林慧霞，劉 婷，楊逸昊，栗 菲，梁斌基，李麗娟，李治群，李其富

（1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 海南 ?？?570102；2.海南省熱帶腦科學(xué)研究與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 海南 ?？?570102）

軟腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastasis，LM）又稱腦膜癌病，是惡性腫瘤的一種并發(fā)癥，常見于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病和惡性黑色素瘤等，其特征是各種惡性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)到腦脊液、軟腦膜和蛛網(wǎng)膜下腔中，從而引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀［1］。軟腦膜轉(zhuǎn)移在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)病率為3.8%，特別是具有表皮生長(zhǎng)因子受體基因（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的患者中發(fā)病率更高［2］。由于化療藥物難以透過(guò)血腦屏障到達(dá)病灶部位，軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后很差，平均生存周期為3～6 月［3］。已有研究報(bào)道MRI 中T2-FLAIR上腦干無(wú)強(qiáng)化帶狀高信號(hào)的異常表現(xiàn)［4-13］，本研究回顧性分析了腦干帶狀高信號(hào)的軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的臨床表現(xiàn)特征和影像學(xué)表現(xiàn)，并推測(cè)其可能的病理生理機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料與方法

本研究納入就診于海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院及檢索數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)道磁共振表現(xiàn)為“腦干帶狀高信號(hào)”的患者28 例臨床資料，其中男性10 例，女性15例，3 例 性 別 不 明，年 齡38～96 歲，平 均 年 齡（58.46±13.16）歲。收集并整理納入患者的既往病史、癥狀、體征、基因檢查結(jié)果、腦脊液表現(xiàn)、治療及預(yù)后等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）磁共振表現(xiàn)為腦干腹側(cè)帶狀高信號(hào)；（2）經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室或病理檢查證實(shí)為軟腦膜轉(zhuǎn)移；（3）有顱外原發(fā)性腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確腦干病變?yōu)榧毙阅X梗死、自身免疫性腦炎等非腫瘤病變。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

28 例患者臨床表現(xiàn)無(wú)特征，主要表現(xiàn)為由腦積水引起慢性顱高壓癥狀，包括頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等非特異癥狀；滑車神經(jīng)和面神經(jīng)等顱神經(jīng)損害癥狀，同時(shí)多數(shù)患者多合并癲癇發(fā)作以及認(rèn)知障礙等腦實(shí)質(zhì)損害表現(xiàn)。26 例患者有肺癌病史，包括肺腺癌24 例、肺腺癌+鱗癌2 例；2 例患者發(fā)現(xiàn)有肺部占位改變，考慮惡性腫瘤。25 例患者既往發(fā)現(xiàn)肺癌，繼而出現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移；3 例患者以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)癥狀，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)肺部占位性改變。23 例患者合并腦實(shí)質(zhì)、肺、骨轉(zhuǎn)移。見表1。

表1 腦干腹側(cè)帶狀高信號(hào)病例的臨床資料Tab 1 Clinical data of brainstem ventral band-like high signal cases

2.2 影像學(xué)表現(xiàn)

28 例患者顱腦MRI 均表現(xiàn)為T2- FLAIR 上腦干腹側(cè)呈帶狀高信號(hào)，兩側(cè)對(duì)稱，可延伸至小腦腳，彌散加權(quán)成像（ddiffusion-weighted Imaging，DWI）呈高信號(hào)，表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）呈低信號(hào)，T1 加權(quán)成像為長(zhǎng)T1 信號(hào)，T2 加權(quán)成像為長(zhǎng)T2 信號(hào)，增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化。5例合并小腦轉(zhuǎn)移，其中4 例轉(zhuǎn)移灶可見強(qiáng)化；1 例合并左內(nèi)側(cè)額葉轉(zhuǎn)移，可見輕微增強(qiáng)改變。4 例患者經(jīng)LM 治療后腦干病變改變：1 例患者［6］接受鞘內(nèi)注射阿糖胞苷及甲氨蝶呤后彌散受限消失，但T2-FLAIR 持續(xù)表現(xiàn)高信號(hào)；1 例患者［8］經(jīng)全腦放射治療后T2-FLAIR 高信號(hào)消失，2 月后隨訪發(fā)現(xiàn)腦干高信號(hào)再次出現(xiàn)；1 例患者［9］同樣在接受鞘內(nèi)注射阿糖胞苷及甲氨蝶呤治療后，腦干病變縮小；1 例患者厄洛替尼化療后腦干病變消失。

2.3 病理學(xué)檢查

19 例患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞，1 例患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)不典型細(xì)胞。代表病例1（見圖1）腦脊液細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：鏡下查見少量異性細(xì)胞，單核細(xì)胞激活現(xiàn)象顯著，異性細(xì)胞考慮腫瘤細(xì)胞可能大；異性細(xì)胞特點(diǎn)：胞核大，核染色質(zhì)粗，可見核仁；胞漿嗜堿性強(qiáng)，部分細(xì)胞胞漿可見空泡或瘤狀突起。

圖1 顱腦磁共振成像及腦脊液細(xì)胞學(xué)Fig 1 Cranial magnetic resonance imaging and cerebrospinal fluid cytology

2.4 基因檢查

21 例患者為肺癌伴EGFR 基因突變。其中21外顯子（L858R）突變7 例，19 外顯子缺失8 例，1 例為間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排。

3 討論

LM 患者一般無(wú)特殊癥狀及體征。在臨床中具有診斷困難及誤診率高的特點(diǎn)。如何早期診斷及識(shí)別危險(xiǎn)特征是患者治療的關(guān)鍵因素。本研究通過(guò)對(duì)患者臨床資料及輔助檢查的歸納分析，發(fā)現(xiàn)患者在基因檢測(cè)、腦脊液細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)檢查等方面存在特異。結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)一步討論以求幫助臨床醫(yī)生進(jìn)一步提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

3.1 基因突變狀態(tài)與顱腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系

具有腦干帶狀高信號(hào)影像特征的LM 患者多數(shù)存在肺腺癌伴EGFR 基因突變，腺癌腫瘤通常比其他細(xì)胞類型（如鱗狀細(xì)胞癌）的肺癌具有更高的腦轉(zhuǎn)移傾向，軟腦膜轉(zhuǎn)移在EGFR 基因突變的非小細(xì)胞肺癌中更常見［2］。有研究表明EGFR 主要通過(guò)磷酸肌醇3 激酶/蛋白激酶B 和磷脂酶Cγ 下游途徑驅(qū)動(dòng)細(xì)胞的侵襲能力，EGFR 比231-BR 細(xì)胞在細(xì)胞增殖過(guò)程中起更重要的細(xì)胞遷移和向腦組織轉(zhuǎn)移的作用［15］。因此，EGFR 突變的肺腺癌具有更高的腦轉(zhuǎn)移傾向。有學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EGRF 酪氨酸激酶抑制劑治療的EGFR 突變晚期非小細(xì)胞癌患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展率較低，提示EGRF 酪氨酸激酶抑制劑能延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生［14］。本文28 例患者病變部位位于腦橋、腦橋和延髓。Chen 等［16］發(fā)現(xiàn)在EGFR 基因突變陽(yáng)性組中轉(zhuǎn)移常位于左小腦、左楔前葉和右中央前回，ALK 基因突變陽(yáng)性患者組中腦轉(zhuǎn)移常位于左后小腦。另一項(xiàng)研究也表明，外顯子19 突變發(fā)生在尾狀殼、小腦和顳葉中比外顯子21缺失更常見，說(shuō)明基因突變類型可能影響癌細(xì)胞向顱內(nèi)轉(zhuǎn)移部位［17］。因此，認(rèn)為不同基因突變類型可能與惡性腫瘤的侵襲發(fā)生及轉(zhuǎn)移定植部位相關(guān)。

3.2 腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查及液體活檢

LM 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞即可確診軟腦膜轉(zhuǎn)移。典型腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞大小不一，胞核大，核漿比例失調(diào)，核分裂增加等特征，易于其他細(xì)胞區(qū)分。但腦脊液檢查的靈敏度低，本文多例病例在首次取得腦脊液未檢出惡性細(xì)胞，在多次腰椎穿刺后方檢測(cè)出腫瘤細(xì)胞。Pellerino 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，首次腰椎穿刺的敏感性僅為44%～67%，患者通常需要反復(fù)腰椎穿刺對(duì)腦脊液進(jìn)行取樣以提高其檢出率，重復(fù)采樣后敏感性可提高至84%～91%。目前已經(jīng)開發(fā)一些新技術(shù)來(lái)改善腦脊液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞的檢測(cè)。一項(xiàng)前瞻性研究中通過(guò)上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）免疫流式細(xì)胞術(shù)對(duì)81 名臨床懷疑LM 但未經(jīng)MRI 證實(shí)的患者檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC），測(cè)定CTC 對(duì)LM 的診斷具有很高的敏感性，其靈敏度范圍為75%～100% ，特異度為84%～100%，比傳統(tǒng)腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查更靈敏［19］。目前許多腦脊液活檢技術(shù)正在迅速發(fā)展，但仍未有統(tǒng)一的診斷閾值和進(jìn)行腦脊液液體活檢方法的指南，需要進(jìn)一步研究明確LM 個(gè)體的閾值及標(biāo)準(zhǔn)。因此，由于生物學(xué)檢查的低檢出率，尋求LM 的其他疾病特征和影像標(biāo)志物顯得尤為重要。

3.3 磁共振表現(xiàn)及病理生理機(jī)制

磁共振目前是檢測(cè)LM 最佳的無(wú)創(chuàng)方法，任何對(duì)腦膜刺激的操作（包括手術(shù)和腰椎穿刺）可能會(huì)影響磁共振檢查結(jié)果，導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)，因此需在腰椎穿刺前完善磁共振檢查，提高影像學(xué)檢查準(zhǔn)確率［20］。軟腦膜出現(xiàn)線性或曲線、結(jié)節(jié)狀、局灶性或彌漫性增強(qiáng)常提示軟腦膜轉(zhuǎn)移。本文回顧28例與LM 常見影像學(xué)表現(xiàn)不同的患者，彌散加權(quán)成像（DWI）均呈高信號(hào)，表觀彌散系數(shù)（ADC）呈低信號(hào)。DWI 是臨床中常用于評(píng)估缺血性卒中、膿腫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一種影像學(xué)方法。DWI 高信號(hào)、ADC 低信號(hào)被認(rèn)為是一種彌散受限，與細(xì)胞毒性水腫和細(xì)胞外間隙縮小有關(guān)［21］。惡性腫瘤細(xì)胞具有增殖快且細(xì)胞核大的特點(diǎn)，這種組織病理學(xué)特性減少了細(xì)胞外基質(zhì)和水質(zhì)子在細(xì)胞外擴(kuò)散的空間［22］，從而導(dǎo)致ADC 值降低。有學(xué)者基于影像學(xué)表現(xiàn)推測(cè)腦干病變最可能原因是腦干周圍腦脊液蓄水池中的惡性細(xì)胞浸潤(rùn)至微血管導(dǎo)致微梗死［4］。Yokota 等［11］報(bào)道腦膜癌患者在使用厄洛替尼抗腫瘤治療5 月后，隨訪發(fā)現(xiàn)該患者M(jìn)RI 的FLAIR 和DWI 上帶狀高信號(hào)均消失，表明腦干帶狀高信號(hào)與腫瘤侵襲相關(guān)，且這種變化是可逆的。

本文報(bào)道的病例1 在磁共振增強(qiáng)掃描中可見腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移病灶強(qiáng)化，而腦干腹側(cè)病灶無(wú)強(qiáng)化。這與Obara［13］報(bào)道的病例相似，患者腦干病變無(wú)強(qiáng)化，左側(cè)顳葉病灶可見強(qiáng)化。然而，目前對(duì)于腦干腹側(cè)病變?cè)谠鰪?qiáng)MRI 中沒(méi)有強(qiáng)化的原因仍不明確。血腦屏障是保護(hù)腦組織免受傷害的重要結(jié)構(gòu)，可阻止循環(huán)血液中有害物質(zhì)的侵入。影響MRI 增強(qiáng)的因素包括血腦屏障的開窗尺寸、局部血流、毛細(xì)血管的表面積以及能量依賴性泵等［24］。腦實(shí)質(zhì)出現(xiàn)強(qiáng)化可能由于血腦屏障破壞較大，較大的開窗尺寸允許釓螯合物通過(guò)，此外，較豐富的局部血流、較大表面積以及能量泵的活動(dòng)性都參與釓向血腦屏障內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，最終影響腦實(shí)質(zhì)的增強(qiáng)。磁共振增強(qiáng)還可能與靶向治療有關(guān)，靶向藥物可導(dǎo)致微血管消退和新生血管的形成抑制［23］，釓難以到達(dá)病變部位。本文病例在出現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移前已使用靶向藥物治療，這可能是腦干病變無(wú)增強(qiáng)的重要原因。綜上，神經(jīng)系統(tǒng)的不完全增強(qiáng)原因很復(fù)雜，但隨著病情發(fā)展，腫瘤細(xì)胞對(duì)血腦屏障更進(jìn)一步破壞后病灶可能出現(xiàn)增強(qiáng)。Hatzoglou 等［26］在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，一名中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤伴L(zhǎng)M 患者的影像結(jié)果中，患者左側(cè)小腦蚓部軟腦膜轉(zhuǎn)移性病變最初沒(méi)有強(qiáng)化，15 個(gè)月后該部位最終出現(xiàn)強(qiáng)化。本研究觀察到的病例中均未出現(xiàn)強(qiáng)化，原因可能是患者發(fā)現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移后在較短時(shí)間內(nèi)就已經(jīng)死亡，從而沒(méi)有觀察腦干腹側(cè)病變的強(qiáng)化，這個(gè)推測(cè)需要追蹤更長(zhǎng)時(shí)間的影像學(xué)表現(xiàn)及病變部位活檢來(lái)證實(shí)。

本文分析了28 例T2-FLAIR 和DWI 上腦干腹側(cè)無(wú)強(qiáng)化帶狀高信號(hào)罕見病例的臨床特征，這種發(fā)現(xiàn)可能是非小細(xì)胞肺癌繼發(fā)軟腦膜轉(zhuǎn)移的特征性表現(xiàn)，同時(shí)也提醒臨床醫(yī)生，臨床上發(fā)現(xiàn)這種特征影像學(xué)表現(xiàn)的病例時(shí)，即使腦脊液中未發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞，也要高度懷疑軟腦膜轉(zhuǎn)移。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

林慧霞：收集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理以及文章撰稿；劉婷：選題和設(shè)計(jì)；楊逸昊：文章質(zhì)量考評(píng)；李其富：對(duì)選題可行性評(píng)估、文章修訂；栗菲、梁斌基、李麗娟、李治群：數(shù)據(jù)收集。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。