張威 李靜杰 王海峰 王峰

腦卒中是致死和致殘的主要疾病之一，其中急性缺 血性腦 卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占80%[1-2]。有研究表明，炎性反應在AIS 患者繼發(fā)性腦損傷及組織修復過程中起著重要作用[3]。其中，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）反映細胞水平間的平衡和各自的免疫活性，較單項指標更能反映AIS 患者的炎癥狀態(tài)，與AIS 患者的預后密切相關[4]。AIS 重在早期預防及治療，重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓已被指南推薦作為AIS 早期治療方法之一，但神經(jīng)功能惡化嚴重影響患者預后[5]。本研究通過評估NLR 與美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）、改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）、Essen 卒中風險評分量表（Essen stroke risk score，ESRS）評分的相關性，探討NLR 聯(lián)合超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、D-二聚體等常規(guī)實驗室指標在AIS 患者早期神經(jīng)功能損傷、預后及復發(fā)風險評估中的價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2022 年4 月至2023 年10 月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的經(jīng)臨床和影像學檢查證實為AIS 的患者236 例為研究對象，其中男163 例，女73例；年齡31～90 歲，中位年齡67.5（57.0，77.0）歲；根據(jù)TOAST 分型標準[6]分為中大動脈粥樣硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）151 例、心源性栓塞型（cardioembolism，CE）30 例、小動脈閉塞型（small-artery occlusion，SAO）55 例。納入標準：（1）按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]診斷標準，并經(jīng)臨床和影像學檢查證實為AIS 患者；（2）首次發(fā)病，既往無腦血管疾病史；（3）發(fā)病到入院時間不超過24 h；（4）實驗室檢查結(jié)果和臨床資料完整者。排除標準：（1）合并感染性疾病者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）合并自身免疫性疾病者；（4）入院前已明確診斷腦血管疾病者；（5）近期使用抗感染藥物或免疫抑制劑者；（6）近期有重大外傷史、手術史、輸血史者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審查通過（批準文號：KY2022PJ183），免除患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄入組患者臨床資料，包括TOAST 分型、性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、入院時NIHSS 評分、mRS 評分、ESRS 評分。NIHSS 評分≤4 分定義為神經(jīng)功能損傷輕，NIHSS評分＞4 分定義為神經(jīng)功能損傷重；mRS 評分≤2 分定義為預后良好，mRS 評分≥3 分定義為預后不良；ESRS評分≤2 分定義為復發(fā)風險低，ESRS 評分≥3 分定義為復發(fā)風險高。

1.2.2 實驗室指標檢測 采集患者入院時、接受治療前靜脈血8 mL，分置于EDTA、枸櫞酸鈉和肝素抗凝管，枸櫞酸鈉和肝素抗凝血經(jīng)3 500 r/min 離心10 min，分離血漿。采用血液分析儀（型號：XN-2000，日本希森美康）及其原裝配套試劑檢測中性粒細胞絕對值（neutrophil，N）、NLR 和紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）。采用熒光免疫定量分析儀（型號：Getein1200，中國基蛋生物）及其原裝配套試劑檢測hs-CRP。采用全自動凝血分析儀（型號：ACL TOP700，美國沃芬）及其原裝配套試劑檢測D-二聚體。采用全自動生化分析儀（型號：ADVIA 2400，美國西門子）及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）測定試劑盒（批號：230625；浙江夸克生物科技有限公司）檢測Hcy。采用流式細胞儀（型號：BD FACSCanto Ⅱ，美國碧迪）及人Th1/Th2/Th17 亞群檢測試劑盒（批號：20230703，江西賽基生物技術有限公司）檢測IL-6、IL-10。檢測前均執(zhí)行質(zhì)控且嚴格按照標準操作規(guī)程操作。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 27.0 統(tǒng)計軟件。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。單因素及多因素二元logistic 回歸分析影響AIS患者神經(jīng)功能損傷程度、預后狀況及復發(fā)風險的因素。ROC 曲線評估實驗室指標判斷AIS 患者神經(jīng)功能損傷程度、預后狀況及復發(fā)風險的效能。采用Spearman秩相關分析AIS 患者NLR 與NIHSS 評分、mRS 評分、ESRS 評分的相關性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同TOAST 分型AIS 患者的臨床特征及實驗室指標比較 不同TOAST 分型AIS 患者年齡、NIHSS 評分、mRS 評分、ESRS 評分、N、NLR、RDW、hs-CRP、D-二聚體、Hcy、IL-6、IL-10 水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 不同TOAST分型AIS患者的臨床特征及實驗室指標比較

2.2 影響AIS 患者神經(jīng)功能損傷程度、預后狀況及復發(fā)風險的單因素及多因素分析 多因素分析顯示，NLR 是AIS 患者神經(jīng)功能損傷程度的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。NLR、hs-CRP、D-二聚體是AIS 患者神經(jīng)功能預后狀況的獨立影響因素（均P＜0.05），見表3。NLR、D-二聚體是AIS 患者復發(fā)風險的獨立影響因素（均P＜0.05），見表4。

表2 影響AIS患者神經(jīng)功能損傷程度的單因素及多因素分析

表3 影響AIS患者預后狀況的單因素及多因素分析

表4 影響AIS患者復發(fā)風險的單因素及多因素分析

2.3 實驗室指標判斷AIS 患者神經(jīng)功能損傷程度、預后狀況及復發(fā)風險的效能分析 NLR 判斷AIS 患者神經(jīng)功能損傷程度的最佳截斷值為2.52，靈敏度為0.734，特異度為0.528，AUC 為0.670，見圖1A。NLR 判斷AIS 患者神經(jīng)功能預后狀況的最佳截斷值為2.62，靈敏度為0.736，特異度為0.603，AUC 為0.712；hs-CRP 判斷AIS 患者神經(jīng)功能預后狀況的最佳截斷值為9.40 mg/L，靈敏度為0.573，特異度為0.810，AUC 為0.720；D-二聚體判斷AIS 患者神經(jīng)功能預后狀況的最佳截斷值為214.00 ng/mL，靈敏度為0.473，特異度為0.825，AUC 為0.673；NLR 聯(lián)合hs-CRP、D-二聚體判斷AIS 患者神經(jīng)功能預后狀況的最佳截斷值為0.40，靈敏度為0.718，特異度為0.730，AUC 為0.781，見圖1B。NLR 判斷AIS 患者復發(fā)風險的最佳截斷值為2.65，靈敏度為0.686，特異度為0.609，AUC 為0.669；D-二聚體判斷AIS 患者復發(fā)風險的最佳截斷值為157.00 ng/mL，靈敏度為0.628，特異度為0.739，AUC 為0.722；NLR 聯(lián)合D-二聚體判斷AIS 患者復發(fā)風險的最佳截斷值為0.42，靈敏度為0.736，特異度為0.661，AUC 為0.736，見圖1C。

2.4 AIS 患者NLR 與NIHSS 評分、mRS 評 分、ESRS 評分的相關性分析 Spearman 秩相關分析顯示，NLR 與NIHSS評分、mRS評分、ESRS評分均呈正相關（rs=0.291、0.358、0.277，均P＜0.001）。

3 討論

腦卒中已成為威脅人類健康的主要疾病之一，AIS 是其主要類型[7]。AIS 具有起病急促、發(fā)展兇猛、預后差等特點，如錯過黃金救治時間，輕者可遺留神經(jīng)功能損傷癥狀，重者可致死[8]。因此，AIS 的防治已迫在眉睫。

引發(fā)AIS 的原因較多，發(fā)病特征和治療方式也各不相同[9]。TOAST 分型是最權威的AIS 病因?qū)W分類方法。有研究發(fā)現(xiàn)，TOAST 分型與血清炎癥指標及患者的預后密切相關[10]。本研究結(jié)果顯示，年齡、NIHSS 評分、mRS 評分、ESRS 評分、N、NLR、RDW、hs-CRP、D-二聚體、Hcy、IL-6、IL-10 水平在不同TOAST 分型AIS患者中存在差異，提示AIS 發(fā)生、發(fā)展的復雜性，與上述研究結(jié)果相符。

既往研究表明，炎性反應在AIS 過程中起著至關重要的作用[11]。AIS 后的炎性反應被認為是腦組織缺血后損傷的重要病理過程[12]。缺血的腦組織通過釋放促炎細胞因子和趨化因子促進外周循環(huán)中的白細胞滲透進入缺血的部位，激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞等免疫細胞，進一步損傷腦組織[13]。中性粒細胞和淋巴細胞在AIS 后的進展和預后中具有不同的作用，中性粒細胞可在AIS 后的最初幾個小時內(nèi)重新浸潤缺血部位，通過釋放炎癥介質(zhì)激活炎性反應誘導腦組織損傷[14]。

某些淋巴細胞被認為是重要的保護性免疫調(diào)節(jié)因子，可通過調(diào)節(jié)兒茶酚胺和皮質(zhì)醇水平來調(diào)節(jié)炎性反應和誘導抗炎反應[15]。NLR 與中性粒細胞和淋巴細胞均有關聯(lián)，是一種穩(wěn)定且可靠的炎性標志物，能更好地反映全身炎癥狀態(tài)[16]。本研究多因素logistic 回歸分析顯示，NLR 是AIS 神經(jīng)功能損傷程度、預后狀況及復發(fā)風險的獨立影響因素，且與NIHSS 評分、mRS 評分、ESRS 評分均呈正相關，與Xue 等[17]研究報道相符，NLR 水平與AIS 患者入院后病情嚴重程度、主要功能缺損情況及AIS 復發(fā)關系密切。

NLR 的ROC 曲線分析結(jié)果顯示，NLR 在AIS 神經(jīng)功能損傷程度、預后狀況及復發(fā)風險中均有一定的預測價值。同時研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP 和D-二聚體在AIS 患者神經(jīng)功能短期預后中也有一定的預測價值，與相關研究[18-19]相符。NLR 聯(lián)合hs-CRP、D-二聚體預測AIS患者神經(jīng)功能預后狀況的靈敏度為0.718，特異度為0.730，AUC 為0.781。NLR 聯(lián)合D-二聚體預測AIS 患者復發(fā)風險的靈敏度為0.736，特異度為0.661，AUC 為0.736。由此可見，NLR 聯(lián)合hs-CRP、D-二聚體等指標對AIS 患者的預后有更好的預測價值。

綜上所述，NLR 水平與AIS 患者神經(jīng)功能損傷程度、預后狀況及復發(fā)風險密切相關。NLR 聯(lián)合hs-CRP、D-二聚體等實驗室指標在AIS 患者的預后評估中具有更好的預測價值。本研究仍存在一定局限性，如納入的AIS 患者例數(shù)有限、單中心取樣，可能存在結(jié)果偏倚，因此需要進一步開展多中心大樣本研究。