抗甲狀腺藥物所致肝損傷的診斷與治療原則

楊睿濤， 楊銳， 鄧勛， 曾森祥， 楊曉燕

1 南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院， 廣州 510515

2 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 a.內(nèi)分泌代謝科， b.藥劑科， 廣州 510262

甲狀腺功能亢進癥是一種常見的內(nèi)分泌疾病，其治療方法主要有藥物、手術(shù)和同位素治療，其中藥物治療是目前最常用、最主要的治療方法?？辜谞钕偎幬铮╝ntithyroid drug，ATD）主要包括甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）。MMI和PTU療效確切，口服用藥方便，總體安全性較高，但少數(shù)患者使用后可出現(xiàn)粒細胞減少、皮疹、肝功能損害以及關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng)，尤其以藥物性肝損傷（DILI）較為嚴重，起病急，病情重，預(yù)后差，可致死亡［1］。本文就ATD所致肝損傷（下文簡稱ATD肝損傷）的診斷和治療原則進行闡述，指導(dǎo)臨床醫(yī)師規(guī)范用藥。

1 臨床表現(xiàn)

ATD致肝損傷無特異性表現(xiàn)，急性起病，與其他各種急、慢性肝病類似。輕者可無任何癥狀，重者可出現(xiàn)黃疸，伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、肝區(qū)脹痛及上腹部不適等。膽汁淤積明顯者可出現(xiàn)黃疸、大便顏色變淺和瘙癢等表現(xiàn)［2］。

過去我國將急性DILI的嚴重程度分為1～5級（輕度、中度、重度、急性肝衰竭、致命）［3］，但分級不統(tǒng)一，不便于制訂規(guī)范的治療方案。隨著循證證據(jù)的累積和進展，目前我國將急性DILI按嚴重程度不同分為4級，分別為1級輕度、2級中度、3級重度和4級致命［4］。

PTU較MMI更容易引發(fā)肝損傷。PTU治療后14.3%的患者出現(xiàn)ALT無癥狀性升高，提示亞臨床肝損傷，其中嚴重肝損傷發(fā)生率約為0.1%［5］。PTU誘導(dǎo)的肝損傷大多為肝細胞型，病理可見實質(zhì)性壞死伴出血、小葉結(jié)構(gòu)塌陷和門靜脈前混合炎癥浸潤［6］，起病急且進展迅速，呈非劑量依賴性，肝功能和肝酶檢測對于評估肝功能損傷情況無明確的預(yù)測作用［7］。MMI引起的肝損傷主要是膽汁淤積型［8］，通常在藥物使用的最初幾周發(fā)生，發(fā)生率為0.1%～0.2%，表現(xiàn)為肝細胞和/或膽小管內(nèi)膽汁淤積，肝活檢顯示門靜脈水腫和炎癥，并伴有小管內(nèi)膽汁淤積和中度微血管脂肪變性，其不良反應(yīng)呈劑量依賴性，停藥后多數(shù)患者能恢復(fù)正常，但所需時間較長。

2 ATD肝損傷的機制

目前ATD肝損傷的發(fā)生機制尚不十分明確，可能與藥物代謝動力學(xué)及免疫學(xué)機制、年齡、性別、藥物相互作用以及潛在疾?。ㄈ鏕raves病）等因素有關(guān)［9］。在藥物代謝方面，MMI在人體內(nèi)主要由CYP450酶和FMO酶代謝，MMI的主要代謝產(chǎn)物N-甲基硫脲可能是導(dǎo)致肝損傷的主要因素，N-甲基硫脲使氧自由基和過氧化脂質(zhì)體形成增多，損傷肝細胞，同時，減少了還原型谷胱甘肽的儲存量，造成肝細胞進一步損傷［10］。PTU在人體內(nèi)主要在肝臟被葡萄糖醛酸化代謝，在髓過氧化物酶（MPO）介導(dǎo)下生成的代謝活性代謝產(chǎn)物與白蛋白共價結(jié)合，抑制谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽過氧化物酶，導(dǎo)致肝細胞抗氧化作用明顯減弱。此外，PTU活性代謝產(chǎn)物可損傷細胞線粒體，出現(xiàn)線粒體形狀異常，可見巨大線粒體。同時，線粒體功能異常，可出現(xiàn)線粒體內(nèi)外膜破碎和基質(zhì)溶解，從而誘導(dǎo)細胞損傷［11］。在免疫方面，部分接受ATD治療的患者體內(nèi)存在細胞因子和自身抗體，激活免疫反應(yīng)造成肝細胞損傷。此外，ATD改變了腸道微生物群的結(jié)構(gòu)，通過脂多糖相關(guān)信號通路，引起肝損傷［12］。

3 診斷與鑒別診斷

目前雖有多個DILI的特異性生物學(xué)標志物（如miR-122、GLDH、HMGB1等）被報道用于協(xié)助診斷DILI［13-14］，但尚未進行嚴格的臨床驗證，無法推廣使用。當(dāng)前診斷DILI仍是基于病史采集、臨床癥狀、血清生化、影像學(xué)及組織學(xué)等排他性診斷［4］，診斷標準主要有：（1）用藥、停藥與肝臟生化改變有明確合理的時效關(guān)系；（2）肝損傷的臨床或病理表現(xiàn)與使用藥物已知的肝毒性一致；（3）停藥或減量后肝損傷明顯改善或恢復(fù)正常；（4）再次用藥后肝損傷再次出現(xiàn)：（5）排除肝損傷其他病因且無法用其他原發(fā)疾病或治療手段解釋。

在ATD肝損傷的診斷與鑒別診斷流程中，推薦采用先分型，再排除，后病因的診斷原則。關(guān)于ATD肝損傷的診斷與鑒別診斷流程可見圖1。

圖1 ATD肝損傷診斷和鑒別診斷流程Figure 1 The procedure of ATD liver damage diagnosis and differential diagnosiss

ATD肝損傷診斷有困難時可行肝穿刺活檢，適應(yīng)證為：（1）其他競爭性病因無法排除，尤其是自身免疫性肝炎仍無法排除；（2）停用MMI或PTU后，肝酶仍持續(xù)升高者；或肝細胞損傷型（主要為使用PTU）患者的ALT峰值在發(fā)病后的30～60天，膽汁淤積型（主要為使用MMI）患者的ALP峰值在180天內(nèi)，未下降＞50%者；（3）持續(xù)肝酶升高超過180天，懷疑存在慢性肝病者。藥物再暴露，因其具有潛在的嚴重后果，可能會導(dǎo)致快速、更嚴重的再次肝損傷甚至急性肝衰竭，且除ATD外還可使用131I等方法治療，因此不建議對ATD肝損傷患者進行再暴露，且避免患者再次暴露于相似的可疑藥物。因此，在診斷ATD肝損傷時，應(yīng)遵循寧可活檢不再暴露的原則。

4 治療原則

目前，ATD肝損傷的治療方法和流程并不統(tǒng)一［15］。常規(guī)的ATD肝損傷防治措施應(yīng)包括：及時停藥，促進肝損傷盡早恢復(fù)，防止肝損傷重癥化及慢性化，降低死亡風(fēng)險。

4.1 及時停藥 只要懷疑ATD肝損傷，首先應(yīng)做到及時停藥，盡量避免再次使用同類藥物，停藥是對因治療中最重要的措施，也是最基本的治療原則。及時停藥后約95%患者可自行改善甚至痊愈，少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進展為急性/亞急性肝衰竭。有報道［16］肝細胞損傷型恢復(fù)時間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周。對于輕度亞臨床肝損傷時，可減少ATD劑量，密切監(jiān)測肝功能，如肝損傷顯著，則立即停藥。若出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停藥：（1）血清ALT或AST＞8倍正常值上限；（2）ALT或AST＞5倍正常值上限，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3倍正常值上限，且TBil＞2倍正常值上限或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3倍正常值上限，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5%）［17］。及時停藥，不再暴露是治療ATD肝損傷的基本原則。

4.2 藥物治療

在大多數(shù)ATD引起的肝損傷病例中，除了及時停藥與監(jiān)測肝功能外，應(yīng)結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，合理選擇護肝治療藥物。ATD肝損傷治療中常用藥物包括：

4.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素常用于甲亢危象的治療［18］，可抑制免疫或變態(tài)反應(yīng)，減少外周T4向T3的轉(zhuǎn)換，抑制甲狀腺素的合成，也有利于改善患者黃疸。糖皮質(zhì)激素可減輕MMI引起的肝炎［19］，潑尼松龍可改善ATD肝損傷黃疸患者病情［20］。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甘草素治療DILI可同時改善肝生化和組織學(xué)，且安全性良好。糖皮質(zhì)激素使用的適應(yīng)證，主要有重癥DILI患者，合并甲亢危象和有過敏性皮疹的DILI患者；慢性DILI患者伴轉(zhuǎn)氨酶升高超過10倍，或者超過5倍伴有TBil超過2倍，或者病理提示肝炎活動明顯，可以考慮糖皮質(zhì)激素治療［21］。一些研究也指出，糖皮質(zhì)激素可能增加不良事件的發(fā)生。糖皮質(zhì)激素的使用并非ATD肝損傷的常規(guī)治療方案，需嚴格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡獲益與風(fēng)險。

4.2.2 N-乙酰半胱氨酸（NAC）/谷胱甘肽（GSH） NAC是由L-半胱氨酸和乙酰基形成，是細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽的前體，可促進GSH的生成；同時含有活性巰基，可對抗不同原因所致組織氧化損傷。NAC可用于預(yù)防MMI誘導(dǎo)的肝損傷［22］；靜脈注射NAC可顯著提高Ⅰ～Ⅱ級早期昏迷患者的無移植生存率［23］。GSH屬于解毒類藥物，提供活性的巰基，參與肝細胞代謝過程，減輕組織損傷，促進修復(fù)，促進有毒物的轉(zhuǎn)化和排泄。GSH對MMI所致肝損傷具有較好的療效［24］。目前，NAC靜脈注射被普遍用于藥物急性肝衰竭的成人患者，且應(yīng)盡早使用，每天50～150 mg/kg。同時，使用還原型谷胱甘肽，1.8 g，靜脈滴注，每天1次。

4.2.3 異甘草酸鎂/甘草酸二胺/雙環(huán)醇 異甘草酸鎂/甘草酸二胺可抑制炎癥因子、調(diào)節(jié)肝細胞免疫功能、抑制氧化應(yīng)激、保護干細胞膜等，可有效降低急性DILI患者的ALT和AST水平，促進ALT和AST及肝損傷恢復(fù)［25］。異甘草酸鎂可顯著改善MMI致DILI患者的肝功能，并促進機體自身免疫調(diào)節(jié)功能［26］。雙環(huán)醇具有抗細胞凋亡、清除氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化等功能，可降低ALT和AST，尤其是降低ALT。雙環(huán)醇治療DILI，可以顯著提高ALT正?；嚷剩?7］。雙環(huán)醇治療急性肝損傷，50 mg，每天3次，效果優(yōu)于25 mg，每天3次［28］。異甘草酸鎂0.2 g，靜脈滴注，每天1次。使用異甘草酸鎂/甘草酸二胺時，注意復(fù)查電解質(zhì)，關(guān)注血鉀水平。

4.2.4 S-腺苷蛋氨酸/熊去氧膽酸 S-腺苷蛋氨酸退黃作用較好，適用于膽汁代謝障礙、ALP升高為主的膽汁淤積型DILI。熊去氧膽酸可以促進內(nèi)源性膽汁酸的代謝，抑制其重吸收，增加膽汁排泄。腺苷蛋氨酸1 g，口服，每天3次。熊去氧膽酸膠囊，0.2 g，口服，每天2次。

4.2.5 多烯磷脂酰膽堿 進入肝細胞后，以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，促進肝細胞再生。多烯磷脂酰膽堿注射液，465～930 mg，每天1次，靜脈注射。

在ATD肝損傷的護肝治療中，不宜同時使用多種同一類型的護肝藥，應(yīng)根據(jù)導(dǎo)致肝損傷的藥物和損傷程度選擇恰當(dāng)?shù)淖o肝藥物，做到有的放矢，精準治療。

4.3 血漿置換和人工肝治療 治療性血漿置換可以有效清除膽紅素、膽汁酸和高水平的甲狀腺激素等，減少甲狀腺素對肝臟的直接損傷，并可以暫時部分替代肝臟的解毒功能，穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境，為肝細胞再生及進一步治療贏得寶貴時間。血漿置換可以明顯降低血中T3和T4水平［29］。推薦ATD所致3級或4級肝損傷、普通護肝治療措施效果不佳等情況下，及時行血漿置換。推薦使用新鮮冷凍血漿作為置換液，以提高甲狀腺結(jié)合球蛋白水平，置換容積應(yīng)為總血漿體積的1～1.5倍，根據(jù)病情每天或每2～3天進行1次血漿置換，持續(xù)置換到臨床癥狀和肝功能指標顯著改善。血漿置換是手術(shù)或131I治療之前有效和安全的治療選擇。分子吸附再循環(huán)人工肝是一種將白蛋白透析和常規(guī)透析結(jié)合的技術(shù)，可以減少置換的次數(shù)，減少甲狀腺激素的反彈，縮短肝功能恢復(fù)時間，在普通血漿置換效果欠佳時可選擇使用［30］。

4.4131I治療 在DILI得到一定程度控制后，及時、足量的131I治療，可以降低ATD相關(guān)肝損傷的死亡［31］。因此ATD肝損傷后，應(yīng)及時停用ATD，綜合護肝治療，β-受體阻滯劑改善高代謝癥狀，適時予131I治療。

5 總結(jié)與展望

ATD的使用已有近70年歷史，這類藥物在治療甲亢方面迄今仍占據(jù)著極其重要的地位。由于其所引起的肝損傷等不良反應(yīng)并非罕見，有些甚至為致命性損傷［32］。因此，在使用ATD時應(yīng)遵循充分評估，識別風(fēng)險，監(jiān)測肝功能，權(quán)衡利弊，及時停藥，綜合治療的基本原則，最大限度降低ATD肝損傷的發(fā)生或進展。

除此之外，醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾可利用LiverTox和HepaTox網(wǎng)絡(luò)平臺，了解各類肝毒性藥物的信息并增加對DILI的認知。臨床藥師也應(yīng)加入治療決策團隊，通過審核藥物配伍、提醒潛在的藥物相互作用，以及必要時的血藥濃度監(jiān)測等，降低DILI風(fēng)險。同時，加強針對公眾的健康和合理用藥教育，指導(dǎo)患者按藥品說明書用藥，糾正錯誤的服藥習(xí)慣。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：楊銳、楊睿濤負責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；鄧勛、曾森祥、楊曉燕參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；楊銳負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。