李洪利 凌明珠 陳曄

[摘要]?非結(jié)核分枝桿菌合并肉芽腫性血管炎（granulomatosis?with?polyangiitis，GPA）在臨床上較為少見，分枝桿菌肺部感染（non-tuberculous?mycobacterial–pulmonary?disease，NTM-PD）是與血管炎有多種臨床和實驗室特征相似，且血管炎可繼發(fā)于感染性疾病，甚至重疊出現(xiàn)。但兩者治療方向矛盾，使得兩者合病的治療出現(xiàn)困境。本文報道非結(jié)核分枝桿菌合并肉芽腫性血管炎病例一例，結(jié)合相關(guān)文獻討論非結(jié)核分枝桿菌肺病和血管炎的特征以及診治的難點。

[關(guān)鍵詞]?非結(jié)核分枝桿菌肺??；肉芽腫性血管炎；診治

[中圖分類號]?R52??????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.032

非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculous?mycobacteria，NTM）是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體和麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌屬，其廣泛存在于水、土壤、空氣等環(huán)境中，也稱為環(huán)境分枝桿菌。部分分枝桿菌會引起任何身體部位的感染，而肺部疾病最常見表現(xiàn)[1-2]。肉芽腫性血管炎是抗中性粒細胞胞質(zhì)自身抗體（antineutrophil?cytoplasmic?autoantibody，?ANCA）相關(guān)血管炎（ANCA-associated?vasculitides，?AAV）中一種類型，主要累及小動脈，出現(xiàn)肉芽腫性炎癥，其器官表現(xiàn)和疾病嚴重程度不一，最常見且受累最嚴重的器官包括上/下呼吸道和腎臟[3]。兩者合病少見，血管炎可為原發(fā)病或繼發(fā)于感染性疾病，診斷較為困難，且治療方向矛盾，本文報道1例分枝桿菌肺部感染（non-tuberculous?mycobacterial–pulmonary?disease，NTM-PD）合并肉芽腫性血管炎（granulomatosis?with?polyangiitis，GPA）病例，探討其診治難點，以期提高對兩者的認識，減少漏診和誤診。

1??臨床資料

患者，女，69歲，因“反復(fù)咳嗽咳痰10月余”入院?；颊?0月余前無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽咳痰，咳白痰為主，無明顯胸悶氣急、胸痛咯血及體質(zhì)量下降等，未予重視，未就診治療。既往慢性鼻炎病史45年余，否認慢性疾病史，否認工業(yè)粉塵及化學(xué)性物質(zhì)、土壤接觸史，營養(yǎng)狀況可，無吸煙史。查體：體溫36.3℃，脈搏82次/分，呼吸16次/分，血壓120/70mmHg（1mmHg=0.133kPa），血氧飽和度96%；兩肺呼吸音粗，右肺中葉可及濕啰音，其他體格檢查未見異常。

入院后實驗室檢查見表1。影像學(xué)檢查：鼻竇部CT提示雙側(cè)上頜竇及篩竇炎（圖1）；胸部CT檢查結(jié)果提示支氣管擴張，多發(fā)斑片狀高密度影，局部小囊狀改變（圖2）。

A.?2022年6月13日胸部CT：右肺上葉及中葉可見支氣管囊性擴張；兩肺上葉及右肺中葉多發(fā)小葉中心性結(jié)節(jié)（樹芽征），伴浸潤影；B.?2022年6月24日胸部CT：浸潤影較前減少；C.?2022年8月22日胸部CT：右肺中葉樹芽征較前增多；D.?2022年9月22日胸部CT：滲出較前吸收減少，樹芽征較前相仿；E.?2022年12月24日胸部CT：滲出較前進一步吸收

患者入院1周內(nèi)，除BACTEC?MGIT?960分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果未回，其余檢驗檢查結(jié)果均已回。因患者拒絕活檢穿刺，根據(jù)現(xiàn)有依據(jù)暫且排除腫瘤、腎炎腎病等，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷依據(jù)不足，診斷更偏于血管炎。再根據(jù)我國沿用的1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會?（American?College?of?Rheumatology，ACR）?對韋格納肉芽腫?。╓egeners?granulomatosis，?WG）的診斷標準擬診為肉芽腫性血管炎[4]。因此該患者開始針對GPA的激素聯(lián)合免疫抑制治療，治療方案為甲潑尼龍針40mg靜注，1次/天抗炎8d后序貫潑尼松片35mg口服（逐漸減量）1次/天+他克莫司1mg口服，2次/天?+環(huán)磷酰胺針0.4g靜滴每4周1次免疫抑制。治療10d后咳嗽咳痰等癥狀較前緩解，復(fù)查胸部CT檢查結(jié)果提示兩肺炎癥較前吸收、好

轉(zhuǎn)（圖2B），血紅細胞沉降率也逐漸下降至36mm/h，尿常規(guī)未見紅細胞，再次佐證患者血管炎的診斷。

患者接受激素治療3周后，BALF結(jié)核菌培養(yǎng)結(jié)果：非結(jié)核分支桿菌，經(jīng)PCR反向斑點雜交法鑒定為胞內(nèi)分枝桿菌，藥敏實驗提示對利福平、克拉霉素、乙胺丁醇敏感。根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[2]診斷標準確診為NTM-PD（胞內(nèi)分枝桿菌感染），考慮NTM-PD合并GPA，而結(jié)合患者治療后各項指標好轉(zhuǎn)，暫時不改變治療方向，繼續(xù)觀察隨訪。激素聯(lián)合免疫抑制治療2個月后，患者呼吸道癥狀出現(xiàn)反復(fù)，影像學(xué)較前進展表明目前治療效果欠佳，需重新評估病情，改變治療策略。免疫抑制劑可能使NTM-PD加重，抗NTM治療而停用或降低免疫抑制可能也會面臨血管炎控制不佳的局面。因此筆者團隊討論后更改了治療策略，根據(jù)藥敏結(jié)果選用口服克拉霉素0.5g，2次/天+利福平膠囊0.45g，1次/d+乙胺丁醇0.75g，1次/天聯(lián)合治療NTM-PD，同時維持潑尼松10mg口服1d/次。聯(lián)合治療1個月后，血紅細胞沉降率下降至23mm/h，胸部CT提示炎性滲出較前略吸收。治療4個月后再次復(fù)查胸部CT檢查結(jié)果提示炎癥較前吸收，疾病趨于穩(wěn)定。目前患者仍在接受抗NTM及免疫抑制治療，門診觀察隨訪，最近的隨訪情況見表1。

2??討論

在中國，最常見的人類致病性NTM是緩慢生長型鳥分枝桿菌復(fù)合群、堪薩斯分枝桿菌和快速生長型膿腫分枝桿菌復(fù)合群[2]。鳥分枝桿菌復(fù)合群廣泛分布在整個環(huán)境中，還能長期存在于45～55℃的熱水環(huán)境中形成氣溶膠，是人類感染的宿主。而隨著熱水器的廣泛使用以及淋浴器氣溶膠接觸，使得大氣濕度增加，造成環(huán)境暴露的增加，NTM-PD發(fā)病率升高[5]。NTM-PD的癥狀和體征多變、無特異性，典型的主訴癥狀是持續(xù)咳嗽伴不同程度的咳痰，有時出現(xiàn)體質(zhì)量減輕，但通常無發(fā)熱[6-7]。病理學(xué)和影像學(xué)更具提示性，病理改變以干酪樣壞死和纖維化常見；影像學(xué)表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)影與支氣管擴張影混合存在[8]。而肉芽腫性血管炎，是一種罕見的多系統(tǒng)疾病，主要累及小血管，以肉芽腫性炎癥、寡免疫壞死性腎小球腎炎和血管炎為病理特征。約80%以上的患者在整個病程中出現(xiàn)肺部表現(xiàn)[9]。胸部影像學(xué)特點為三多一洞：多形態(tài)、多變化、多部位、有空洞。常見的胸部CT表現(xiàn)為多發(fā)性肺部結(jié)節(jié)多伴有空洞，以及斑片狀或彌漫性的毛玻璃影或?qū)嵶冇癧10]。因此GPA與NTM肺病影像學(xué)都可表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)或單發(fā)結(jié)節(jié)，伴空洞形成，或局限性、浸潤性影等。發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、咳嗽咳痰、咯血等肺部臨床癥狀也相似，在臨床上難以鑒別。

通過對整個病程的追溯發(fā)現(xiàn)，患者職業(yè)需經(jīng)常接觸熱水，NTM-PD職業(yè)暴露增加。而患者初發(fā)癥狀是呼吸道相關(guān)癥狀，其支氣管擴張、樹芽征大多分布在肺部的中葉，影像學(xué)更符合NTM-PD。病原學(xué)檢查選用了NGS的同時并未放棄傳統(tǒng)的病原體培養(yǎng)，使得NTM-PD診斷較為順利?；诘湫偷挠跋駥W(xué)表現(xiàn)，肺泡灌洗液中性粒細胞為主，BACTEC?MGIT?960培養(yǎng)結(jié)果陽性，抗NTM治療后炎癥吸收，NTM-PD診斷明確。那么血管炎診斷是否成立？該患者cANCA/PR3-ANCA陽性，而cANCA、PR3是GPA標志性抗體，對GPA的特異性達到95%～?98%[11]。結(jié)合患者的呼吸道及腎臟多系統(tǒng)累及且接受激素聯(lián)合免疫抑制治療后影像學(xué)等改善，因此治療組認為該患者同時存在NTM-PD、GPA，但是由于該患者拒絕行肺或腎臟活檢，血管炎缺少病理確診。

血管炎是原發(fā)還是繼發(fā)？相關(guān)研究表明，血管炎常繼發(fā)于感染或藥物等因素，結(jié)核病是血管炎的重要繼發(fā)性病因[12]。此外中性粒細胞通過與分枝桿菌細胞壁的苯酚糖脂相互作用而被激活，可能導(dǎo)致中性粒細胞在分枝桿菌感染的初始階段產(chǎn)生針對這些細胞顆粒成分的自身抗體，因此會出現(xiàn)假陽性可能，影響對疾病診治。在一項對結(jié)核病患者血清中ANCA陽性率的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，約40%的患者ANCA陽性。因此在我國結(jié)核病高負擔(dān)國家，當cANCA/PR3-?ANCA陽性時，特別是沒有此類疾病的肺外表現(xiàn)時，不要直接將ANCA陽性結(jié)果解釋為原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎，特別是GPA[13-16]。

GPA合并NTM-PD時該如何治療？國外相關(guān)文獻報道，1例痰培養(yǎng)膿腫分枝桿菌陽性的患者在未接受治療3個月后出現(xiàn)血管炎相關(guān)表現(xiàn)，被診斷為繼發(fā)于膿腫分枝桿菌的顯微鏡下血管炎，開啟了甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療及霧化吸入阿米卡星和口服莫西沙星、米諾環(huán)素、克拉霉素抗NTM治療，治療5年后病情控制穩(wěn)定[17]。另1例患者被診斷為繼發(fā)于龜分枝桿菌的小血管炎，使用妥布霉素、利奈唑胺和克拉霉素的聯(lián)合治療龜分枝桿菌感染的同時也使用強的松、利妥昔單抗治療繼發(fā)的小血管炎[18]?？梢奊PA合并NTM-PD的治療存在矛盾性，大多會選擇免疫抑制和抗感染同時兼顧，但目前并無相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R，對于臨床醫(yī)生仍是一種挑戰(zhàn)。

綜上所述，?NTM感染可引起各種非特異性的臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)表現(xiàn)，給及時診斷帶來極大的挑戰(zhàn)，且NTM-PD與血管炎的表現(xiàn)形式類似，血管炎還可繼發(fā)于NTM-PD。因此盡管cANCA/PR3-ANCA陽性高度提示肉芽腫性血管炎，仍需要考慮其假陽性的可能，盡量依靠病理結(jié)果確診。在NTM-PD和GPA共病時應(yīng)評估血管炎的嚴重程度，根據(jù)病情進行相應(yīng)免疫抑制和抗感染治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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