覃貽琳,劉葳豪,葉天真,楊遠友,李飛澤,蘭 圖,廖家莉,劉 寧

(四川大學 原子核科學技術研究所 輻射物理及技術教育部重點實驗室,四川 成都 610064)

211At半衰期為7.2 h,衰變產生的α粒子在組織中射程短(55～80 μm),僅相當于6～8個細胞范圍,其98.84 keV/μm的LET值與內放射治療效應最佳LET值(100 keV/μm)非常接近,具有極強的細胞毒性,一直被認為是最適宜于靶向內放射治療的α核素之一[1-4]。此外,211At也可作為內輻照源代替238/239Pu、241Am等長壽命核素用于萃取劑等的α輻解研究,但受211At的產量限制,其輻照劑量上限很難提高,優(yōu)化實驗方法后也只能達到50 kGy[5-7]。無論是用于腫瘤的靶向治療,還是進行α輻解研究,提高211At的放射化學分離產額都顯得尤為重要。

211At一般利用回旋加速器通過209Bi(α,2n)211At核反應產生,其放射化學分離方法主要有濕法和干法兩種。濕法分離是從輻照后的鉍鍍層溶解液中提取211At的方法,相關研究可追溯至20世紀50年代[8-9]。一般情況下利用濃硝酸將輻照后的鉍鍍層溶解,再通過液-液萃取[10-14]或固相萃取[15-17]等方式分離得到211At,但大都存在分離流程耗時偏長、收率偏低的問題。此外,某些分離流程中存在少量金屬Te可能在NaOH淋洗過程中生成Na2TeO3,因其具有弱還原性,對后期藥物標記制備可能產生影響[18]。干法分離則是將輻照后的靶件鉍鍍層加熱到211At的沸點(337 ℃)以上,一般為650～800 ℃,使211At氣化,同時鉍保持為固體或液體(熔點272 ℃、沸點1 564 ℃),再利用氮氣、氬氣或一定比例的氧氣載帶出氣化的211At,最后使用硅膠柱[19]、銀線圈[20]或冷阱[21]對211At進行收集后,通過解吸或淋洗獲得211At產品。目前大部分研究主要是通過冷阱進行211At富集。如Lindegren等[22]將輻照后的鉍層與靶件襯底物理剝離,放入預熱到650 ℃的干餾管中加熱,用置于-70 ℃冷阱(乙醇干冰混合)中的聚醚醚酮PEEK毛細管進行冷凝收集,回收率可以達到79%±3%。Zalutsky等[23]對輻照后的整個靶片進行干餾,將氣化的211At通入置于0 ℃的兩個裝有0.5 mL氯仿的玻璃收集管,并在收集管中進行偶聯標記,產率為67%±16%。Nagatsu等[24]先將干餾管件提前加熱到500 ℃,再通過毛細冷凝管,即可淋洗出211At,將干餾回收率提高到83.4%+6.2%。與濕法分離流程相比,干餾分離具有以下優(yōu)勢:1) 盡可能地減少了211At與各種化學試劑的接觸,避免了發(fā)生不可預知化學形態(tài)轉變的可能;2) 能以相對較小的體積、不同的介質淋洗211At,可滿足后續(xù)多種應用的需求;3) 利于自動化生產,亦可進一步與后續(xù)的放射性藥物標記流程進行自動化組裝。但現有干餾方法仍存在產率不太穩(wěn)定、大都需要對輻照后的鉍與靶片襯底進行物理剝離,有核素逸出的風險等不足,還需要進行進一步優(yōu)化。

本文采用加速器轟擊鉍靶的方式獲取含211At的靶件。基于輻照后鉍與靶襯底不進行物理剝離和提高分離穩(wěn)定性及效果的原則,設計干餾生產工藝,考慮多點控制的需求集成一套半自動化211At干餾分離裝置。利用碘干餾模擬211At干餾工藝過程,明確各因素對干餾收率的影響后,進行211At干餾分離制備驗證,根據實驗結果得到一套方便可行的干餾分離工藝流程,以建立高核純度211At放射性核素的制備工藝,為211At的應用奠定基礎。

1 主要儀器與試劑

CS-30回旋加速器,美國The Cyclotron Corporation;NS-303CP直流穩(wěn)壓電源,東莞市奈斯利偉創(chuàng)電子科技有限公司;PTF-1200X管式爐,合肥科晶材料技術有限公司;FY-1H-N真空泵,浙江飛越機電有限公司;D07-19B質量流量控制器、08-8C數顯流量積算儀,北京七星華創(chuàng)流量計有限公司;NKP-DC-S04B蠕動泵,卡川爾流體科技(上海)有限公司;AT1121劑量計,ATOMTEX公司;CRC-25R活度計,美國CAPINTEC公司;GEM30P4-76高純鍺γ能譜儀,ORTEC公司。

甲醇(AR)、硝酸(AR)、二氯甲烷(AR),成都市科龍化工有限公司;鉍粉,200目,純度99.99%,成都貝斯特試劑有限公司。

2 方法

2.1 裝置設計與集成

根據前期的調研及預實驗結果確定了211At干餾分離工藝基本流程由氣體控制單元、氣化分離單元、產品收集單元、尾氣處理單元組成,同時設置相應的輻射屏蔽裝置。受輻照后的鉍與靶襯底不進行物理剝離,靶片從加速器室取出后,直接放入氣化分離單元的石英管中,等待加熱。通過載入系統的高純氮氣將氣化分離單元中氣化的211At帶入產品收集單元的冷阱中,通過溶劑淋洗得到純化的211At產品。同時考慮集成裝置的可操控性、成本、自動化程度等因素,在現有設備的基礎上,另行配備部分新配件,設計集成一套穩(wěn)定可靠的211At干餾分離裝置。從靶片放入分離裝置到取得211At樣品的整個過程中,除放靶和淋洗前閥門切換需手動操作外,其他過程均由系統電控完成,從而實現211At分離過程的半自動化。

2.2 分離工藝影響因素考察

為驗證集成裝置的穩(wěn)定性、裝置對工藝實現的可控性,明確各影響因素對干餾效果的影響,在建立適用于本實驗的碘的定量測試方法后,采用碘的干餾分離過程模擬211At的干餾分離過程,進行干餾分離工藝研究,分析干餾工藝的關鍵影響因素。以碘的收率為指標,考察載氣氣速、真空度、冷阱溫度、管式爐終溫、升溫時間、變徑接頭加熱帶溫度以及保溫時間7個因素對干餾效果的影響。每次干餾實驗中,碘的質量為0.02 g,開啟冷阱1個,收集管長度設定為100 cm。首先采用正交實驗篩選主要影響因素,再進行單因素實驗的研究。碘的收率(RI)按式(1)計算。

(1)

其中:M0為初始放入石英管的碘的質量,g;M1為干餾后在冷阱管路中淋洗得到的碘的質量,g。

2.3 211At分離制備驗證

在加速器α束流強度20 μA、能量28.5 MeV、轟擊時間4 h條件下,得到含211At靶片,采用該靶片進行211At干餾分離驗證。211At的收率(RAt)按式(2)計算。

(2)

其中:A0為產品收集單元(含冷阱)、尾氣處理單元管路中測得的211At總活度,mCi;A1為淋洗獲得的211At產品的總活度,mCi。

3 結果與分析

3.1 裝置設計與集成結果

根據2.1節(jié)確定的211At干餾分離工藝原則,考慮裝置各節(jié)點可控性、可操作性及穩(wěn)定性,完善211At干餾分離工藝流程,如圖1所示,設計兩級串聯可控冷阱、自動淋洗裝置等,載氣采用高純氮氣。

圖1 211At干餾工藝流程

根據圖1所示工藝流程進行設備選型和裝置集成設計,并優(yōu)化設備空間布局及位置。集成前后的211At干餾分離裝置如圖2所示。由圖2可見,集成后的裝置布局緊湊完整,增強了美觀度,減小了裝置的占用空間,占用位置由集成前的1.6 m×0.8 m減小到1.0 m×0.6 m,節(jié)約了53.13%的臺面面積。裝置正式運行前進行了空載調試,設備總體運行穩(wěn)定。

圖2 211At干餾分離裝置集成前后的照片

3.2 干餾分離工藝影響因素

1) 碘的定量測量

首先建立了適用于本實驗的碘的測試方法。碘在CCl4中溶解度較高,且溶液呈明顯紫色,并表現出一定的濃度效應。紫外可見光譜掃描發(fā)現,在515 nm處,碘的CCl4溶液有明顯的吸收峰,且在60 min時間內,低中高3種濃度下的吸光度均保持穩(wěn)定。在515 nm處測定不同濃度的碘在CCl4溶液的吸光度,得到碘含量的標準曲線,其R2=0.999 8,滿足定量測試需求。

2) 管式爐溫控精確性測試

碘的升華所需溫度較低,為確保爐溫控制相對精確,保證實驗效果,進行了管式爐溫控精確性測試,共設計6個不同的升溫程序:1) 初始溫度20 ℃,5 min上升至100 ℃(升溫速率16 ℃/min),保持20 min;2) 初始溫度20 ℃,10 min上升至100 ℃(升溫速率8 ℃/min),保持20 min;3) 初始溫度20 ℃,15 min上升至100 ℃(升溫速率約5 ℃/min),保持20 min;4) 初始溫度20 ℃,20 min上升至100 ℃(升溫速率4 ℃/min),保持20 min;5) 初始溫度20 ℃,15 min上升至200 ℃(升溫速率12 ℃/min),保持20 min;6) 初始溫度20 ℃,20 min上升至200 ℃(升溫速率9 ℃/min),保持20 min。結果如圖3所示。

升溫速率:a——16 ℃/min;b——8 ℃/min;c——5 ℃/min;d——4 ℃/min;e——12 ℃/min;f——9 ℃/min

由圖3可見,升溫速率大于10 ℃/min 時,實際溫度曲線均與設定升溫曲線存在較大偏差,而這種偏差可以通過保溫時間緩解。升溫速率小于10 ℃/min、終溫高于100 ℃時,實際升溫曲線和設定升溫曲線具有較好的匹配性。根據碘干餾實驗需要,設置溫度與實際溫度偏差不大于10 ℃為宜。因此以最小終溫為100 ℃確認后續(xù)實驗的最短升溫時間為15 min。

3) 碘干餾正交實驗結果

設計了7因素3水平正交實驗,如表1所列,各正交實驗下的碘收率如圖4所示,碘收率最高達80%以上。

表1 碘干餾正交實驗設計

圖4 碘干餾正交實驗結果

采用SPSS統計分析軟件對氣速、真空度、保溫時間、冷阱溫度、爐溫、升溫時間、加熱帶溫度等7個因素對碘干餾結果的影響進行最優(yōu)標度(CATREG)回歸分析,結果列于表2。P>0.05為差異不顯著,0.01

表2 最優(yōu)標度回歸分析結果

表2顯示,7個因素總體對碘收率的P=0.047,表明7個因素的綜合作用對碘的收集效果影響顯著。同時發(fā)現,每個單因素對碘的收率影響無顯著性,按照顯著性排序(由顯著到不顯著)為加熱帶溫度、爐溫、氣速、真空度、冷阱溫度、保溫時間、升溫時間。升溫時間為對碘收率影響最小的因素,說明通過爐溫升溫均勻度實驗篩選的升溫速率達到了預期效果。

載氣氣速為2 mL/min的實驗組,平均碘收率為13.57%。若加熱帶不加熱或加熱至60 ℃,其平均碘收率僅為1.62%～4.32%。并且加熱帶溫度為60 ℃和120 ℃時,平均碘收率分別為39.77%和40.55%,即加熱帶溫度由60 ℃提高到120 ℃,碘的平均收率僅提高了0.78%,為確保裝置氣密性良好,加熱帶溫度取90～100 ℃為宜。爐溫100、200、400 ℃分別對應的碘收率為12.64%、27.73%、45.98%,結合對石英管中殘留碘的觀察,可知爐溫達到使石英管中碘全部升華時碘收率更高,故在碘干餾單因素實驗中設置爐溫為400 ℃。另外,在進行211At干餾時,爐溫設定應比211At的氣化溫度高。當冷阱溫度為-5、0、5 ℃時,碘的平均收率為28.78%±3.06%。同時,實驗觀察發(fā)現碘極易凝結在變徑接頭近后端,而非進入冷阱。由此可見,對于碘干餾,冷阱溫度影響較小,而載氣氣速、真空度、保溫時間三者可能有協同作用的效果。

綜上可以推測,當爐溫足以使分離單元中的碘全部升華、冷阱溫度低于0 ℃、升溫均勻、加熱帶維持加熱溫度時,載氣氣速、保溫時間、真空度可能是影響碘干餾收率的主要因素。

4) 碘干餾的單因素影響

結合正交實驗結果,開展載氣氣速、保溫時間、真空度3個因素對碘干餾收率影響的單因素實驗,結果如圖5所示。

圖5 碘干餾的單因素影響

在7個因素中設置冷阱溫度0 ℃、爐溫400 ℃、升溫時間25 min、加熱帶溫度90～100 ℃這4個因素為固定條件。在真空度0.4 kPa、保溫時間10 min條件下,改變載氣氣速(4、8、12、16、20 mL/min),考察其對碘收率的影響,結果如圖5a所示。由圖5a可見,載氣氣速為12 mL/min時碘收率最高,達85.06%。

故設置載氣氣速12 mL/min為第5個固定條件,在真空度0.4 kPa條件下改變保溫時間(5、10、15、20 min),考察其對碘收率的影響,結果示于圖5b。由圖5b可見,保溫時間為15 min時碘收率最高,達94.60%。

進而設置保溫時間15 min作為第6個固定條件,改變真空度(0、0.4、0.8、1.2 kPa),考察其對碘收率的影響,結果示于圖5c。由圖5c可見,真空度為0.4 kPa時碘收率最高,達94.60%。

綜上所述,本裝置碘干餾的最佳條件為:真空度0.4 kPa、冷阱溫度0 ℃、爐溫400 ℃、升溫時間25 min、加熱帶溫度90～100 ℃、保溫時間15 min、氣速12 mL/min。

采用以上條件在本文所設計集成的干餾裝置上進行碘干餾,結果表明,設計集成的干餾裝置具有較好的可操控性和穩(wěn)定性,碘收率均可達到94%以上。實驗中發(fā)現,當系統通入載氣為1～1.5個石英管空腔體積時,石英管中觀察不到紫色的碘氣體。

3.3 211At分離制備驗證

由于碘極易凝華,冷阱的作用對碘干餾的結果影響不大,但211At凝華比碘更難,為提高211At收率,在進行211At干餾分離時啟用裝置的兩級冷阱,溫度設置在-5℃以下。根據碘干餾及裝置集成前預實驗經驗,設置載氣氣速7.5 mL/min、真空度0.4 kPa、保溫時間15 min、加熱帶溫度100～120 ℃,管式爐程序升溫:15 min→200 ℃,5 min(放靶)→15 min→700 ℃,10 min→800 ℃→5 min→820 ℃,保持15 min。在此條件下,211At的分離制備結果如表3所列。

表3 211At的分離制備結果

由于加速器每次調試打靶的束流分散程度、轟擊位置等條件不盡相同,獲得的211At總活度也會受到一定的影響。實驗發(fā)現,束斑越大,分離得到的211At產品總活度越高,所以,211At收率是衡量裝置穩(wěn)定性的重要指標之一。從表3可看出,采用本文設計集成的干餾裝置,211At收率穩(wěn)定在較高水平,平均收率達98.25%,3次分離制備的211At平均產額達到17.87 mCi (6.61×108Bq),產品均從冷阱中的淋洗管獲得,氮氣通入體積約為1.4倍石英管空腔體積。干餾結束后裝置氣化分離單元連接產品收集單元的接頭、尾氣處理單元活性炭U型管后端均未檢測到211At。產品淋洗過程中發(fā)現,211At在冷阱中的位置較碘在冷阱中的位置靠后,說明氣化分離單元殘留的211At較少,同時裝置尾氣處理也達到預期效果,幾乎無211At從裝置中逸出。

分離得到的211At的γ能譜如圖6所示。由圖6可見,γ能譜上的峰均為211At及其衰變子體的峰。計算結果顯示,產品的核純度>99.9%。采用ICP分析衰變后的樣品,均未檢出Cu和Bi。

圖6 分離得到的211At的γ能譜

根據以上結果梳理采用本裝置進行211At干餾分離的主要操作步驟如下。

1) 系統準備:完成裝置基礎檢查,設置合理的載氣氣速、真空度等條件后,開始預熱。

2) 系統上靶:將輻照后的209Bi靶從加速器取出,轉移放入石英管指定位置,封閉并檢查系統真空度,等待升溫。

3) 氣化分離:觀察爐溫升溫情況、產品收集單元劑量變化等有無異常。

4) 產品淋洗:當氣化分離單元爐溫達到預設溫度時開始計時保溫,10～15 min后,管式爐預設程序開始降溫,溫度降至600～700 ℃開始淋洗,并得到相應產品。

根據該操作流程,可于加速器打靶完成后的45～60 min內完成211At的干餾分離并獲取較高產額的211At產品。

4 結論

1) 碘干餾模擬實驗可以在一定程度上指導211At干餾工藝的完善,當爐溫足以使待分離產品氣化時,影響干餾工藝最核心的因素是載氣氣速、保溫時間和真空度。

2) 研究明確了一條簡便可行的211At干餾工藝路線,集成了一套可靠性較高的211At干餾分離裝置,211At收率達98%以上,分離耗時45～60 min。在本工藝條件下,兩級冷阱可以確保211At留在冷阱的產品管中,減輕尾氣處理壓力。

3) 當加速器α束流強度在20 μA,能量為28.5 MeV時,轟擊Bi靶4 h后,裝置分離211At的平均產額為17.87 mCi (6.61×108Bq)。且產品核純度>99.9%,無Bi、Cu等雜質,可滿足后續(xù)211At生產需求。

本研究不僅為各類211At應用研究的開展墊定了良好的基礎,也可為后續(xù)211At干餾自動化裝置的研制提供了參考。