CCL21在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情中的研究進(jìn)展

文/許婷婷，劉夢(mèng)楠，孫曉鵬

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種致命的慢性自身免疫性疾病，很容易導(dǎo)致殘疾，同時(shí)還會(huì)引起關(guān)節(jié)炎癥聚集，骨破壞和晚期殘余關(guān)節(jié)畸形的不可逆變化。其臨床表現(xiàn)可概括為兩方面：關(guān)節(jié)外表現(xiàn)和關(guān)節(jié)自身表現(xiàn)。RA 造成的骨關(guān)節(jié)侵蝕是炎性細(xì)胞因子集合在關(guān)節(jié)介導(dǎo)關(guān)節(jié)炎癥所導(dǎo)致的。白細(xì)胞的招募和這個(gè)有關(guān)系，白細(xì)胞要想通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入滑膜組織和液體就需要得到趨化因子的幫忙。根據(jù)全基因組研究，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的疾病易感基因是趨化因子CCL21，它有多種基因多態(tài)性與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎相關(guān)[1]。Nagira 最早發(fā)現(xiàn)的一種新型的穩(wěn)定性比較好的趨化因子是趨化因子CCL21。很早之前就有研究提出過(guò)，免疫細(xì)胞遷移靶器官導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生、促使新生血管形成是由趨化因子CCL21 趨化所致，這與R A 的病情發(fā)展和R A 并發(fā)肺間質(zhì)性改變的進(jìn)展存在一定的關(guān)聯(lián)性[2-5]。所以這篇文章通過(guò)對(duì)CCL21 在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期可以對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的早期診斷以及判斷治療效果等作為參考指標(biāo)，并對(duì)類(lèi)似研究提供一定參考價(jià)值。

1 血清腫瘤壞死因子-α（TNF-a）與RA

1.1 CCL21的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

趨化因子的主要功能是趨化作用，能幫助細(xì)胞，包括免疫細(xì)胞定位在體內(nèi)，它在人體中起著非常重要的作用，舉個(gè)例子，如在免疫反應(yīng)的開(kāi)始、免疫流行病細(xì)胞誘導(dǎo)的感染和疾病中的病理生理招募等[6]。趨化因子是最大的細(xì)胞因子家族，是由人和小鼠的40 個(gè)內(nèi)源性成員組成，種類(lèi)約48 種，根據(jù)作用的不同可以把趨化因子分為3 種類(lèi)型，即穩(wěn)態(tài)趨化因子、炎癥趨化因子、雙功能趨化因子，CCL21 的作用主要是負(fù)責(zé)指導(dǎo)造血、淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞歸巢等重要生理過(guò)程還有就是負(fù)責(zé)機(jī)體組織的正常免疫監(jiān)視，和炎癥趨化因子不同的地方在于，某一單一的受體能。趨化因子和它的相應(yīng)受體結(jié)合后才能使自己的作用得到發(fā)揮。趨化因子CCL21 也就是次級(jí)淋巴組織趨化因子( SLC),它還有另一個(gè)名字Exodus-2 或6Ckine，在染色體9p13 上定位。CCL21 的受體是CC R 7，只有當(dāng)二者組合在一起才能使得自己的相應(yīng)功能得到發(fā)揮。各種免疫細(xì)胞例如，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞等都能被CCL21 趨化，參與各種生理和病理過(guò)程如應(yīng)激反應(yīng)、感染、血管形成及樹(shù)突細(xì)胞成熟等[4-7]。

趨化因子配體21（CCL21）是已知的與CCR7 結(jié)合并驅(qū)動(dòng)細(xì)胞在組織中遷移的高親和力配體。CCL21主要由基質(zhì)細(xì)胞和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，在炎癥條件下其表達(dá)顯著增加。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）提出，在一些如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性肌炎、強(qiáng)直性脊柱炎等免疫性疾病和哮喘患者中，CCL21/CCR7 軸與疾病嚴(yán)重程度之間存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。破壞CCL21/CCR7 與抗體或抑制劑的相互作用可以阻止表達(dá)CCR7 的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞在炎癥部位的遷移，并降低疾病的嚴(yán)重程度[7]。CCL21 是CC 亞家族的一種重要趨化因子，是一種具有趨化細(xì)胞遷移功能的小分子量蛋白質(zhì)。CCL21 也就是次級(jí)淋巴組織趨化因子，由基質(zhì)細(xì)胞和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞（EC）產(chǎn)生。CCL21 對(duì)多種細(xì)胞，特別是淋巴細(xì)胞具有趨化作用，具有高度特異性和高效的化學(xué)驅(qū)動(dòng)作用。此外，CCR7 也是穩(wěn)態(tài)淋巴細(xì)胞向次級(jí)淋巴器官運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。由于它們的相互作用，CCL21 和CCR7 可以介導(dǎo)多種生理和病理過(guò)程，如應(yīng)激反應(yīng)、感染、傷口修復(fù)、細(xì)胞分化、淋巴器官發(fā)育、血管生成和DC 成熟。CCL21 和CCR7 的異常表達(dá)在各種自身免疫性疾病的炎癥和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。

1.2 CCL21和它的受體

CC 類(lèi)趨化因子受體家族有很多成員，CCR7 是其中的一個(gè)，它由7 次跨膜折疊螺旋組成，由3 個(gè)內(nèi)環(huán)和3 個(gè)外環(huán)組成，通過(guò)短脂肪螺旋鏈固定在細(xì)胞表面。首先是Birkenbach 等人[8]在感染愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(EpsteinBarr Virus，EBV)的B 細(xì)胞中找到，把它叫作EBI-1，后來(lái)Yashida 等[9]又稱(chēng)之為CC R 7，它能夠在許多免疫細(xì)胞表面高度表達(dá)，還能在一些不是免疫細(xì)胞的細(xì)胞中也有體現(xiàn)。當(dāng)要發(fā)揮維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)或感染的作用時(shí)，CCL21 與CCR7 互相結(jié)合，使淋巴細(xì)胞歸巢，導(dǎo)致發(fā)生一系列免疫反應(yīng)。CCR7是控制體內(nèi)細(xì)胞遷移的受體之一，當(dāng)受到炎癥刺激時(shí)，其表達(dá)上調(diào)，從而將細(xì)胞持續(xù)輸送到特定器官。CCL21 的趨化能力取決于細(xì)胞中CCR7 的表達(dá)水平。

1.3 CCL21在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，R A)病變中包括血管翳生成、滑膜炎，隨著骨質(zhì)被破壞會(huì)遺留關(guān)節(jié)畸形，是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)[10]提出R A 的易感性與CCL21基因的多態(tài)性關(guān)系密切，這種基因多態(tài)性也會(huì)增加人群中R A 的患病。R A 患者的滑膜組織和滑液中CCL21 和CC R 7 升高的相對(duì)突出[11]，另外一方面在單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面表達(dá)的CCR7 會(huì)隨著疾病的嚴(yán)重程度而發(fā)生變化，也就是和這個(gè)疾病的活動(dòng)評(píng)分有關(guān)系。在之前的研究中有提到R A 患者滑膜組織的成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的CCL21 與它在微血管內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的CC R 7 結(jié)合和激活PI3K通路后，誘導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，使得新生血管生成，再者，新生血管生成是由CCL21 活化成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞使二者分泌促血管生成因子，間接造成的[12-13]，所以說(shuō)抑制R A 新生血管產(chǎn)生能被視為治療R A 的一種方法。Nanki 等[14]研究指出CCL21可加強(qiáng)R A 患者外周血B 細(xì)胞移動(dòng)到滑膜組織以及在滑膜組織增殖，并且參與R A 的起病是通過(guò)提呈抗原、腫瘤壞死因子產(chǎn)生此兩種方式來(lái)實(shí)現(xiàn)的。單純的巨噬細(xì)胞可經(jīng)過(guò)CCL21 與CC R 7 的互相作用后變?yōu)镸1 細(xì)胞，這種細(xì)胞能分泌IL-6 和IL-23，還能使T 細(xì)胞變?yōu)門(mén)h17 細(xì)胞，進(jìn)一步產(chǎn)生破骨細(xì)胞，使RA 的疾病嚴(yán)重程度加重。除了這些外，R A 患者的關(guān)節(jié)軟骨和骨組織被破骨細(xì)胞破壞是由患者滑膜組織中的CCL21 通過(guò)CC R 7/R ho 信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的[11]。結(jié)合前面所述，我們可以得出，R A 患者的病情之所以會(huì)變得嚴(yán)重，主要還是因?yàn)镃CL21 引起的免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及新的細(xì)胞因子的產(chǎn)生、新生血管和破骨細(xì)胞的生成等以上因素共同作用造成的。

1.4 CCL21在其他疾病中

1.4.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的發(fā)病受多種因素的影響。多種自身免疫性抗體和致病性免疫復(fù)合物，許多免疫性細(xì)胞都有加入，全身許多臟器都有被累及的可能，女性患者要比男性患者多。何玉玲等人[15]提出SLE 患者病情活動(dòng)期時(shí)外周血CD8+T 細(xì)胞上表達(dá)的CCR7 比正常對(duì)照組和SLE 緩解期患者高很多，而且在趨化實(shí)驗(yàn)中CCL21能將CD8+T 細(xì)胞明顯遷移，所以說(shuō)SLE 的發(fā)病可能有CCL21 的參與。研究發(fā)現(xiàn)SLE 患者血清中CCL21的水平大大上升，與初始T 細(xì)胞數(shù)量的減少有關(guān)，相關(guān)性雖然相關(guān)性不是很明顯，但依舊提示初始T細(xì)胞往淋巴組織的轉(zhuǎn)移可能是被CCL21 誘導(dǎo)了[16]。白玉芬等人[17]發(fā)現(xiàn)患有SLE 的小鼠體內(nèi)CCL21 的量能被維生素D 降低，可以此來(lái)治療SLE 疾病，減弱機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

1.4.2 炎癥性腸病

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種由先天和獲得性腸道免疫，克羅恩病( crohn disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎( ulcerative colitis，UC)介導(dǎo)的炎癥性疾病。Middel 等人[18]猜測(cè)炎癥性腸病患者體內(nèi)的自身免疫性炎癥反應(yīng)之所以持續(xù)存在可能是由于CD 患者腸壁炎性組織中DC 的增多以及網(wǎng)狀細(xì)胞和淋巴管CCL21 表達(dá)的增加導(dǎo)致炎癥部位大量成熟DC 在腸壁的集中。Kawashima 等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)CC R 7m R NA 在CD 患者腸系膜淋巴結(jié)中表達(dá)水平較高，在高內(nèi)皮微靜脈和淋巴管及間質(zhì)DC 等中CCL21 表達(dá)水平明顯升高，且UC 患者和對(duì)照組都比它要低很多，正向促進(jìn)T 細(xì)胞的增殖，說(shuō)明Th1優(yōu)勢(shì)應(yīng)答反應(yīng)的發(fā)生可能是CCL21 和CC R 7+引起，CD 的一種免疫反應(yīng)機(jī)制由其形成。CCL21 被高表達(dá)在UC 小鼠的模型中，且UC 的炎癥輕重程度與CCL21 的高低表達(dá)存在相關(guān)性，由此大膽猜測(cè)CCL21能被作為評(píng)估UC 疾病嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo)，阻斷CCL21 在UC 中的表達(dá)，可降低UC 小鼠的疾病癥狀和腸道組織的損傷嚴(yán)重程度[20]，由此可知CCL21 的拮抗劑可作為治療潰瘍性結(jié)腸炎的一種有效途徑。在患有IBD 的人群中有研究表明CCL21 在此類(lèi)人群血清中的水平要比對(duì)照組血清中CCL21 的水平高，提示IBD 患者局部炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生可能是免疫細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)CCL21 等趨化因子和細(xì)胞因子水平實(shí)現(xiàn)的，使IBD 患者臨床癥狀得到緩解的一種手段可能是阻斷這些炎性因子的表達(dá)。總而言之，在IBD 的發(fā)病中CCL21 發(fā)揮了重要作用，也許CCL21 的定向調(diào)控可以成為治療IBD 的一種方法。

2 總結(jié)與展望

綜上所述，CCL21 屬于穩(wěn)態(tài)趨化因子，與其相應(yīng)受體CCR7 結(jié)合后可導(dǎo)致類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成，與RA 的病情輕重有關(guān)系，對(duì)RA 的發(fā)病中扮演著重要的角色。目前有關(guān)于CCL21與RA 疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性的研究較少，有待進(jìn)一步深入完善，并且通過(guò)研究CCL21 在RA 不同疾病活動(dòng)度中的變化趨勢(shì)，我們可以對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者做出早期診斷以及將其作為判斷治療效果的一個(gè)參考指標(biāo)，通過(guò)降低類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者晚期關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生率，保證此類(lèi)患者的生活質(zhì)量。