藺 寧,孔 明 綜述,段鐘平 審校

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases,NAFLD)是一種排除過量攝入酒精以及其他明顯的肝損因素以外,以肝實質(zhì)細胞過量脂肪沉積為特征的臨床病理綜合證。NAFLD是世界范圍內(nèi)最常見的肝病,全球發(fā)病率為25.2%,亞洲發(fā)病率為27%[1],我國成年人NAFLD患病率可達到32.9%[2]。NAFLD可從單純性肝細胞脂肪變性進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH),甚至肝硬化和肝衰竭。目前,由于缺乏有效的針對性藥物治療NAFLD,其治療一直采取以生活方式干預(yù)為主的綜合措施,旨在減輕患者體質(zhì)量、預(yù)防代謝綜合征和阻止NAFLD進展。其中,控制飲食結(jié)構(gòu)和飲食模式是治療NAFLD患者最基礎(chǔ)也是最重要的方法[3]。NAFLD患者的飲食方案包括低熱量飲食、地中海飲食(mediterranean diet,Medd)、低脂飲食、低碳水化合物飲食、生酮飲食(ketogenic diet,KD)、高蛋白飲食和間歇性禁食等。本文將這些飲食方案對NAFLD的治療作用及其作用機制研究進展進行總結(jié),以便更好地指導(dǎo)臨床實踐。

1 非酒精性脂肪性肝病的病理生理機制及治療現(xiàn)狀

NAFLD是多種因素相關(guān)的代謝功能障礙性肝臟疾病,包括肥胖和不良生活方式等因素。當肝內(nèi)脂質(zhì)來源超過肝臟分解脂肪酸的能力時,脂質(zhì)在肝細胞內(nèi)蓄積,肝細胞出現(xiàn)脂肪變性?！岸未驌簟睂W說是用于闡述NAFLD發(fā)病機制最經(jīng)典的學說。該理論認為胰島素抵抗(IR)是發(fā)生NAFLD的始動因素,導(dǎo)致肝細胞內(nèi)甘油三酯的合成和轉(zhuǎn)運功能紊亂?！岸未驌簟敝饕茄趸瘧?yīng)激性損傷。在首次打擊的基礎(chǔ)上,肝臟內(nèi)過多的活性氧(reactive oxygen species,ROS)與細胞膜上與多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化物(lipid peroxide,LPO),即脂質(zhì)過氧化,加重肝臟實質(zhì)細胞炎癥和壞死。氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和炎癥反應(yīng)是NAFLD進展的重要原因。由于NAFLD具有復(fù)雜的病理生理學發(fā)生機制,“二次打擊”學說逐漸傾向轉(zhuǎn)變?yōu)椤岸嘀卮驌簟睂W說。該學說認為,IR、氧化應(yīng)激、炎癥、線粒體障礙、脂肪組織分泌激素、腸道微生物群失調(diào)和遺傳基因改變等多種因素是以相互協(xié)調(diào)的方式,促使NAFLD發(fā)生發(fā)展[4]。其中,代謝紊亂是本質(zhì)驅(qū)動因素。2020年國際專家小組建議將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver diseases,MAFLD),可更準確地描述其與代謝功能障礙之間的關(guān)系[5]。2021年我國收集了32個地區(qū)的66名專家意見,提出更名共識[6]。NAFLD名稱逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镸AFLD。

目前,通過控制飲食結(jié)構(gòu)和飲食模式改善NAFLD患者的代謝狀況是治療NAFLD的重要方法,但什么是最佳飲食方案仍存在爭議。美國胃腸病協(xié)會(American Gastroenterological Association,AGA)的臨床實踐指南指出,通過飲食和運動干預(yù)減輕體質(zhì)量,對所有NAFLD患者均有益。如果體質(zhì)量減輕5%,NAFLD患者的肝臟脂肪變性也減輕;體質(zhì)量減輕10%及以上可能逆轉(zhuǎn)脂肪性肝炎,甚至肝纖維化[7]。AGA、歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學會(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism,ESPEN)[8]、亞太肝臟研究學會(Asian-Pacific Association for the Study of the Liver,APASL)[9]等在指南中均指出,在保證足夠營養(yǎng)的同時,限制飲食熱量可以改善肥胖和超重NAFLD患者的肝脂肪變性。在此基礎(chǔ)上,改變飲食結(jié)構(gòu),可使NAFLD患者獲得最大的受益。一些指南中提出了NAFLD患者飲食結(jié)構(gòu)相關(guān)建議,包括限制單一碳水化合物和高碳水化合物攝入等[7,8],但并未確定NAFLD患者的最佳飲食方案。因此,不同飲食方案對NAFLD患者的益處尚需要更多的研究驗證。

2 NAFLD的飲食方案

2.1 低熱量飲食方案 標準低熱量飲食方案是指NAFLD患者在基礎(chǔ)代謝的基礎(chǔ)上,減少500～1000 kcal/d的熱量攝入。通常,女性每日總熱量攝入為1200 kcal/d,男性為1400～1500 kcal/d。研究表明,低熱量飲食方案可使NAFLD患者IR改善、體質(zhì)量降低、血清肝酶水平降低和肝細胞脂肪變性減輕。即使NAFLD患者2年后體質(zhì)量恢復(fù)至采取低熱量飲食方案前的水平,肝細胞脂肪變性的改善也依舊保持[10]。低熱量飲食是NAFLD患者營養(yǎng)干預(yù)的基本組成部分。最近的一項研究對NAFLD患者與健康人群飲食結(jié)構(gòu)和飲食模式進行薈萃分析,結(jié)果顯示NAFLD患者每日熱量攝入較高,但飲食中常量營養(yǎng)素的構(gòu)成比與健康人群無顯著性差異[11]。在低熱量飲食方案的基礎(chǔ)上,探討飲食結(jié)構(gòu)中不同碳水化合物構(gòu)成比對NAFLD患者的作用。結(jié)果顯示,低碳水化合物飲食和高碳水化合物飲食使NAFLD患者肝臟甘油三酯水平有相同程度的下降[12],提示限制飲食總熱量是NAFLD患者飲食干預(yù)的基礎(chǔ)。

但是,飲食干預(yù)的時間對治療效果具有一定的影響。研究顯示,2周短期低熱量飲食干預(yù)對NAFLD患者體質(zhì)量和肝臟甘油三酯水平的改善作用并不明顯[13]。另外一項研究顯示,肥胖女性NAFLD患者低熱量飲食28 d后,體質(zhì)量明顯下降,且肝臟脂肪變性出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)[14]。低熱量飲食方案可以較快地改善NAFLD患者的代謝狀況,但其長期影響尚不清楚。由于患者對低熱量飲食方案的依從性較差,其長期有效性研究還受限。

2.2 Medd Medd是一種以橄欖油為主要脂肪來源,增加植物性食物和魚類攝入,減少乳制品、紅肉和加工肉類攝入的飲食模式。地中海飲食的特點是富含具有生物活性的不飽和脂肪酸,植物化學營養(yǎng)物質(zhì)包括植物纖維、植物甾醇和多酚等,具有較強的抗炎和抗氧化能力。多項臨床試驗表明,Medd可以顯著改善NAFLD患者的IR和肝臟脂肪變性,降低NAFLD的發(fā)生和進展風險。當使用地中海飲食評分(mediterranean diet score,MDS)判斷患者的依從性時,結(jié)果顯示MDS每增加一個標準差,肝臟出現(xiàn)脂肪變性的幾率降低26%。并且,MDS與患者肝臟甘油三酯含量和肝臟脂肪變性嚴重程度呈現(xiàn)負相關(guān)[15]。與其他飲食方案相比,Medd可用于非肥胖型NAFLD患者。研究顯示,Medd可以在不減輕NAFLD患者體質(zhì)量的情況下改善其肝臟脂肪變性和對胰島素的敏感性[16]。由于Medd具有多種抗炎和抗氧化食物的協(xié)同互補作用,較其他飲食方案具有更高的健康效益,有利于預(yù)防和治療多種代謝相關(guān)性慢性疾病,包括心血管疾病和糖尿病等。因此,ESPEN和APASL在指南中均建議將Medd作為預(yù)防/治療NAFLD的首選飲食方案[8,9]。

2.3 低脂飲食方案 低脂飲食方案限制每日飲食中源于脂肪的熱量不超過總熱量的30%,或脂肪攝入量低于50 g.d-1。研究顯示,12周低脂飲食干預(yù)使NAFLD患者肝臟甘油三酯含量下降25%,與其體質(zhì)量下降和熱量攝入無關(guān)[17]。一項研究在低熱量飲食的基礎(chǔ)上評估了低脂飲食方案(25%脂肪,60%碳水化合物)和低碳飲食方案(45%脂肪,40%碳水化合物)對NAFLD患者的改善作用。結(jié)果顯示,兩種飲食方案均降低了NAFLD患者的體質(zhì)量,但低脂飲食并未改善NAFLD患者血清肝酶水平[18]。相比其他飲食方案,低脂飲食未能展現(xiàn)出對NAFLD患者更大的益處。

2.4 低碳飲食方案 低碳飲食方案限制每日飲食中源于碳水化合物的熱量不超過總熱量的30%,適度增加脂肪和蛋白質(zhì)的攝入。研究表明,碳水化合物與肝臟脂肪酸從頭合成(de novo lipogenesis,DNL)相關(guān),隨著碳水化合物攝入增多,肝臟DNL也隨之增加[19]?；诿绹巳旱恼{(diào)查研究顯示,富含碳水化合物的西方飲食與肥胖和NAFLD密切相關(guān)[20]。猜測減少碳水化合物攝入可能能夠預(yù)防和治療NAFLD。研究表明,6個月不限制總熱量的低碳飲食(20%碳水化合物,55%脂肪)干預(yù)降低了2型糖尿病患者肝臟甘油三酯水平[21]。但是,低碳飲食方案對NAFLD患者的改善作用和長期依從性仍需進一步研究。此外,碳水化合物的類型也可影響NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。血糖生成指數(shù)(glycemic index,GI)用于評估食物中碳水化合物升高血糖的效能。高GI食物可引起餐后血糖迅速上升,與IR和肝臟脂質(zhì)累積相關(guān)。一項薈萃分析研究顯示,低GI飲食可減輕NAFLD患者肝臟脂肪變性,降低其血清肝酶水平[22]。目前,低GI飲食相關(guān)的長期臨床試驗較少。低GI飲食在NAFLD患者中的效用還需進一步研究探討。

2.5 KD方案 KD方案嚴格限制碳水化合物的攝入,大量增加脂肪的攝入。通常,KD定義每日飲食中源于碳水化合物的熱量為總熱量的10%,源于脂肪的熱量為總熱量的70%。研究顯示,6個月不限制熱量的生酮飲食使NAFLD患者體質(zhì)量明顯下降,組織學結(jié)果顯示肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化均改善[23]。最近的一項研究揭示了生酮飲食改善NAFLD的機制。生酮飲食通過改善肝臟線粒體的氧化還原狀態(tài)、增加脂肪酸的生酮作用和減輕IR,促使肝臟內(nèi)脂質(zhì)分解代謝增加[24]。極低熱量生酮飲食(very low calorie ketogenic diet, VLCKD)方案是在生酮飲食的基礎(chǔ)上,將熱量攝入限制在600～800 kcal/d。研究顯示,8周的VLCKD可顯著降低NAFLD患者體質(zhì)量,改善其胰島素敏感性。基于肝臟超聲和磁共振檢查,NAFLD患者肝臟脂肪受控衰減參數(shù)(control attenuation parameters,CAP)降低,肝臟脂肪組織分布面積明顯縮小[25]。與單純低熱量飲食相比,2個月VLCKD使肥胖患者的體質(zhì)量、肝臟脂肪含量和內(nèi)臟脂肪含量出現(xiàn)更為明顯的下降[26]。生酮飲食對肥胖導(dǎo)致的NAFLD具有一定的改善作用。但KD中大量的脂肪攝入可能增加肝腎負擔,以及過多的酮體生成可能誘發(fā)酮癥酸中毒等。因此,KD的長期使用受限,并且在肝功能受損的NAFLD患者中應(yīng)謹慎使用。

2.6 高蛋白飲食方案 根據(jù)指南建議,健康成年人每日蛋白質(zhì)攝入量為0.8 g.kg-1。隨著每日蛋白質(zhì)攝入量的增加(1.2～1.6 g.kg-1),NAFLD的發(fā)病率隨之降低[27]。機制相關(guān)研究顯示,低蛋白飲食可引起肝臟脂代謝異常、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)增加,促使NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[28]。在每日飲食熱量攝入不變的情況下,增加蛋白質(zhì)的攝入,脂肪或碳水化合物的攝入將相應(yīng)地減少。研究顯示,無論是高蛋白低脂飲食還是高蛋白低碳飲食,均可使NAFLD患者肝臟脂質(zhì)含量降低。在較高熱量的高脂飲食中增加額外蛋白質(zhì)攝入,可使肝臟脂質(zhì)的增加量減少[29],提示蛋白質(zhì)對NAFLD患者有益。此外,無論何種來源的蛋白質(zhì)對NAFLD均具有改善作用。一項研究結(jié)果顯示,動物蛋白和植物蛋白對2型糖尿病患者肝臟脂肪變性和炎癥的改善作用無明顯差異[30]。但NAFLD患者的最佳蛋白質(zhì)攝入量、高蛋白飲食中脂肪和碳水化合物的攝入比還有待確定。

2.7 間歇性禁食方案(intermittent fasting,IF) 限制NAFLD患者進食時間的IF方案受到越多越多的關(guān)注。間歇性禁食可通過增加機體生酮作用,改善線粒體氧化還原狀態(tài),減少肝內(nèi)甘油三酯生成。研究表明,間歇性禁食可降低NAFLD患者體質(zhì)指數(shù)和血清肝酶水平,且禁食時間與肝臟脂肪變性的改善程度呈正相關(guān)[31]。間歇性禁食包括三種類型,限時進食(time-restricted eating,TRE)、隔日禁食(alternate day fasting,ADF)和5：2飲食。限時進食規(guī)定了患者24 h內(nèi)的進食時間,通常是4～10個小時。限時進食通過維持穩(wěn)定的每日進食和禁食周期,調(diào)節(jié)機體糖酵解、蛋白質(zhì)合成和脂質(zhì)合成等代謝過程的晝夜節(jié)律。橫斷面研究顯示,每日進食時間≤8 h的人群具有較低的NAFLD患病率。當同時限制每日飲食熱量和進食時間時,NAFLD患病率顯著降低[32]。在最近的一項臨床試驗中,限制NAFLD患者每日飲食熱量和進食時間,結(jié)果顯示限時進食對肝臟甘油三酯水平的下降沒有增加額外的益處[33]。限時進食方案中不同進食起始時間和持續(xù)時間可能對NAFLD患者具有不同的影響。限時進食方案還需進一步研究完善。隔日禁食規(guī)定患者隨意進食的時間為12 h,而后需禁食36 h。研究顯示,低熱量飲食聯(lián)合隔日禁食可顯著改善NAFLD患者肝臟脂肪變性,降低其肝酶水平和肝臟硬度值[34]。5：2飲食是指一周內(nèi)2個非連續(xù)日限制熱量攝入(500～600 kcal.d-1)。一項研究比較了5：2飲食與每日低熱量飲食對NAFLD患者肝臟脂肪變性的改善作用,結(jié)果顯示無顯著性差異,但NAFLD患者對于5：2飲食的依從性較好[35]。5：2飲食可能能夠成為NAFLD患者的長期飲食方案。NAFLD患者應(yīng)根據(jù)自身情況選擇合適的間歇性禁食方案。

3 總結(jié)

NAFLD是一種機體代謝功能障礙相關(guān)的肝臟疾病。目前,通過飲食干預(yù)降低體質(zhì)量和改善代謝是NAFLD最基礎(chǔ)的治療方法。多項指南建議,在熱量限制的基礎(chǔ)上,改變飲食結(jié)構(gòu)可使NAFLD患者最大受益。但最佳飲食方案仍存在爭議。本文中總結(jié)了NAFLD相關(guān)飲食干預(yù)的研究進展,并分析了它們可能的作用機制。其中,Medd方案因具有多種抗炎抗氧化食物的協(xié)同互補作用,有利于預(yù)防和治療多種代謝相關(guān)性疾病。此外,包括高蛋白飲食在內(nèi)的其他飲食方案也表現(xiàn)出對NAFLD患者的有益作用。但仍需更多的長期前瞻性研究和臨床試驗進一步探討各飲食方案的臨床療效,為NAFLD患者個體化營養(yǎng)治療提供參考。