耐多藥肺結(jié)核合并2 型糖尿病1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馮治宇 袁園 黃顯林

耐多藥肺結(jié)核的診治是全球結(jié)核病控制的重難點(diǎn)問題, 耐多藥肺結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低是結(jié)核病控制中的一大挑戰(zhàn)。若合并糖尿病將進(jìn)一步加大治療難度, 影響疾病的轉(zhuǎn)歸。既往研究發(fā)現(xiàn), 糖尿病使得肺結(jié)核患病風(fēng)險增加3 倍, 且血糖控制不佳對抗結(jié)核治療產(chǎn)生不利影響, 如延長痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間, 導(dǎo)致治療失敗、復(fù)發(fā)、死亡等, 兩病并發(fā)時患者肺部病灶范圍廣泛且易形成空洞、耐藥率增加等。因此必須堅(jiān)持兩病兼治、兩病兼管的原則, 進(jìn)行規(guī)范化的治療管理。現(xiàn)將本院收治的1 例耐多藥肺結(jié)核合并2 型糖尿病病例資料進(jìn)行整理, 并結(jié)合文獻(xiàn)回顧復(fù)習(xí), 以期為臨床醫(yī)師診治提供參考, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

男性患者, 65 歲, 因“反復(fù)咳嗽、咳痰4 年余”入院就診?；颊?015 年5 月～2016 年5 月因咳嗽、咳痰, 在當(dāng)?shù)芈≌静樘低科顾釛U菌陽性, 診斷為初治菌陽肺結(jié)核, 予H-R-Z-E 抗結(jié)核治療1 年后遵醫(yī)囑停藥。2017 年1 月～2017 年11 月因咳嗽、咳痰癥狀再發(fā),偶伴咳血絲痰, 痰涂片抗酸桿菌陽性, 診斷菌陽復(fù)治肺結(jié)核, 予H-R-E-Lfx 抗結(jié)核治療11 個月, 癥狀無改善, 且咯血量增多, 復(fù)查痰菌仍陽性。2017 年12 月～2019 年4 月 更 改 為Pa-R-Z-E-Lfx 抗 結(jié) 核 治 療1 年余, 上述癥狀無改善, 復(fù)查痰菌仍陽性, 胸部CT 提示病灶增多, 空洞增大。2019 年3 月21 日查痰培養(yǎng)有結(jié)核分枝桿菌生長, 藥敏提示H、R、Lfx、Mfx 均耐藥,2019 年5 月在本科查痰涂片抗酸桿菌陽性(2+), 結(jié)核分枝桿菌耐藥基因檢測提示H、R 及FQs 耐藥, 擬診耐多藥肺結(jié)核入住本科。既往有2 型糖尿病病史4 年余,未系統(tǒng)降糖治療, 空腹血糖波動于8～15 mmol/L。有膽囊結(jié)石、腎結(jié)石病史6 年, 未系統(tǒng)治療。入院查體：雙肺呼吸音粗, 雙肺可聞及濕性啰音, 心率88 次/min,律齊, 未聞及病理性雜音, 余查體未見明顯異常。

實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及檢查資料：血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)常規(guī)、甲狀腺功能及腫瘤標(biāo)志物均正常, 空腹血糖12.98 mmol/L, 糖化血紅蛋白8.8%；痰涂片(2+), 溶解曲線法耐藥基因檢測H、R 及FQs 耐藥；2019 年3 月21 日痰培養(yǎng)有結(jié)核分枝桿菌生長, 藥敏提示H、R、Lfx、Mfx 耐藥, 鏈霉素、阿米卡星、對氨基水楊酸鈉、環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺敏感；2019 年5 月20 日胸部CT：雙肺結(jié)核并雙上空洞, 右上肺含氣不全, 與2018 年7 月舊片對比病灶增多, 空洞增大；心電圖檢查：竇性心律, 大致正常心電圖, QTc 間期407 ms；心臟彩超：主動脈瓣退行性變并輕度返流, 輕度二尖瓣返流, 輕度三尖瓣返流。

診斷：①繼發(fā)性肺結(jié)核, 上0 中下/上0 中下, 涂(+), 培(+), 復(fù)治(Pre-XDR)；②2 型糖尿病。

治療方案：患者自2019 年5 月20 日起予6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto/12Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto 方案抗結(jié)核治療, 其中：Bdq:貝達(dá)喹啉, 第1～2 周400 mg q.d.,第3～24 周200 mg 3 次/周；Lzd：利奈唑胺, 600 mg q.d.；Cs：環(huán)絲氨酸, 早500 mg, 晚250 mg, 服用Cs 同時予以維生素B6200 mg t.i.d.拮抗Cs 神經(jīng)系統(tǒng)毒性；Cfz:氯法齊明, 100 mg q.d.；Pas：對氨基水楊酸鈉, 5 g b.i.d.；Pto：丙硫異煙胺, 200 mg t.i.d.。同時予以門冬胰島素注射液, 三餐皮下注射各10 U。

治療效果：經(jīng)上述抗結(jié)核治療及胰島素降糖治療2 周后患者咳嗽咳痰癥狀明顯減少, 無氣促, 無咯血,無發(fā)熱, 胃納一般, 肺部濕啰音減少, 2 個月后體重開始逐漸增加?？菇Y(jié)核治療3 個月后復(fù)查痰菌陰轉(zhuǎn), 半年后復(fù)查胸部CT 病灶明顯吸收, 空洞縮小(見圖1,圖2), 此后患者多次復(fù)查痰菌均為陰性, 復(fù)查胸部CT病灶持續(xù)吸收好轉(zhuǎn)(見圖3, 圖4), 監(jiān)測空腹血糖控制在6～8 mmol/L 之間, 餐后2 h 血糖控制在8～10 mmol/L之間, 糖化血紅蛋白控制在6%～7%。遂于完成6Bdq-Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto/12Lzd-Cfz-Cs-Pas-Pto 的18 個 月的規(guī)則抗結(jié)核治療方案后臨床治愈停藥, 停藥時患者偶有咳嗽, 無咯血, 無發(fā)熱, 無多飲多食多尿等癥狀,肺部濕啰音消失, 體重增加3 kg, 胃納良好, 二便正常,全療程患者未發(fā)生不良反應(yīng)。

圖1 2019 年5 月20 日胸部CT(治療前)

圖2 2019 年11 月7 日胸部CT(治療6 個月)

圖3 2020 年8 月4 日胸部CT(治療15 個月)

圖4 2020 年11 月3 日(治療18 個月)

2 討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)《2020 年全球結(jié)核病報(bào)告》［1］, 我國結(jié)核病負(fù)擔(dān)高居全球第二位, 2019 年我國新增肺結(jié)核病例72.83 萬, 其中實(shí)驗(yàn)室確診的耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(MDR/RR-TB)1.82 萬, 與估算的病例數(shù)6.5 萬相比存在較大的缺口, 提示我國依然面臨耐藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低的挑戰(zhàn)。本病例在此次治療前的2 次抗結(jié)核治療均失敗, 主要原因之一正是未及時考慮到耐藥肺結(jié)核可能, 患者復(fù)治菌陽肺結(jié)核予以抗結(jié)核治療2 個月痰菌仍未陰轉(zhuǎn), 此時應(yīng)考慮有耐藥肺結(jié)核可能, 但本病例一直未做耐藥方面檢查, 繼續(xù)使用以HR 等一線藥物為主的方案治療, 最終導(dǎo)致治療失敗。因此, 為提高我國耐藥結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)水平,“十二五”和“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃［2,3］中提出了“對病原學(xué)檢查陽性肺結(jié)核患者和耐多藥高危人群進(jìn)行耐藥篩查”的策略, 在臨床工作中, 遵照這一策略進(jìn)行診療, 可以達(dá)到早發(fā)現(xiàn)早治療的目的。

除面臨患病巨大挑戰(zhàn)外, 耐藥結(jié)核病的治療迫切需要新的、副作用更少的方案, 在減輕疾病負(fù)擔(dān)同時縮短治療持續(xù)時間, 以改善病患依從性。2013 年6 月WHO 推薦Bdq 作為一種新型抗結(jié)核藥物, 對敏感和耐藥的結(jié)核分枝桿菌均具有良好的抗菌活性。無論是WHO, 還是我國2019 年的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南》以及《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識》均推薦Bdq 為耐藥結(jié)核病長療程和短療程化療首選藥物之一。本病例的患者根據(jù)藥敏結(jié)果明確診斷為耐多藥肺結(jié)核合并2 型糖尿病, 及時遵照指南推薦的用藥原則, 制定了除喹諾酮類(耐藥)以外的所有A+B 組藥物(Bdq-Lzd-Cfz-Cs)加上2 個C 組藥物(Pas-Pto)組成的強(qiáng)有力的抗結(jié)核方案, 治療第3 個月就實(shí)現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn), 肺部病灶持續(xù)吸收好轉(zhuǎn), 最終治愈停藥。

同樣作為全球關(guān)注的主要健康問題還包括糖尿病與肺結(jié)核共病, 2013 年我國慢性病及其危險因素監(jiān)測顯示, 18 歲及以上人群糖尿病患病率為10.4%［4］,2017 年, 全球已有4.25 億糖尿病患者, 并且預(yù)計(jì)到2045 年將升至6.29 億, 因此可預(yù)計(jì)這種糖尿病患病率的上升將加劇結(jié)核病的發(fā)病率［5］, 而成人肺結(jié)核發(fā)病者中約15%由糖尿病因素引起［6］。糖尿病使得肺結(jié)核患病風(fēng)險增加3 倍, 血糖控制不佳對抗結(jié)核治療產(chǎn)生不利影響, 如延長痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間, 導(dǎo)致治療失敗、復(fù)發(fā)、死亡等［7-9］。兩病并發(fā)時患者肺部病灶范圍廣泛且易形成空洞、耐藥率可能增加5 倍以上［10-12］。在本例患者的胸部CT 上可見雙肺多葉多段分布的病灶, 合并較多空洞形成, 與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致, 符合肺結(jié)核與糖尿病共病的影像學(xué)特點(diǎn)。而患者自2017 年診斷為2 型糖尿病后, 一直未予降糖治療, 空腹血糖波動于8～15 mmol/L, 糖化血紅蛋白8.8%, 血糖控制不良是導(dǎo)致既往抗結(jié)核治療失敗的另一個主要原因。在開始本次治療后, 糖尿病治療上予以胰島素皮下注射強(qiáng)化降糖治療, 使得全療程中血糖均控制在理想水平, 空腹血糖波動在6～8 mmol/L, 餐后2 h 血糖控制在8～10 mmol/L,糖化血紅蛋白控制在6%～7%。配合上述強(qiáng)有力的抗結(jié)核治療方案, 最終達(dá)到耐多藥肺結(jié)核臨床治愈的目的。所以, 對于肺結(jié)核與糖尿病共病患者, 必須堅(jiān)持兩病兼治、兩病兼管的原則, 進(jìn)行規(guī)范化的治療管理。

綜上所述, 總結(jié)本病例對于臨床醫(yī)師的提示, 對于復(fù)治菌陽的肺結(jié)核患者, 必須做耐藥方面篩查, 包括傳統(tǒng)微生物學(xué)菌鑒+藥敏試驗(yàn)和分子生物學(xué)耐藥基因檢測, 特別是短時間(1 年內(nèi))復(fù)發(fā)者更要高度重視是否耐藥肺結(jié)核, 一旦確診為耐藥結(jié)核病后根據(jù)藥敏及早選用全口服、不良反應(yīng)少的抗結(jié)核藥物組成強(qiáng)有力個體化治療方案, 而抗結(jié)核新藥Bdq 正是符合上述特點(diǎn)的首選藥物, 無論在長療程還是短療程均能使痰菌盡早轉(zhuǎn)陰, 大大提高耐藥結(jié)核病治愈率。對血糖控制不理想的糖尿病共病患者, 宜首選胰島素降糖治療, 可以盡早控制血糖, 減少用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生。此外,耐多藥肺結(jié)核與糖尿病均屬慢性消耗性疾病, 注重營養(yǎng)風(fēng)險篩查和營養(yǎng)支持治療, 可促進(jìn)結(jié)核病的愈合, 達(dá)到“共病共治”“雙贏”的結(jié)局。