīng)如胃腸道出血、肝腎毒性、感染和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)而需停藥［2-3］。因而現(xiàn)有的RA診療方案仍然存在局限性。納米載藥平臺(tái)作為一種基于納米材料的藥物遞送系統(tǒng)，旨在改善藥物分布、增強(qiáng)療效及減少藥物不良反應(yīng)。隨著對(duì)RA病理機(jī)制的深入理解以及新治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，納米載藥平臺(tái)的研發(fā)和應(yīng)用在RA治療中得到了推進(jìn)。本文將針對(duì)不同的納米載藥平臺(tái)在治療RA滑膜炎中的作用機(jī)制以及抗RA效果進(jìn)行綜述，并對(duì)這一領(lǐng)域的未來(lái)臨床應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

一、RA滑膜炎及巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制

RA的核心病理改變是關(guān)節(jié)滑膜的持續(xù)炎癥和血管翳形成，最早期的滑膜病變?yōu)榛に[，隨之滑膜細(xì)胞增生和肥大（正?；H有1～2層滑膜細(xì)胞，而在RA可增厚達(dá)3～7層），增生和肥大的滑膜細(xì)胞、新生的微血管、炎癥細(xì)胞和機(jī)化的纖維素共同形成了血管翳。在血管翳和軟骨交接區(qū)域，存在兩種巨噬細(xì)胞：促炎的M1型和抗炎的M2型，其中M1型巨噬細(xì)胞起著關(guān)鍵的推動(dòng)作用，能產(chǎn)生諸如IL-1β、TNF-α、IL-23和IL-12等促炎細(xì)胞因子。這些因子能夠刺激單核細(xì)胞聚集、滑膜成纖維細(xì)胞增殖，以及破骨細(xì)胞形成，從而加劇RA的病程。與此相對(duì)，M2型巨噬細(xì)胞則會(huì)產(chǎn)生IL-10，抑制促炎因子的生成，從而起到抑制炎癥反應(yīng)的作用［4］。因此，RA滑膜炎的治療策略可能包括去除促炎的M1型巨噬細(xì)胞和誘導(dǎo)抗炎的M2型巨噬細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的極化［5］。與巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的炎癥信號(hào)通道主要包括Notch信號(hào)通道、核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通道、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）信號(hào)通道等［6］。

二、RA滑膜炎的治療

RA主要的治療目標(biāo)是有效控制關(guān)節(jié)疼痛和炎癥，從而提高患者的生活質(zhì)量［7］。目前臨床上以藥物治療為主，常用的有NSAID、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）、糖皮質(zhì)激素（GC）以及生物制劑（利妥昔單抗、阿貝西普）和靶向小分子藥物（依法替尼）等。在國(guó)內(nèi)，傳統(tǒng)中藥如青藤堿制劑、雷公藤紅素（Cel）對(duì)RA的作用機(jī)制和特點(diǎn)與DMARD相似。雖然大部分藥物能起到緩解疼痛、減輕關(guān)節(jié)損傷的作用，但由于藥物本身的全身毒性、難溶性和非靶向性，可能引發(fā)不同程度的不良反應(yīng)。大多數(shù)情況下，這些藥物的次優(yōu)活性和不必要的不良反應(yīng)可以歸因于其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）特性，如非靶向性導(dǎo)致治療指數(shù)（TI）較窄、藥物疏水性導(dǎo)致水溶性較低、藥物在體內(nèi)清除迅速、代謝廣泛、非特異性組織積聚等。納米載藥平臺(tái)可以通過(guò)負(fù)載或包裹藥物以及外接特定的功能基團(tuán)（如配體）進(jìn)而靶向作用到特定部位，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放的精確控制。這種方法能使藥物濃度富集于靶標(biāo)，從而減少用藥劑量，提高藥物療效，減少不良反應(yīng)，同時(shí)還能控制釋藥速率和方式。此外，納米載藥平臺(tái)能提高藥物的溶解度和生物利用度。避免頻繁和大劑量給藥。因此，納米載藥平臺(tái)具有提高藥物治療RA滑膜炎的效果和安全性的潛力，成為藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向。

三、納米載藥平臺(tái)

納米載藥平臺(tái)遞送是指開發(fā)納米平臺(tái)和納米級(jí)設(shè)備，將小藥物分子和治療基因選擇性遞送到特定部位的治療策略。開發(fā)這種遞送系統(tǒng)的方式雖然各不相同，但都是利用納米級(jí)粒子或其他形式的納米載體將治療單元傳遞到目標(biāo)部位。這種納米載藥平臺(tái)一般結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)包括納米載體（骨架）、配體（識(shí)別目標(biāo)細(xì)胞和介導(dǎo)細(xì)胞的內(nèi)吞作用）、連接子（以化學(xué)鍵連接藥物分子和納米載體）、藥物分子（治療單元）。其中靶向遞送的概念依賴于3個(gè)關(guān)鍵機(jī)制要素的組合，每個(gè)要素均被認(rèn)為在高效傳遞中發(fā)揮著重要作用：①特異性細(xì)胞結(jié)合；②靶向細(xì)胞對(duì)攜帶藥物的納米材料的細(xì)胞內(nèi)攝??；③攜帶藥物分子的可控釋放［8］。

四、納米載藥平臺(tái)的分類

1.有機(jī)納米載藥平臺(tái)

1.1 基于脂質(zhì)體構(gòu)建納米載藥平臺(tái)

脂質(zhì)體是由磷脂分子和膽固醇分子構(gòu)成、粒徑1 nm～10 μm、脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的球形囊泡［9］。由于脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)與生物體細(xì)胞膜相似，親水性藥物能夠被溶入脂質(zhì)體的內(nèi)部水環(huán)境，而親脂性藥物則可以分布在脂質(zhì)雙分子層中，故脂質(zhì)體能在體內(nèi)對(duì)藥物進(jìn)行安全且有效的傳輸，而不會(huì)誘發(fā)不良反應(yīng)。因此，基于脂質(zhì)體的藥物遞送平臺(tái)能夠增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性和生物相容性［10］。

脂質(zhì)體可以作為低劑量DMARD的遞送和靶向劑。Xue等［11］研發(fā)了一種同時(shí)將3種抗RA治療劑即NF-κB誘騙物寡脫氧核苷酸（ODN）、金納米棒（GNR）和地塞米松（DEX）遞送到炎癥細(xì)胞和組織的脂質(zhì)體靶向載藥平臺(tái)FA-lip（DEX+GNR/ODN），F(xiàn)A-lip（DEX+GNR/ODN）結(jié)合激光照射在體外和體內(nèi)均顯示出增強(qiáng)的抗炎功效，且表現(xiàn)出良好的理化性質(zhì)，并能被炎癥巨噬細(xì)胞有效攝取，在體外降低促炎蛋白和氧化因子的分泌。在佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（AIA）小鼠模型中，F(xiàn)A-lip（DEX+GNRs/ODNs）在炎癥病變部位實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)效聚集和抗炎作用。FA-lip（DEX+GNRs/ODNs）聯(lián)合激光治療可降低臨床關(guān)節(jié)炎疼痛評(píng)分和血清細(xì)胞因子表達(dá)水平，抑制滑膜炎癥反應(yīng)并保護(hù)軟骨。同時(shí)，Duan等［12］開發(fā)了一種獨(dú)特的混合納米載藥平臺(tái)，該平臺(tái)由磷酸鈣/脂質(zhì)體組成，可通過(guò)NF-κB通路將小干擾RNA（siRNA）和甲氨蝶呤遞送至患處，有效抑制小鼠關(guān)節(jié)炎模型的進(jìn)展。因此，脂質(zhì)體納米載藥平臺(tái)在治療RA滑膜炎中具有巨大的潛力和優(yōu)勢(shì)。

1.2 基于樹枝狀大分子構(gòu)建納米載藥平臺(tái)

樹枝狀大分子是一類具有復(fù)雜樹枝狀結(jié)構(gòu)的大分子，由分子中心核、支化單元內(nèi)層和功能基團(tuán)外層組成［13］。分子中心核是樹枝狀大分子的“心臟”，支撐整個(gè)分子的結(jié)構(gòu)；支化單元內(nèi)層為分子提供了豐富的三維結(jié)構(gòu)，使其能夠承載和保護(hù)藥物分子；功能基團(tuán)外層則可以被修飾為特定的靶向配體，使藥物能夠準(zhǔn)確地被輸送到目標(biāo)部位。樹枝狀大分子因其穩(wěn)定的單分子結(jié)構(gòu)、高度的細(xì)胞相容性以及其內(nèi)部的親水或疏水性空腔等特性，在藥物輸送領(lǐng)域具有巨大的潛力［9］。

Han等［14］構(gòu)建了氟化聚酰胺-胺樹突狀物（FP）平臺(tái)遞送miR-23b，通過(guò)觸發(fā)巨噬細(xì)胞的凋亡和抑制炎癥反應(yīng)減少炎癥。在實(shí)驗(yàn)性RA模型中靜脈注射FP/miR-23b納米顆粒后，納米顆粒顯示出抑制炎癥反應(yīng)、減少骨和軟骨侵蝕、抑制滑膜細(xì)胞浸潤(rùn)和恢復(fù)關(guān)節(jié)活動(dòng)能力的治療效果。同樣，Li等［15］提出了一種基于第5代（G5）聚胺樹突包裹金納米粒子（AuDENP）的多功能納米載藥平臺(tái)，以實(shí)現(xiàn)抗氧化α-生育酚琥珀酸酯（α-TOS）和抗炎抗TNF-α siRNA共同遞送到巨噬細(xì)胞。具有胺端的G5樹狀大分子依次被1，3-丙烷磺酮（1，3-ps）、

通過(guò)聚乙二醇（PEG）間隔劑α-TOS和聚乙二醇化葉酸（FA）功能化，隨后被金納米粒子（AuNP）包裹。生成的功能性AuDENP具有理想的細(xì)胞相容性、兩性離子誘導(dǎo)的抗污染特性和介導(dǎo)的靶向特異性，能夠通過(guò)血清增強(qiáng)siRNA遞送到M1型巨噬細(xì)胞，該納米載藥平臺(tái)可用于RA的抗氧化和抗炎聯(lián)合治療。

1.3 基于聚合物膠束構(gòu)建納米載藥平臺(tái)

聚合物膠束（PM）是直徑<100 nm的顆粒由兩親性嵌段共聚體自組裝形成的核-殼結(jié)構(gòu)，內(nèi)核是疏水基團(tuán)，主要用于溶解疏水性藥物分子，而環(huán)繞在外的親水基團(tuán)有助于其溶解于水性介質(zhì)中，也可增加功能性實(shí)現(xiàn)體內(nèi)傳輸和靶向作用［16］。PM是增加疏水性藥物的溶解度、生物利用度、半衰期和靶向性的理想載體［17］。

Cel作為一種天然的NSAID和免疫抑制劑，在RA治療中廣泛應(yīng)用。它擁有良好的抗炎、抗腫瘤、免疫抑制、抗氧化等藥理作用，并且能與多種細(xì)胞靶點(diǎn)產(chǎn)生相互作用。然而，Cel的水溶性差、生物利用度低、毒性較強(qiáng)等局限性，極大地阻礙了其臨床應(yīng)用。Yu等［18］制備用于RA靶向遞送Cel和特異性釋放的納米載藥平臺(tái)，將硫酸葡聚糖（DS）修飾為靶向分子，并與巨噬細(xì)胞清道夫受體結(jié)合。合成了兩親性高分子前藥葡聚糖-硫酸鹽-pvglg-celastrol（ds-pvglg-cel），命名為DPC。研究表明，該納米載藥平臺(tái)能夠有效地將藥物輸送到活化的巨噬細(xì)胞中，提高Cel的水溶性和生物利用度。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明DPC@Cel比游離Cel具有更好的抗RA作用和更低的全身毒性。尼美舒利可以改善甲氨蝶呤的抗風(fēng)濕性，但甲氨蝶呤和尼美舒利均不溶于水并且缺乏靶向能力。Wang等［19］采用了一種獨(dú)特的策略，設(shè)計(jì)出一個(gè)由精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）介導(dǎo)、同時(shí)具有被動(dòng)靶向能力的膠束型納米藥物遞送平臺(tái)RM/N-PM，用以改善甲氨蝶呤和尼美舒利的應(yīng)用問(wèn)題，并以此增強(qiáng)它們對(duì)RA滑膜炎的綜合治療效果。

2.無(wú)機(jī)納米載藥平臺(tái)

2.1 基于AuNP構(gòu)建納米載藥平臺(tái)

無(wú)機(jī)材料如金、鐵和二氧化硅，已被廣泛應(yīng)用于制備藥物遞送和成像的載體。這些粒子可經(jīng)過(guò)精確設(shè)計(jì)，形成多種規(guī)格、結(jié)構(gòu)和幾何形狀。特別是AuNP，可采取納米球、納米棒、納米殼和納米籠等多種形態(tài)，且AuNP本身物理、電學(xué)、磁學(xué)和光學(xué)特性，從而具有獨(dú)特的光熱性能［20］。另外AuNP也較容易功能化以獲得額外的特性和遞送能力。

Kim等（2015年）設(shè)計(jì)并制備了負(fù)載甲氨蝶呤的聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）金/鐵/金半殼納米載藥平臺(tái)并與RGD偶聯(lián)，可用于磁性靶向化學(xué)光熱治療和RA的體內(nèi)多模態(tài)成像。在近紅外（NIR）照射下，由于金半殼層的近紅外共振，在炎癥區(qū)產(chǎn)生局部熱量，加速了PLGA納米顆粒中甲氨蝶呤的釋放。除了NIR吸光度成像外，嵌入在Au半殼層之間的Fe半殼層還可以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)T2MRI，使該載藥平臺(tái)可以實(shí)現(xiàn)診療一體化。

2.2 基于銀納米粒子（AgNP）構(gòu)建納米載藥平臺(tái)

AgNP具有優(yōu)良的抗菌活性，即使進(jìn)行表面修飾后也能保持這種抗菌活性。更重要的是，AgNP作為藥物遞送載體，可以提高藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，且通常不會(huì)改變藥物的理化性質(zhì)。此外，AgNP可以遞送多種類型的藥物［21］。因此，AgNP在構(gòu)建納米載藥平臺(tái)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。

Yang等［22］成功研發(fā)了一種葉酸（FA）修飾的AgNP載藥平臺(tái)FA-AgNP。這種平臺(tái)能夠精準(zhǔn)定位并作用于M1型巨噬細(xì)胞，同時(shí)能誘導(dǎo)清除M1巨噬細(xì)胞并促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化，從而有效治療RA滑膜炎。被細(xì)胞攝取后，谷胱甘肽（GSH）作為觸發(fā)機(jī)制使FA-AgNP溶解并釋放Ag+，是誘導(dǎo)清除M1型巨噬細(xì)胞和活性氧（ROS）等因子，同時(shí)誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵。這種納米載藥平臺(tái)能夠?qū)⑺幬锾禺愋缘匾龑?dǎo)至炎癥部位，并具有強(qiáng)大的抗炎活性。它也標(biāo)志著首次使用生物活性納米粒子對(duì)RA進(jìn)行治療，而無(wú)需攜帶任何藥物，進(jìn)一步突出了FA-AgNP通過(guò)誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)M1型向M2型巨噬細(xì)胞的極化，實(shí)現(xiàn)靶向治療RA滑膜炎的巨大潛力。

2.3 基于氧化鐵納米粒子構(gòu)建納米載藥平臺(tái)

氧化鐵納米粒子（IONP）在磁性上與大塊磁鐵礦有顯著的差異。這些納米顆粒在<100 nm的范圍內(nèi)呈現(xiàn)單疇磁性，并且在熱能等同于各向異性能時(shí)，它們的磁矩會(huì)隨機(jī)翻轉(zhuǎn)，表現(xiàn)出超順磁性［23］。由于IONP的小尺寸，巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞可以通過(guò)吞噬或胞飲的方式攝取。這些攝取IONP的巨噬細(xì)胞可被用于體內(nèi)成像，也可用于藥物遞送載體，特別是在需要增強(qiáng)巨噬細(xì)胞聚集的疾病和損傷治療中。

Moura等（2014年）使用單一乳液蒸發(fā)法制備由超順磁性氧化鐵納米粒子（SPION）和甲氨蝶呤構(gòu)成的聚乳酸-羥基乙酸納米粒子（PLGANP）。這種納米載藥平臺(tái)不僅增強(qiáng)甲氨蝶呤的抗炎效應(yīng)，同時(shí)也具備靶向性。此外，這個(gè)平臺(tái)還為RA的診斷提供一種非侵入性且特異性的成像手段，使其有可能成為RA臨床管理中的一種新型診療方法。

3.生物大分子

3.1 基于DNA分子構(gòu)建納米載藥平臺(tái)

相對(duì)于傳統(tǒng)的納米材料，DNA納米材料在幾個(gè)關(guān)鍵方面顯示出顯著的優(yōu)勢(shì)，如增強(qiáng)的內(nèi)吞作用、極具可編程性的結(jié)構(gòu)以及內(nèi)在的生物相容性等。這些特性為體內(nèi)運(yùn)輸免疫治療劑開辟了新的可能［24］。正是因?yàn)檫@些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，DNA材料在臨床研究中的應(yīng)用已經(jīng)越來(lái)越廣泛。在RA的病程中，高水平表達(dá)一氧化氮（NO）和ROS的M1型巨噬細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)滑膜炎癥發(fā)生及軟骨和骨侵蝕。清除炎癥部位的NO和ROS是一種治療RA的潛在方法。因此，Ma等［25］利用DNA分子固有的ROS和NO清除能力，設(shè)計(jì)了一種葉酸修飾的三角形DNA折紙納米載藥平臺(tái)（FA-tDON），該平臺(tái)能有效清除ROS和NO，并主動(dòng)靶向M1巨噬細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)M1向M2的極化，并幫助相關(guān)細(xì)胞因子和生物標(biāo)志物恢復(fù)正常水平。同樣，Wang等［26］通過(guò)NF-κB通路使寡脫氧核苷酸（dODN）和VCAM-1靶向肽（P）連接到自組裝的DNA四面體（TD）上，構(gòu)建了一個(gè)改良的DNA納米平臺(tái)（TD-P-dODN）。這一平臺(tái)可以增強(qiáng)核酸藥物的療效，同時(shí)降低RA臨床指數(shù)并改善關(guān)節(jié)恢復(fù)情況。

3.2 基于外泌體構(gòu)建納米載藥平臺(tái)

外泌體是由細(xì)胞分泌而來(lái)粒徑為40～100 nm的微小囊泡，作為一種無(wú)毒、非免疫原性、可生物降解和生物相容性的細(xì)胞外囊泡，是一種很有前景的藥物載體［27］。Li等［28］為了實(shí)現(xiàn)在RA復(fù)雜的微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞高效極化，從抗炎M2型巨噬細(xì)胞中提取M2型外泌體，利用其共載pORF5-mIL-10質(zhì)粒DNA（IL-10pDNA）和糖皮質(zhì)激素倍他米松磷酸鈉（BSP）制備了M2Exo/pDNA/BSP仿生納米載藥平臺(tái)。M2Exo/pDNA/BSP通過(guò)IL-10pDNA和BSP的協(xié)同作用，減少促炎細(xì)胞因子（IL-1β、TNF-α）的分泌，增加IL-10細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M1向M2型極化，并在關(guān)節(jié)炎性部位顯示出良好的積累、高抗炎活性和良好的療效。

五、結(jié) 語(yǔ)

相對(duì)于傳統(tǒng)藥物，納米載藥平臺(tái)可以根據(jù)特定的病理機(jī)制和治療策略進(jìn)行設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)多樣化的治療效果。通過(guò)靶向巨噬細(xì)胞并促進(jìn)其從M1型向M2型極化。納米載藥平臺(tái)能夠?qū)鹘y(tǒng)藥物精準(zhǔn)地送達(dá)到病變部位，從而更有效地抑制RA導(dǎo)致的關(guān)節(jié)滑膜增生、血管翳形成以及早期的軟骨和骨質(zhì)侵蝕。這些載藥平臺(tái)通過(guò)包裹或負(fù)載藥物，確保藥物準(zhǔn)確地作用于特定目標(biāo)，優(yōu)化了藥物在體內(nèi)的分布。不僅如此，納米載藥平臺(tái)通過(guò)負(fù)載或包裹藥物能提高藥物的水溶性、穩(wěn)定性以及藥物對(duì)病變部位的針對(duì)性，從而提高療效，并減少不良反應(yīng)。相對(duì)于單純改進(jìn)藥物有效性的PK/PD參數(shù)而言，設(shè)計(jì)和實(shí)現(xiàn)診療一體化的納米載藥平臺(tái)，具有更為廣泛的應(yīng)用潛力和發(fā)展前景。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì). 2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南［J］.中華內(nèi)科雜志， 2018， 57（4）：242-251.

Chinese Rheumatology Association. 2018 Chinese Guideline for the Diagnosis and Treatment of Rheumatoid Arthritis［J］. Chin J Int Med， 2018， 57 （4）： 242-251

［2］ 王麗萍， 王晨溪， 錢洋偉， 等. 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎納米制劑治療的研究進(jìn)展［J］. 健康研究， 2023， 43（1）： 84-87.

Wang L P， Wang C X， Qian Y W， et al. Research progress of nano-preparation in treatment of rheumatoid arthritis［J］. Health Res， 2023， 43（1）： 84-87.

［3］ 史俊， 季晨， 雷鑫， 等. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的研究進(jìn)展［J］. 新醫(yī)學(xué)， 2020， 51（7）： 506-511.

Shi J， Ji C， Lei X， et al. Research progress on rheumatoid arthritis complicated with coronary heart disease［J］. J New Med， 2020， 51（7）： 506-511.

［4］ Han C， Yang Y， Sheng Y， et al. Glaucocalyxin B inhibits cartilage inflammatory injury in rheumatoid arthritis by regulating M1 polarization of synovial macrophages through NF-κB pathway［J］. Aging， 2021， 13（18）： 22544-22555.

［5］ Kim J， Kim H Y， Song S Y， et al. Synergistic oxygen generation and reactive oxygen species scavenging by manganese ferrite/ceria co-decorated nanoparticles for rheumatoid arthritis treatment［J］. ACS Nano， 2019， 13（3）： 3206-3217.

［6］ 趙磊， 萬(wàn)磊， 劉健， 等. 巨噬細(xì)胞炎癥極化在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用［J］. 醫(yī)學(xué)研究雜志， 2023， 52（2）： 11-14.

Zhao L， Wan L， Liu J， et al. Role of macrophage inflammatory polarization in rheumatoid arthritis［J］. J Med Res， 2023， 52（2）： 11-14.

［7］ Lawrence R C， Felson D T， Helmick C G， et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II［J］. Arthritis Rheum， 2008， 58（1）： 26-35.

［8］ Wong P T， Choi S K. Mechanisms of drug release in nanotherapeutic delivery systems［J］. Chem Rev， 2015， 115（9）： 3388-3432.

［9］ Chiani M， Shokrgozar M A， Azadmanesh K， et al. Preparation， characterization， and in vitro evaluation of bleomycin-containing nanoliposomes［J］. Chem Biol Drug Des， 2017， 89（4）： 492-497.

［10］ Movassaghian S， Moghimi H R， Shirazi F H， et al. Dendrosome-dendriplex inside liposomes： as a gene delivery system［J］. J Drug Target， 2011， 19（10）： 925-932.

［11］ Xue L， Wang D， Zhang X， et al. Targeted and triple therapy-based liposomes for enhanced treatment of rheumatoid arthritis［J］. Int J Pharm， 2020， 586： 119642.

［12］ Duan W， Li H. Combination of NF-kB targeted siRNA and methotrexate in a hybrid nanocarrier towards the effective treatment in rheumatoid arthritis［J］. J Nanobiotechnology， 2018， 16（1）： 58.

［13］ 陳雪君， 劉亮. 樹枝狀大分子在藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用［J］. 中國(guó)藥師， 2021， 24（8）： 537-544.

Chen X J， Liu L. Application of dendrimers as drug-carriers in drug delivery systems［J］. China Pharm， 2021， 24（8）： 537-544.

［14］ Han H， Xing J， Chen W， et al. Fluorinated polyamidoamine dendrimer-mediated miR-23b delivery for the treatment of experimental rheumatoid arthritis in rats［J］. Nat Commun， 2023， 14（1）： 944.

［15］ Li J， Chen L， Xu X， et al. Targeted combination of antioxidative and anti-inflammatory therapy of rheumatoid arthritis using multifunctional dendrimer-entrapped gold nanoparticles as a platform［J］. Small， 2020， 16（49）： e2005661.

［16］ Gothwal A， Khan I， Gupta U. Polymeric micelles： recent advancements in the delivery of anticancer drugs［J］. Pharm Res， 2016， 33（1）： 18-39.

［17］ Yun L， Shang H， Gu H， et al. Polymeric micelles for the treatment of rheumatoid arthritis［J］. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst， 2019， 36（3）： 219-238.

［18］ Yu C， Liu H， Guo C， et al. Dextran sulfate-based MMP-2 enzyme-sensitive SR-a receptor targeting nanomicelles for the treatment of rheumatoid arthritis［J］. Drug Deliv， 2022， 29（1）： 454-465.

［19］ Wang Y， Liu Z， Li T， et al. Enhanced therapeutic effect of RGD-modified polymeric micelles loaded with low-dose methotrexate and nimesulide on rheumatoid arthritis［J］. Theranostics， 2019， 9（3）： 708-720.

［20］ Liu D， Liu L， Liu F， et al. HOCl-activated aggregation of gold nanoparticles for multimodality therapy of tumors［J］. Adv Sci， 2021， 8（17）： e2100074.

［21］ Li M， Zhang C. Are silver nanoparticles better than triclosan as a daily antimicrobial？ Answers from the perspectives of gut microbiome disruption and pathogenicity［J］. Sci Total Environ， 2021， 756： 143983.

［22］ Yang Y， Guo L， Wang Z， et al. Targeted silver nanoparticles for rheumatoid arthritis therapy via macrophage apoptosis and re-polarization［J］. Biomaterials， 2021， 264： 120390.

［23］ Zhi D， Yang T， Yang J， et al. Targeting strategies for superparamagnetic iron oxide nanoparticles in cancer therapy［J］. Acta Biomater， 2020， 102： 13-34.

［24］ Ma W， Zhan Y， Zhang Y， et al. The biological applications of DNA nanomaterials： current challenges and future directions［J］. Signal Transduct Target Ther， 2021， 6（1）： 351.

［25］ Ma Y， Lu Z， Jia B， et al. DNA origami as a nanomedicine for targeted rheumatoid arthritis therapy through reactive oxygen species and nitric oxide scavenging［J］. ACS Nano， 2022， 16（8）： 12520-12531.

［26］ Wang Z， Chu X， Li N， et al. Engineered DNA nanodrugs alleviate inflammation in inflammatory arthritis［J］. Int J Pharm， 2020， 577： 119047.

［27］ Wu T， Liu Y， Cao Y， et al. Engineering macrophage exosome disguised biodegradable nanoplatform for enhanced sonodynamic therapy of glioblastoma［J］. Adv Mater， 2022， 34（15）： e2110364.

［28］ Li H， Feng Y， Zheng X， et al. M2-type exosomes nanoparticles for rheumatoid arthritis therapy via macrophage re-polarization［J］. J Control Release， 2022， 341： 16-30.

（收稿日期：2023-08-10）

（本文編輯：林燕薇）