路 盈,周 艷,張金卉

(航空總醫(yī)院:1.醫(yī)療保障中心;2.內(nèi)分泌科,北京 100012)

新型冠狀病毒感染(COVID-19)是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的急性傳染性疾病,以呼吸系統(tǒng)病變?yōu)橹?同時可累及腎臟、肝臟、心臟、血液等多系統(tǒng)和器官,臨床診療過程中應(yīng)重視SARS-CoV-2感染后其他臟器受累情況[1]。COVID-19會引發(fā)細胞免疫失衡[2-5],其發(fā)病機制可能與自身免疫應(yīng)答相關(guān),隨著對SARS-CoV-2的不斷認識,以及對SARS-CoV-2感染后患者的不斷追蹤,發(fā)現(xiàn)了甲狀腺功能受到不同程度影響的病例。甲狀腺作為自身免疫應(yīng)答易受攻擊的內(nèi)分泌器官,臨床工作中應(yīng)高度關(guān)注SARS-CoV-2感染后甲狀腺受累情況。本研究報道了4例SARS-CoV-2感染后誘發(fā)甲狀腺功能異常病例,以幫助提高臨床醫(yī)生對此類疾病的認識,為臨床診療工作提供參考。

1 臨床資料

1.1病例1 患者,女,22歲,主因“乏力、脫發(fā)1個月”于2023年1月就診本院門診。1個月前確診COVID-19,隨后出現(xiàn)乏力、脫發(fā),無其他不適癥狀。既往無甲狀腺疾病史,甲狀腺功能正常。查體:血壓125/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),脈搏84次/分;甲狀腺無腫大,無觸痛,未觸及結(jié)節(jié);心率84次/分,心律齊;雙下肢無水腫。輔助檢查:血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白未見異常;紅細胞沉降率(血沉)未見異常;血糖、肝腎功能、血脂未見異常;甲狀腺功能:游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)8.60 pmol/L(正常值3.5～7.0 pmol/L)、游離甲狀腺素(FT4)31.38 pmol/L(正常值10～22 pmol/L)、促甲狀腺激素(TSH)<0.005 μIU/mL(正常值0.35～4.75 μIU/mL)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)4.54 IU/mL(正常值低于30 IU/mL)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)146.445 IU/mL(正常值低于75 IU/mL)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)0.97 IU/L(正常值0～1.75 IU/L);甲狀腺超聲:甲狀腺實質(zhì)彌漫性病變。初步診斷:甲狀腺功能亢進癥。治療:適當(dāng)休息;注意補充足夠熱量和營養(yǎng);限制碘的攝入量,定期復(fù)查甲狀腺功能。2個月后FT3、FT4、TSH正常,TGAb 371 IU/mL。

1.2病例2 患者,女,37歲,主因“乏力2個月”于2023年2月就診本院門診。既往確診橋本甲狀腺炎2年,定期監(jiān)測甲狀腺功能,FT3、FT4、TSH均在正常范圍內(nèi),未服用任何藥物。2個月前確診COVID-19,隨后出現(xiàn)乏力,無其他不適癥狀。查體:血壓120/75 mm Hg,脈搏80次/分;甲狀腺無腫大,無觸痛,未觸及結(jié)節(jié);心率80次/分,心律齊;雙下肢無水腫。輔助檢查:血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白未見異常;血沉未見異常;血糖、肝腎功能、血脂未見異常;甲狀腺功能:FT3 6.68 pmol/L、FT4 27.55 pmol/L、TSH 0.013 μIU/mL、TPOAb<2.0 IU/mL、TGAb 529.988 IU/mL、TRAb<0.80 IU/L;甲狀腺超聲:甲狀腺實質(zhì)彌漫性病變。初步診斷:甲狀腺功能亢進癥。治療:適當(dāng)休息;注意補充足夠熱量和營養(yǎng);限制碘的攝入量,定期復(fù)查甲狀腺功能。4個月后FT3、FT4、TSH正常,TGAb 786.33 IU/mL。

1.3病例3 患者,女,47歲,主因“顏面部水腫2個月”于2023年3月就診本院門診。2個月前確診COVID-19,隨后出現(xiàn)顏面部水腫、脫發(fā)、便秘、月經(jīng)紊亂,無其他不適癥狀。既往無甲狀腺疾病史,甲狀腺功能正常。查體:血壓115/78 mm Hg,脈搏68次/分;顏面部水腫;甲狀腺無腫大,無觸痛,未觸及結(jié)節(jié);心率68次/分,心律齊;雙下肢無水腫。甲狀腺功能:FT3 3.14 pmol/L、FT4 4.81 pmol/L、TSH 68.471 μIU/mL、TPOAb>1 000 IU/mL、TGAb 56.323 IU/mL;甲狀腺超聲:甲狀腺實質(zhì)彌漫性病變。初步診斷:甲狀腺功能減退癥。治療:給予補充左甲狀腺素鈉片治療;適當(dāng)休息,定期復(fù)查甲狀腺功能。1個月后FT3、FT4正常,TSH 20.549 μIU/mL,TPOAb>1 000 IU/mL。

1.4病例4 患者,男,56歲,主因“乏力2個月余,心悸、手抖2周”于2023年3月就診本院門診。2個月前確診COVID-19,隨后出現(xiàn)乏力癥狀,就診前2周出現(xiàn)心悸、手抖,無其他不適癥狀。既往無甲狀腺疾病史,甲狀腺功能正常。查體:血壓120/85 mm Hg,脈搏88次/分;甲狀腺無腫大,無觸痛,未觸及結(jié)節(jié);心率88次/分,心律齊;雙下肢無水腫。血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白未見異常;血沉未見異常;血糖、肝腎功能、血脂未見異常;甲狀腺功能:FT3 10.86 pmol/L、FT4 32.12 pmol/L、TSH<0.005 μIU/mL、TPOAb 177.36 IU/mL、TGAb 17.067 IU/mL、TRAb 7.79 IU/L;甲狀腺超聲:甲狀腺實質(zhì)彌漫性病變。血常規(guī)未見異常;血糖、肝腎功能、血脂未見異常。初步診斷:甲狀腺功能亢進癥。治療:給予甲巰咪唑;適當(dāng)休息;注意補充足夠熱量和營養(yǎng);限制碘的攝入量,定期復(fù)查甲狀腺功能。1個月后FT3、FT4正常,TSH 0.149 μIU/mL,TRAb 8.42 IU/L。

2 討 論

病例1既往無甲狀腺疾病史,SARS-CoV-2感染前甲狀腺功能正常,感染后出現(xiàn)甲狀腺功能亢進,血常規(guī)及血沉正常,TGAb明顯升高,TRAb陰性,甲狀腺超聲提示甲狀腺實質(zhì)彌漫性病變,結(jié)合輔助檢查,考慮為橋本甲狀腺炎。病例2既往存在橋本甲狀腺炎病史,感染前FT3、FT4、TSH正常范圍,未服用任何影響甲狀腺功能藥物,感染后出現(xiàn)甲狀腺功能亢進,TGAb明顯升高,TRAb陰性,甲狀腺超聲提示甲狀腺實質(zhì)彌漫性病變。病例3既往無甲狀腺疾病史,感染前甲狀腺功能正常,感染后出現(xiàn)甲狀腺功能減退,TPOAb明顯升高,甲狀腺超聲提示甲狀腺實質(zhì)彌漫性病變,結(jié)合輔助檢查,考慮為橋本甲狀腺炎。病例4既往無甲狀腺疾病史,感染前甲狀腺功能正常,感染后出現(xiàn)甲狀腺功能亢進,血常規(guī)及血沉正常,TPOAb及TRAb明顯升高,甲狀腺超聲提示甲狀腺實質(zhì)彌漫性病變,結(jié)合實驗室檢查,考慮為Graves病。病例1、3、4均為既往無甲狀腺疾病史,SARS-CoV-2感染后FT3、FT4、TSH水平出現(xiàn)異常,病因考慮為橋本甲狀腺炎或Graves病。病例2雖在感染前已合并橋本甲狀腺炎,但FT3、FT4、TSH水平一直處于正常水平,SARS-CoV-2感染后導(dǎo)致甲狀腺功能水平波動,提示感染導(dǎo)致甲狀腺受到的免疫破壞情況加重。

國外研究顯示,SARS-CoV-2感染通常會引起系統(tǒng)性免疫激活,可能會影響甲狀腺功能,存在COVID-19后的自身免疫性甲狀腺功能亢進或伴發(fā)橋本甲狀腺炎的病例[6-9]。橋本甲狀腺炎及Graves病均是自身免疫性甲狀腺病(AITD),其共同的特點是甲狀腺自身抗體陽性,病理檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴細胞浸潤,甲狀腺細胞存在不同程度的破壞,橋本甲狀腺炎更加嚴重。Graves病的診斷是根據(jù)臨床特征、甲狀腺功能、甲狀腺超聲及TRAb來確定[10]。橋本甲狀腺炎的診斷是根據(jù)臨床特征、血清中甲狀腺自身抗體(主要是甲狀腺過氧化物酶和甲狀腺球蛋白抗體)的存在及甲狀腺超聲表現(xiàn)來確定的,甲狀腺攝取放射性碘和甲狀腺吸出物的細胞學(xué)檢查很少使用[11]。

AITD的發(fā)生與多種因素相關(guān),目前認為是免疫系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致自身組織受到攻擊,機體對自身組織產(chǎn)生特異性抗體或免疫活性細胞,最終引起組織損傷[12-13]。探究其病因,有研究表明環(huán)境因素在AITD的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用,許多病毒感染被認為是環(huán)境因素,是疾病的觸發(fā)因素之一[14],病毒感染在易感人群中形成了刺激自身免疫的環(huán)境[15],在自身免疫相關(guān)性甲狀腺疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮核心作用[16]。國外均有SARS-CoV-2感染后導(dǎo)致橋本甲狀腺炎及Graves病的報道[7-9,17-18],國內(nèi)尚未見到SARS-CoV-2感染誘發(fā)甲狀腺疾病的相關(guān)報道。

SARS-CoV-2感染誘發(fā)AITD的可能機制:(1)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)、跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)在COVID-19發(fā)病機制中起到重要作用[19]。ACE2及TMPRSS2在甲狀腺組織中高表達[20],ACE2可作為SARS-CoV-2感染靶細胞的受體。SARS-CoV-2棘突蛋白經(jīng)TMPRSS2處理后,可介導(dǎo)病毒侵襲宿主細胞,通過對靶細胞的細胞毒性作用或激活免疫細胞使機體激活炎癥反應(yīng),引發(fā)靶器官損害[21]。(2)AITD患者中存在T細胞免疫應(yīng)答[22]及白細胞介素-6(IL-6)水平明顯升高[23]。同樣,SARS-CoV-2感染也被發(fā)現(xiàn)受輔助性T細胞和IL-6的調(diào)控[24]。IL-6可用于評估COVID-19嚴重程度和預(yù)后,IL-6與受體結(jié)合后可誘發(fā)多種炎癥細胞因子,會增加自身免疫性疾病的風(fēng)險,導(dǎo)致免疫相關(guān)性損傷[25-26]。(3)SARS-CoV-2感染后多種炎癥因子釋放,腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-10、γ干擾素等炎癥因子直接或間接參與的免疫功能紊亂[27-32]。

綜上所述,COVID-19導(dǎo)致的相關(guān)問題是臨床醫(yī)生所面臨的挑戰(zhàn),隨著對SARS-CoV-2了解的不斷深入,關(guān)于COVID-19誘發(fā)各器官損害的研究不斷報道。甲狀腺作為受自身免疫狀態(tài)影響概率較高的器官,COVID-19對甲狀腺機能的影響備受關(guān)注。本研究觀察了4例SARS-CoV-2感染后誘發(fā)甲狀腺功能異常的病例,提醒臨床醫(yī)生在實際工作中,患者發(fā)生COVID-19后出現(xiàn)相關(guān)癥狀時,應(yīng)警惕甲狀腺功能異常的發(fā)生,及時檢測甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體,及時給予干預(yù)治療,改善患者預(yù)后。目前關(guān)于SARS-CoV-2導(dǎo)致甲狀腺受損的分子機制尚缺乏系統(tǒng)性研究,針對隨著國內(nèi)外相關(guān)研究的進一步深入,SARS-CoV-2引起甲狀腺疾病的具體機制會更加明確。