溫笑楠，孫建男，閻冬琪

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院 研究生院，黑龍江 大慶 163000；2.大慶油田總醫(yī)院 CT室，黑龍江 大慶 163000

引言

肺癌是全球惡性腫瘤中患病率和死亡率最高的疾病之一[1-2]，肺癌早期階段在胸部CT 圖像中常常表現(xiàn)為孤立存在的結(jié)節(jié)，因此在孤立性肺結(jié)節(jié)（Solitary Pulmonary Nodule，SPN）被發(fā)現(xiàn)后，盡早鑒別其良惡性具有重要意義。常規(guī)CT 圖像僅僅提供了病灶表面的信息，而在病灶內(nèi)部，潛在的遺傳信息仍然未被揭示。

CT 紋理分析（CT Texture Analysis，CTTA）是用于分析醫(yī)學(xué)圖像中像素和體素灰度的分布和關(guān)系的強(qiáng)大工具。該技術(shù)可提取病變的定量或定性紋理特征參數(shù)，從而可以客觀觀察肉眼看不到的信息。CTTA 解決了常規(guī)CT 定量評(píng)估的不足，降低了放射科醫(yī)生主觀性的影響，提高了惡性SPN 的檢出率?？傮w而言，CTTA 提供了一種更精確和可靠的方法來分析醫(yī)學(xué)圖像。

1 CTTA概述

CTTA 作為影像組學(xué)的一個(gè)分支，是一種新興起的圖像后處理技術(shù)。CTTA 主要借助計(jì)算機(jī)軟件分析CT圖像中的像素或體素灰度的分布排列關(guān)系，量化評(píng)估圖像的異質(zhì)性，因其具有普遍性、客觀性和可重復(fù)性等特點(diǎn)，從而備受廣大研究者的青睞[3-4]。除此之外，CTTA還可以分別從功能和分子水平獲取病灶內(nèi)的微觀信息，反映病灶內(nèi)的生物學(xué)異質(zhì)性，從而揭示人體生理內(nèi)部特征與組織結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化，并對(duì)其進(jìn)行量化分析[5]。

2 CT紋理分析的主要步驟

CT 紋理分析涉及的步驟通常包括CT 圖像獲取，感興趣區(qū)域（Region of Interest，ROI）的勾畫，紋理特征的提取，統(tǒng)計(jì)分析和受試者工作曲線分析。這些步驟對(duì)于為科學(xué)研究產(chǎn)生準(zhǔn)確可靠的結(jié)果至關(guān)重要。第一步，使用標(biāo)準(zhǔn)成像協(xié)議采集CT 圖像；第二步涉及使用自動(dòng)或手動(dòng)方法概述ROI；在此之后，使用專門的軟件工具提取紋理特征；然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以確定顯著特征，并使用受試者工作曲線分析來評(píng)估研究結(jié)果的可重復(fù)性。這些步驟有助于確保從CT 紋理分析研究中獲得結(jié)果的有效性和可重復(fù)性。

2.1 CT圖像獲取

在CT 紋理分析中，獲取高質(zhì)量圖像至關(guān)重要。在圖像采集過程中，保持CT 設(shè)備、成像方法和重建后處理技術(shù)的一致性非常重要。研究表明，設(shè)備和圖像重建方法的差異會(huì)顯著影響結(jié)果圖像的質(zhì)量。因此，堅(jiān)持一致性原則對(duì)于確保圖像的質(zhì)量和可靠性是必要的，可通過定期校準(zhǔn)設(shè)備，遵循標(biāo)準(zhǔn)化成像協(xié)議并在所有成像程序中使用一致的重建方法來實(shí)現(xiàn)。這些措施可以提高CT 紋理分析結(jié)果的精度和可重復(fù)性[6-7]。除此之外，在獲取CT 圖像之后要進(jìn)行圖像的預(yù)處理，由于干擾、不相關(guān)信息和噪聲等問題，圖像的質(zhì)量直接影響后續(xù)分析過程的有效性，這些問題可能會(huì)掩蓋相關(guān)數(shù)據(jù)。因此，降低噪聲干擾，增強(qiáng)有效信息，提高分析過程數(shù)據(jù)的有效性至關(guān)重要，可通過各種圖像處理技術(shù)來實(shí)現(xiàn)，如降噪和增強(qiáng)對(duì)比度，這可以幫助刪除不相關(guān)的信息并增強(qiáng)相關(guān)數(shù)據(jù)的可見性。最終，這些方法可以提高后續(xù)圖像分析程序的準(zhǔn)確性和可靠性，并在臨床實(shí)踐中帶來更好的結(jié)果[8]。

2.2 勾畫ROI

在勾畫紋理分析的ROI 時(shí)，主要有兩種方法：面積法和體積法。面積法涉及選擇病變的最大橫截面，而體積法需要勾勒出病變的所有層。研究人員可以手動(dòng)繪制，也可以通過機(jī)器使用半自動(dòng)或全自動(dòng)方法繪制，后一種方法具有效率、速度和一致性等優(yōu)勢(shì)。然而，自動(dòng)劃定的一個(gè)局限性是大血管可能包含在ROI 中，特別是在血管穿過病變的情況下，這對(duì)從ROI 中提取的特征參數(shù)有影響，可能會(huì)影響后續(xù)分析的準(zhǔn)確性。解決這一限制是未來醫(yī)學(xué)成像研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。雖然手動(dòng)劃定比機(jī)器自動(dòng)劃定更精確，但過程費(fèi)力，會(huì)導(dǎo)致操作員疲勞。為保持一致性，數(shù)據(jù)收集通常依賴于同一個(gè)操作員，但這種方法在處理大型數(shù)據(jù)集時(shí)帶來了挑戰(zhàn)。

目前，研究人員傾向于使用手動(dòng)和半自動(dòng)組合的方法來劃定ROI，以在準(zhǔn)確性和效率之間取得平衡。這種方法可保證數(shù)據(jù)處理更高效，同時(shí)確保數(shù)據(jù)收集的一致性。未來的研究可能會(huì)探索對(duì)自動(dòng)描繪技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)，以提高準(zhǔn)確性并減少操作員的疲勞感[9-10]。

2.3 紋理特征提取

目前存在多種紋理特征提取方法，包括統(tǒng)計(jì)，結(jié)構(gòu)，基于變換、模型，基于圖，基于學(xué)習(xí)和基于熵的方法[11]。其中，研究人員最常使用統(tǒng)計(jì)、結(jié)構(gòu)、基于模型和變換的方法進(jìn)行紋理分析。這些方法允許對(duì)紋理特征進(jìn)行定量分析，并已證明可以有效地從醫(yī)學(xué)圖像中提取有用的信息[12]。

2.3.1 統(tǒng)計(jì)法

統(tǒng)計(jì)法主要采用區(qū)域統(tǒng)計(jì)來分析相鄰圖像像素的灰度值的空間分布。此方法可以根據(jù)定義局部特征的像素?cái)?shù)細(xì)分為一階、二階和高階統(tǒng)計(jì)：一個(gè)像素用于一階，兩個(gè)像素用于二階，三個(gè)或更多像素用于高階統(tǒng)計(jì)。由于效率和有效性較高，統(tǒng)計(jì)方法在紋理特征提取中得到了廣泛應(yīng)用。

灰度共生矩陣（Grey Level Co-occurrence Matrix，GLCM）和局部二元模（Local Binary Patterns，LBP）是圖像處理中廣泛使用的統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)。GLCM 也稱為空間灰度相關(guān)矩陣（Spatial Gray Level Dependence Matrix，SGLDM），用于檢查像素對(duì)之間的空間關(guān)系，是一種二階直方圖方法，考慮二階統(tǒng)計(jì)并研究像素對(duì)的灰度分布[13]。同樣，LBP 是一種紋理分析算子，工作原理是閾值化每個(gè)像素的鄰域并將生成的二進(jìn)制模式與參考表進(jìn)行比較。GLCM 和LBP 均能有效地從圖像中提取紋理信息，在醫(yī)學(xué)圖像分析和遙感等各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用已得到廣泛探索。GLCM 方法在處理時(shí)間和復(fù)雜性方面顯示出有效的結(jié)果，但是，在某些噪點(diǎn)圖像中，它提供的結(jié)果不完全有效。LBP 方法成功地結(jié)合了結(jié)構(gòu)和統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)每個(gè)圖像像素利用二進(jìn)制模式，并采用簡(jiǎn)單而有效的計(jì)算方法來增強(qiáng)紋理分析性能，因此引起了研究人員的極大興趣。但原始的LBP 方法仍然存在某些局限性，如生成的直方圖較冗長(zhǎng)，從而降低了唯一性并需要更大的存儲(chǔ)空間。同時(shí)，該方法僅考慮相鄰像素之間的差異，缺乏收集局部紋理信息的能力。此外，LBP 方法還對(duì)噪聲和模糊高度敏感[14-15]。

2.3.2 結(jié)構(gòu)法

紋理分析的結(jié)構(gòu)法將紋理劃分為元素、基元和紋素，它將紋理視為由以常規(guī)方式復(fù)制的紋理元素或基元組成[11,16]?；哂刑囟ǖ姆胖靡?guī)則，并定期在紋理中復(fù)制，結(jié)構(gòu)法的目標(biāo)是識(shí)別紋理基元并概述其放置規(guī)則。鑒于對(duì)規(guī)則的強(qiáng)調(diào)，結(jié)構(gòu)法主要用于分析具有可預(yù)測(cè)模式的紋理，而不是表現(xiàn)出高度隨機(jī)性的紋理。

2.3.3 基于變換法

基于變換法主要涉及在空間中解釋圖像的坐標(biāo)系，如頻率或尺度，并且與紋理特征密切相關(guān)。該方法包含一系列技術(shù)，包括濾波方法、基于傅里葉變換的方法、基于Gabor 分解的方法、基于小波的方法、基于希萊特的方法、基于輪廓的方法和本地編碼轉(zhuǎn)換特征直方圖。其中，基于Gabor 分解的方法和基于小波的方法被廣泛采用?；贕abor 分解的方法在空間和頻域中都具有局部分析的優(yōu)勢(shì)，并且可以通過使用Gabor 濾波器進(jìn)行多分辨率分解。相反，基于小波的方法能夠最小化海森堡的不確定性，從而捕獲局部頻率和空間信息[11]。

2.3.4 模型法

模型法主要通過建立數(shù)學(xué)模型并利用模型的參數(shù)來獲取紋理特征，這種方法包括基于網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜方法、馬賽克模型、隨機(jī)場(chǎng)模型、基于分形的紋理測(cè)量、引力模型以及Word 分解，其中隨機(jī)場(chǎng)模型提供了表達(dá)空間相關(guān)隨機(jī)變量的相互關(guān)系，因而應(yīng)用較為廣泛。

3 SPN概述

SPN 被定義為實(shí)性或亞實(shí)體性病變，表現(xiàn)為單個(gè)、邊界明確、直徑≤30 mm 的結(jié)節(jié)[17]。SPN 通常不伴有胸腔積液、肺不張或肺門增大，周圍有正常的肺組織。根據(jù)大小，SPN 可分為小結(jié)節(jié)和微小結(jié)節(jié)，而密度可用于區(qū)分實(shí)結(jié)節(jié)和亞實(shí)性結(jié)節(jié)。反過來，亞實(shí)性結(jié)節(jié)可進(jìn)一步分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（Pure Ground-Glass Nodule，pGGN）和混合磨玻璃結(jié)節(jié)（Mixed Ground-Glass Nodules，mGGN）。

SPN 可分為惡性和良性病變。惡性病變主要由肺腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌和細(xì)支氣管肺泡癌組成，良性病變包括硬化性肺細(xì)胞瘤、肺曲霉病、錯(cuò)構(gòu)瘤、肺結(jié)核瘤和肺假瘤等[18-19]。

4 CCTA在SPN良惡性診斷中的應(yīng)用

4.1 CCTA在SPN的大小及倍增時(shí)間預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

以往研究一致發(fā)現(xiàn)，SPN 的直徑與惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān)關(guān)系。具體來說，隨著SPN 直徑的增加，惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。SPN 的倍增時(shí)間定義為結(jié)節(jié)體積增加1 倍或直徑增加25%所需的時(shí)間間隔。SPN 的倍增時(shí)間因良性和惡性病例而異，是鑒別二者的標(biāo)準(zhǔn)[20]。

惡性SPN 的不同病理分類表現(xiàn)出不同的倍增時(shí)間，大多數(shù)研究表明，小細(xì)胞癌的生長(zhǎng)速度最快，而細(xì)支氣管肺泡癌的生長(zhǎng)速度最慢[20-23]。惡性腫瘤在不同時(shí)期的倍增時(shí)間也存在一定差異性，早期肺癌的倍增時(shí)間長(zhǎng)，腫瘤生長(zhǎng)相對(duì)緩慢，但隨著腫瘤進(jìn)展，腫瘤倍增時(shí)間不斷減少，生長(zhǎng)速度不斷加快[24]。通常來說，SPN 在30 d 內(nèi)快速增大，考慮感染、炎癥或淋巴瘤可能[25-26]，除此之外，一些炎性結(jié)節(jié)在進(jìn)行抗炎治療后復(fù)查發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的體積明顯縮小，一些良性結(jié)節(jié)在隨診復(fù)查多年后體積并無明顯改變。

以前的研究經(jīng)常使用公式體積倍增時(shí)間（Volume Doubling Time，VDT）=[ln2×ΔT]/[ln（Vfinal/Vinitial）] 來計(jì)算肺結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間，以預(yù)測(cè)SPN的生長(zhǎng)速度并區(qū)分良性和惡性SPN。惡性SPN 的倍增時(shí)間通常約為30～400 d，而良性SPN 的倍增時(shí)間＞400 d[27-28]。然而，這種方法給患者帶來了負(fù)擔(dān)，因?yàn)樗麄儽仨氃跈z查前后進(jìn)行兩次CT 掃描，同時(shí)會(huì)增加患者心理壓力，并在兩次檢查期間引起與輻射暴露和疾病狀況相關(guān)的焦慮。

CCTA 具有預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)倍增時(shí)間的能力。研究人員已經(jīng)確定了影響亞實(shí)體肺結(jié)節(jié)倍增時(shí)間的影像組學(xué)特征參數(shù)：GLCM entropy、GLSZM small area emphasis、Fractal Dimension、Compactness2，并成功開發(fā)了此類結(jié)節(jié)倍增時(shí)間的預(yù)測(cè)模型。該模型提供了客觀和定量的信息，有助于確定長(zhǎng)期亞實(shí)體肺結(jié)節(jié)患者的隨訪周期和臨床決策[29]。也有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)紋理特征參數(shù)均勻性與VDT 之間存在良好的正相關(guān)關(guān)系[30]。

4.2 CTTA在SPN的形態(tài)特征預(yù)測(cè)模型中的應(yīng)用

分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征和血管集束征通常用作鑒別良性和惡性SPN 的關(guān)鍵指標(biāo)。先前的研究一致表明，惡性SPN 中這些征象的發(fā)生明顯高于良性SPN。在對(duì)522 例SPN 患者的回顧性分析中，祝筱茜等[31]確定了區(qū)分良性和惡性結(jié)節(jié)的幾個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括上葉位置、毛刺征、小葉征、血管束征、邊界不清和結(jié)節(jié)最大直徑?；谶@些結(jié)果，作者建立了SPN 診斷的預(yù)測(cè)模型：P=ex/（1+ex），X=-3.742+（0.185×結(jié)節(jié)最大徑）+（1.423×毛刺征）+（1.143×分葉征）+（3.783×血管集束征）+（2.526×邊界不清）+（0.730×上葉），且模型診斷效能較好。然而，在臨床實(shí)踐中觀察到，一些良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)具有相同的征象，這在準(zhǔn)確診斷和規(guī)劃適當(dāng)?shù)闹委煵呗苑矫鎺砹讼喈?dāng)大的挑戰(zhàn)。因此，該預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性需要通過更大的樣本量和更全面的數(shù)據(jù)分析來進(jìn)一步驗(yàn)證和提高。此外，預(yù)測(cè)模型中還應(yīng)考慮其他因素，如患者年齡、吸煙史和病史，以提高診斷準(zhǔn)確性。

一些學(xué)者開發(fā)了肺結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)模型，CT 紋理分析模型以及結(jié)合兩種方法的聯(lián)合模型。根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)和CT 紋理分析的組合模型比單獨(dú)的肺結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)模型顯示出更高的診斷準(zhǔn)確性，曲線下面積（Area Under Curve，AUC）值分別為0.911 和0.824[31]?？傮w而言，SPN 診斷是一項(xiàng)復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，需要整合臨床、影像學(xué)和病理信息才能實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的診斷和適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

4.3 CTTA在SPN的密度及實(shí)性成分紋理特征參數(shù)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

SPN 根據(jù)密度分為實(shí)性和亞實(shí)性結(jié)節(jié)，亞實(shí)性結(jié)節(jié)又分為pGGN 和mGGN。肺結(jié)節(jié)的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)因密度而異，相關(guān)研究表明，與pGGN 相比，mGGN 惡性程度可能性較高[18]。然而，僅基于密度和實(shí)性成分對(duì)SPN 的良性或惡性進(jìn)行定性診斷是不可行的。因此，需要一種新的視角來有效診斷良性和惡性SPN。

Sun 等[30]對(duì)89 例肺GGN 進(jìn)行了回顧性分析，并將其分為3 組：癌癥組、生長(zhǎng)組和非生長(zhǎng)組，其中包括42 例pGGN 和47 例mGGN。該研究對(duì)結(jié)構(gòu)特征參數(shù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，包括均勻性、平均值、熵和能量，在熵和能量參數(shù)中觀察到了顯著的結(jié)果，AUC 值分別為0.886、0.919。此外，結(jié)果表明，與生長(zhǎng)組和非生長(zhǎng)組相比，癌癥組的熵值明顯更高，而癌癥組的能量遠(yuǎn)低于生長(zhǎng)組和非生長(zhǎng)組。此外，pGGN 的均勻性越低，惡性結(jié)節(jié)的可能性就越高[32]。一些學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)單獨(dú)研究涉及77 例GGN 結(jié)節(jié)性腺癌患者，結(jié)果表明：提取的紋理特征參數(shù)在均值、標(biāo)準(zhǔn)差、P10、P25、P50、P75和P90以及能量、熵、相關(guān)性和均勻性方面存在顯著差異。值得注意的是，發(fā)現(xiàn)能量和熵具有更好的診斷效能[33]?；诖?，惡性與良性SPN 在熵和能量等紋理特征參數(shù)上的差異可以作為預(yù)測(cè)惡性腫瘤的有意義的定量指標(biāo)。

5 總結(jié)與展望

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和公眾意識(shí)的提高，SPN 的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，區(qū)分良性和惡性結(jié)節(jié)對(duì)于有效的臨床治療計(jì)劃至關(guān)重要。雖然病理活檢是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但它是一種侵入性手術(shù)，患者更青睞于CT 掃描等非侵入性技術(shù)。這可能會(huì)顯著改變目前的侵入性診斷方法，并提高成像測(cè)試的臨床實(shí)用性。CTTA 在良惡性SPN 的準(zhǔn)確區(qū)分方面具有巨大前景，并為區(qū)分兩種類型的結(jié)節(jié)提供了一種新的方法，使紋理特征成為臨床診斷和治療的潛在有價(jià)值的生物標(biāo)志物。

雖然CTTA 在肺結(jié)節(jié)診斷方面已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但仍存在一些問題和挑戰(zhàn)：① CTTA 需要大量的CT 影像數(shù)據(jù)和精確的標(biāo)注信息，以支持機(jī)器學(xué)習(xí)算法的訓(xùn)練和優(yōu)化；② 不同的CT 設(shè)備和掃描參數(shù)也可能會(huì)對(duì)CTTA 的結(jié)果產(chǎn)生影響；③ 紋理特征提取方法繁多，在選擇紋理特征提取方法時(shí)，需要考慮數(shù)據(jù)集的特點(diǎn)、所需的特征維度、時(shí)間和空間復(fù)雜度等方面的因素。在未來研究中，研究者應(yīng)該認(rèn)真評(píng)估這些因素，嘗試不同的方法進(jìn)行比較，以確定哪種方法最適合解決具體的問題。除了紋理特征提取方法本身，還需要結(jié)合具體的應(yīng)用場(chǎng)景，如圖像分類、目標(biāo)檢測(cè)、醫(yī)學(xué)圖像分析等，綜合考慮不同方法的準(zhǔn)確度、速度、魯棒性等指標(biāo)進(jìn)行選擇。

綜上所述，CTTA 作為一種新興的肺結(jié)節(jié)診斷技術(shù)，具有廣闊的發(fā)展前景，但同時(shí)也需要進(jìn)一步研究和探索。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的不斷發(fā)展和機(jī)器學(xué)習(xí)算法的不斷優(yōu)化，CTTA 有望成為未來肺結(jié)節(jié)診斷的重要手段之一。