張 莉,覃春捷

(柳州市工人醫(yī)院血液內(nèi)科,廣西 柳州 545000)

急性髓系白血病(AML)屬于髓系造血系統(tǒng)惡性腫瘤,起源于造血干細胞及祖細胞;其在成年人中發(fā)病率較高,可達4/10萬,好發(fā)于老年人群,且隨年齡增加發(fā)病率升高,隨訪5年總生存率不足30%[1]。目前急性髓系白血病治療仍以聯(lián)合化療為主,尤以阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物應用最為廣泛[2]。近年來臨床對于AML發(fā)生機制研究不斷深入,多種針對發(fā)病相關信號通路靶向藥物被研發(fā)并批準上市[3],本文對以上新型靶向藥物進行綜述。

1 FLT3信號通路相關靶向藥物

1.1Midostaurin:Midostaurin是首個獲批的FLT3抑制劑,早在2017年已被批準用于一線成人FLT3突變型AML患者治療[4]。一項Ⅱ期臨床試驗證實,FLT3突變型AML患者一線接受Midostaurin聯(lián)合標準化療能夠有效延長無病生存時間和總生存時間[5]。另有研究顯示,FLT3突變的AML患者達完全緩解后推薦進行自體造血干細胞移植;而在接受Midostaurin治療患者中達到首次緩解并接受自體干細胞移植比例更高[6]。目前Midostaurin治療過程中觀察到的不良反應以血液學異常及感染為主,且相較于標準化療組未觀察到明顯差異,進一步Midostaurin治療成人AML安全性及耐受性[7]。

1.2Gilteritinib:Gilteritinib屬于第二代FLT3抑制劑,對于FLT3抑制作用相較于Midostaurin選擇性更高且效果更佳。一項Ⅰb/Ⅱ期研究證實,復發(fā)難治AML給予Gilteritinib治療客觀緩解率為40%,其中隨劑量增加療效改善,其中80 mg/d以上患者客觀緩解率可達52%[8]。另一項注冊臨床研究結(jié)果證實,對于復發(fā)難治AML患者給予Gilteritinib治療相較于現(xiàn)有標準挽救治療,能夠提高客觀緩解率,并延長無進展生存時間及總生存時間;此外接受Gilteritinib治療患者完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復率亦較接受挽救化療患者更高,而發(fā)生≥3級不良反應風險更低[9-10]。

2 CD33抗原相關靶向藥物

2.1Gemtuzumab Ozogamicin:AML患者中超過80%表達CD33;而Gemtuzumab Ozogamicin是一種靶向CD33的新型治療藥物,早在2000年即被獲批用于老年CD33陽性復發(fā)急性髓系白血病治療;而在2004年相關Ⅲ期研究未證實年輕AML患者治療中的獲益優(yōu)勢,在患者誘導或鞏固治療后完全緩解率、無病生存時間及總生存時間均未見改善[11]。但另一項ALFA-0701隨機對照Ⅲ期研究證實對于 50～70歲初治AML患者,在常規(guī)標準聯(lián)合化療基礎上給予Gemtuzumab Ozogamicin治療相較于常規(guī)標準化療組無病生存時間及無復發(fā)生存時間明顯延長[12]。一項薈萃分析研究提示,Gemtuzumab Ozogamicin聯(lián)合標準化療治療AML相較于標準化療盡管無法提高早期緩解效果,但更有助于提高無進展生存率和5年總生存率,同時需要注意存在細胞遺傳學不良風險AML患者未見明顯獲益[13]?；谝陨献C據(jù),美國食品藥品監(jiān)督管理局于2017年重新批準Gemtuzumab Ozogamicin在≥2歲CD33陽性復發(fā)難治AML患者治療。

2.2Vadastuximabtalirine:Vadastuximabtalirine屬于靶向CD33的抗體藥物偶聯(lián)物,其在CD33單克隆抗體基礎上連接細胞毒藥物吡咯苯二氮卓[14]。一項Ⅰ期研究提示,Vadastuximabtalirine治療復發(fā)難治AML安全性良好,同時40 μg/kg劑量下完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復率分別達到28%、50%;最常見不良反應包括膽紅素增加和肝酶升高,但均未見肝竇阻塞綜合征發(fā)生[15]。另一項將Vadastuximabtalirine與阿扎胞苷和地西他濱相聯(lián)合研究提示,該方案治療AML可獲得更高客觀緩解率,但隨之而來的血液系統(tǒng)毒性加重值得關注[16];在后續(xù)Ⅲ期研究中6例患者因肝毒性而終止試驗,最終臨床試驗以失敗告終[17]。

3 BCL2基因相關靶向藥物

維奈克拉屬于高選擇性及生物利用度高的口服BCL2抑制劑,能夠在實現(xiàn)高效抗腫瘤活性的同時保留體內(nèi)血小板。一項采用維奈克拉治療復發(fā)難治AML或不適合大劑量化療的AML的臨床試驗提示,單藥客觀緩解率接近20%,未見腫瘤溶解綜合征發(fā)生,其中1/3存在IDH1/2突變AML患者達到完全緩解,但血細胞計數(shù)未完全恢復,以上數(shù)據(jù)支持維奈克拉在存在IDH1/2突變AML靶向治療[18]。同時維奈克拉與阿扎胞苷、吉西他濱聯(lián)合治療AML具有協(xié)同作用,可使超過 60%AML患者達到完全緩解或完全緩解伴骨髓未完全恢復;同時聯(lián)合治療方案應用后早期死亡率低且耐受性佳。而基于上述研究開展的擴展隊列數(shù)據(jù)提示,患者完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復率達到67%,中位總生存時間為17個月[19]。另一項采用維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷一線治療不是常規(guī)標準治療老年AML研究證實,患者完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復率較單純阿扎胞苷更高,中位總生存時間更長[20]。此外維奈克拉聯(lián)合低劑量阿扎胞苷治療老年AML患者完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復率可達54%,中位總生存時間超過10個月[21]。

4 IDH1/2基因突變相關靶向藥物

4.1Enasidenib:Enasidenib屬于選擇性IDH2抑制劑,一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示,接近20%復發(fā)難治AML患者接受Enasidenib單藥治療達完全緩解,10%患者后續(xù)接受造血干細胞移植治療,治療相關≥3級不良反應包括高膽紅素血癥、血小板減少癥等[22]。另一項針對初治IDH2突變型老年AML患者研究顯示,Enasidenib單藥治療完全緩解率為18%,客觀緩解率為31%,中位總生存時間為11個月[23]。基于以上證據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準Enasidenib單藥治療存在IDH2突變的AML患者。

4.2艾伏尼布:艾伏尼布屬于選擇性IDH1抑制劑,一項 I期研究顯示,其單藥治療復發(fā)難治AML完全緩解+完全緩解伴骨髓未完全恢復率為30%,客觀緩解率為42%[24]。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準艾伏尼布用于初治75歲及以上或不適合強化療的AML患者治療;而中國國家藥監(jiān)局在2022年亦批準其用于復發(fā)難治AML。

5 小結(jié)

AML目前已進入靶向治療時代,而基于靶向藥物的聯(lián)合治療方案對于控制AML進展的作用已逐漸獲得認可,提高患者總生存率和改善整體生活質(zhì)量[25]。目前仍有多項臨床試驗正在開展,期待更新療效及安全性數(shù)據(jù)發(fā)布,從而為AML臨床治療及預后改善提供更多參考。