IL-6在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展

文/劉夢楠，許婷婷，孫曉鵬

IL-6 作為白細(xì)胞介素(interleukin)家族的成員之一,在免疫調(diào)節(jié)、參與炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)等生理和病理過程中起著重要作用。IL-6 主要由多種細(xì)胞類型產(chǎn)生,其中包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞等。它可以通過自分泌的方式傳遞信號,也可以通過受體介導(dǎo)的方式作用于其他細(xì)胞。IL-6 與同時(shí)血管翳的形成密切相關(guān)，IL-6 通過可通過可溶性IL-6 受體促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生,進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步形成血管翳。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，IL-6 作為促炎因子，可以通過促進(jìn)炎癥細(xì)胞的增殖、激活和分泌炎癥介質(zhì),進(jìn)一步導(dǎo)致關(guān)節(jié)的炎癥和破壞。目前多項(xiàng)研究表明,IL-6 在RA 中扮演著重要角色。

RA 作為較為常見的慢性炎癥性疾病,主要累及關(guān)節(jié),表現(xiàn)為關(guān)節(jié)侵蝕、破壞,最終導(dǎo)致畸形、功能減退甚至消失,主要病理改變?yōu)榛ぱ荇璧男纬?最終引起骨質(zhì)和關(guān)節(jié)軟骨的破壞,但常伴隨關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的并發(fā)癥,其中包括肺間質(zhì)纖維化、胸膜炎、心包炎、貧血、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)及神經(jīng)系統(tǒng)病變等[1]。目前在疾病的診療過程中,根據(jù)最新指南,可以使用NSAIDs(非甾體抗炎藥)、DMARDs(改善病情的抗風(fēng)濕藥)、糖皮質(zhì)激素、植物藥、生物制劑等不同藥物治療,其中生物制劑相較于其他藥物副作用最小,作用效果最明顯,但價(jià)格昂貴。中國的治療方案基本與發(fā)達(dá)國家相同,但由于價(jià)格較高,在國內(nèi)僅有10.1%的RA 患者接受了這些生物制劑的治療[2]。無論是生物制劑藥的昂貴價(jià)格,還是其他藥物的較大副作用，都對患者及其家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)和壓力。

研究表明,在RA 患者血清中IL-6 的水平明顯增加,IL-6 可以通過其受體結(jié)合并激活JAK-STAT 和MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,引發(fā)炎癥反應(yīng)和骨破壞的改變,與疾病進(jìn)展和病情嚴(yán)重程度相關(guān)。多種促炎因子在RA 的病情發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，而IL-6 對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制起著最為重要的作用,在臨床中IL-6 經(jīng)常用以評估RA 病情變化。本文系統(tǒng)綜述目前IL-6 在RA 中的研究進(jìn)展。

1 IL-6的概述

IL-6 是一種由多種細(xì)胞類型產(chǎn)生的細(xì)胞因子,人類IL-6 基因定位于第7 號染色體上,是由184 個(gè)氨基酸組成的相對分子質(zhì)量為21000 的糖蛋白,由T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞及若干腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞合成,響應(yīng)各種外部刺激[3-4]。例如:IL-6 誘導(dǎo)B 細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化、T 細(xì)胞分化、破骨細(xì)胞的發(fā)育和肝細(xì)胞急性期蛋白的合成[5]。IL-6 亞家族成員包括:IL-6、IL-11、CLC、IL-27 及OSM 等,這些亞家族成員在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中起著重要作用。IL-6 可直接或間接影響機(jī)體的免疫系統(tǒng),其異常表達(dá)或活性的改變均可能導(dǎo)致慢性炎癥性疾病[6]。

2 IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中,IL-6 與兩種不同結(jié)構(gòu)的糖蛋白膜受體結(jié)合,分別為IL-6Ra、IL-6Rβ(即gp130)。其中Gp130 普遍表達(dá)在所有細(xì)胞中,而IL6R的表達(dá)局限于淋巴樣細(xì)胞[7]。這種現(xiàn)象導(dǎo)致IL-6 有2 種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,分別為經(jīng)典的信號傳導(dǎo)和跨信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在缺乏IL-6R 受體時(shí),主要通過跨信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來進(jìn)行信號的傳導(dǎo),在跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中,與IL-6 結(jié)合的為可溶性IL-6 受體。

（1）經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo):IL-6Ra 是由468 個(gè)氨基酸組成的分子量為80000 的糖蛋白,是IL-6 的膜特異性結(jié)合受體。gp130 為分子量130000 的糖蛋白。IL-6首先與細(xì)胞表面的IL-6R 結(jié)合,形成IL-6-IL-6R 復(fù)合物。IL-6-IL-6R 復(fù)合物進(jìn)一步與細(xì)胞膜上的gp130結(jié)合,形成三聚體復(fù)合物,通過激活細(xì)胞內(nèi)JAK/STAT途徑啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)[8]。IL-6Ra 分布較為局限,只有在少數(shù)造血、肝細(xì)胞等細(xì)胞表面表達(dá)[9]。IL-6經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、炎癥的介導(dǎo)、中性粒細(xì)胞增減及膽固醇變化中都扮演著重要角色[10]。

（2）跨信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型: IL-6Rα 的可溶性形式sIL-6R 為分子量為50000 的糖蛋白, 廣泛存在于血清中[11]。在跨信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中,IL-6 與sIL-6Ra 結(jié)合形成與IL-6/sIL-6Ra 復(fù)合物,該復(fù)合物具有高親和力,結(jié)合gp130 從而引起細(xì)胞內(nèi)信號路徑的傳導(dǎo)[12]。相比較IL-6R 分布局限,sIL-6R 在機(jī)體內(nèi)呈游離形式廣泛存在于血清中,故機(jī)體內(nèi)IL-6 信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)主要為跨信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。另外還存在一種可溶性片段sgp130,是由gp130 胞外區(qū)組成的,它與IL-6/sIL-6R 復(fù)合物發(fā)生結(jié)合, 具有拮抗IL-6 生物學(xué)活性的作用[13]。

3 與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)系

RA 是一種慢性的自身免疫性疾病,其病因復(fù)雜,至今未明確，多種細(xì)胞因子直接或間接介導(dǎo)RA炎癥和組織損傷。IL-6 作為多效性促炎介質(zhì)可以在血液和滑膜中大量表達(dá),其中滑液中IL-6 和sIL-6R的水平與滑膜炎及骨破壞程度密切相關(guān)[14]。Yang[15]等報(bào)道IL-6 在RA 患者關(guān)節(jié)滑液中含量是血清中的300 多倍，這表明IL-6 密切參與RA 患者關(guān)節(jié)炎癥的反應(yīng)。研究表明RA 血管翳的形成與sIL-6 受體密切相關(guān),sIL-6 受體可以促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生,進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移,改變血管通透性介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[13]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中,IL-6 不同于IL-1β 和TNF-α 的直接刺激滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞,而是通過刺激機(jī)體內(nèi)B 淋巴細(xì)胞合成自身抗體,這些自身抗體的生成會(huì)進(jìn)一步激發(fā)腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等驗(yàn)證炎性的產(chǎn)生,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)加重,從而引起關(guān)節(jié)軟骨組織的病變[16]。核因子kB 配體的受體激活配體(RANKL)、成骨細(xì)胞分化因子(ODF)、成骨抑制素配體(OPGL)、TNF 相關(guān)激活誘導(dǎo)細(xì)胞因子(Trance)在對破骨細(xì)胞的發(fā)育和功能起著重要的作用[17]。IL-6通過激活核因子κB 受體激活配體,介導(dǎo)滑膜巨噬細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞,導(dǎo)致骨的丟失,同時(shí)在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),骨質(zhì)疏松組及骨量減少組的血清IL-6 水平明顯高于健康對照組[18]。王也等[19]實(shí)驗(yàn)指出,RA 患者血清IL-6 水平在病情活動(dòng)期明顯升高,且IL-6 血清濃度與疾病活動(dòng)程度呈正相關(guān),提示IL-6 與RA 疾病活動(dòng)程度有關(guān)。同時(shí)，其他研究發(fā)現(xiàn),在RA 患者滑膜液中IL-6 的水平明顯升高,而且在高疾病活動(dòng)度中IL-6 濃度明顯較低疾病活動(dòng)度中水平升高，與疾病活動(dòng)呈正相關(guān)，考慮在骨破壞中，IL-6 誘導(dǎo)滑膜新血管形成、 炎癥細(xì)胞浸潤和滑膜增生,從而導(dǎo)致RA 關(guān)節(jié)破壞。綜上所述，IL-6 既能反映病情活動(dòng)程度,亦能反映骨破壞程度。多項(xiàng)研究表明，IL-6 引起的炎癥效應(yīng)是由sIL-6 R介導(dǎo)的，因此在IL-6 介導(dǎo)炎癥的過程中，IL-6/sIL-6 R α 復(fù)合物為主要的促炎介質(zhì)。

同時(shí)在RA 病情進(jìn)展過程中，常常累及到肺的病變，間質(zhì)性肺炎是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)累及肺部的最常見臨床癥狀。研究中也發(fā)現(xiàn)IL-6 可以通過多種通路誘導(dǎo)肺纖維化，在間質(zhì)性肺炎發(fā)病的初期明顯升高。在對大鼠進(jìn)行肺纖維化造模實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)肺纖維化大鼠中IL-6 的表達(dá)與肺泡炎病情變化趨勢一致。此外，IL-6 與其可溶性受體結(jié)合使纖維細(xì)胞外基質(zhì)蛋白數(shù)量增加，亦是導(dǎo)致肺部纖維化的原因。

目前通過阻斷IL-6 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物較少,一些新型的白介素6 拮抗劑正在研發(fā)和臨床試驗(yàn)中,例如奧珠單抗(Olokizumab)和納倫帕肽(Niraparib)。妥珠單抗作為通過拮抗IL-6 受體的藥物在國內(nèi)廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)的治療,妥珠單抗是一種重組人源化的抗IL-6 受體的IgG 單克隆抗體,其通過與細(xì)胞表面的IL-6 受體發(fā)生特異性結(jié)合,阻斷信號傳導(dǎo),進(jìn)而可以減輕由IL-6 過度表達(dá)引起的滑膜及內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng),起到抗炎作用,從而改善患者的關(guān)節(jié)癥狀,對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有良好的治療效果[20-21]。同時(shí),妥珠單抗有相較于其他藥物的低副作用,李寧寧[22]等發(fā)現(xiàn),使用托珠單抗能在短時(shí)間迅速改善RA 癥狀,且不良事件發(fā)生概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于使用激素組。其他IL-6 拮抗劑，例如沙利度胺，與托珠單抗類似，可以阻斷IL-6 信號傳導(dǎo)，也已被批準(zhǔn)用于RA 的治療，可以減輕關(guān)節(jié)炎癥和疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，但臨床中應(yīng)用較少。

4 總結(jié)與展望

IL-6 作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中重要的促炎因子,在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病情活動(dòng)及關(guān)節(jié)破壞中起著極其重要的作用。目前研究證明,IL-6可以通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖等方式密切參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病情活動(dòng)及骨破壞的發(fā)展。總體來說,IL-6 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中扮演著重要的角色,雖然針對IL-6 的靶向治療藥物已經(jīng)取得了一定的成果,但未來還應(yīng)繼續(xù)深入探索IL-6 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的調(diào)控機(jī)制,探索新的作用通路，為新藥的研發(fā)提供理論支撐,進(jìn)一步優(yōu)化治療策略。