王 晶 程金蓮 董杰昌

臨床試驗(yàn)是醫(yī)療體系和科學(xué)研究不斷創(chuàng)新的原動(dòng)力，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)步的推動(dòng)力，更是滿(mǎn)足人民群眾對(duì)醫(yī)療健康新需求的根本民生保障。任何涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究都不可避免地會(huì)給研究參與者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。倫理審查的目的在于趨利避害[1]。醫(yī)務(wù)工作者/研究者是臨床試驗(yàn)的實(shí)施者，是保證研究質(zhì)量及研究參與者安全和權(quán)益的直接責(zé)任人和關(guān)鍵主體[2]。倫理委員會(huì)對(duì)在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)進(jìn)行有效的倫理審查和持續(xù)監(jiān)督，是確保研究參與者權(quán)益和安全得到有效保護(hù)的重要措施。

倫理委員會(huì)通過(guò)開(kāi)展初始審查及跟蹤審查，達(dá)到保護(hù)研究參與者權(quán)益的目的[3-5]。廣義的持續(xù)跟蹤審查，包括修正方案審查、年度/定期跟蹤審查、嚴(yán)重不良事件（SAE）審查、安全性報(bào)告審查、不依從/違背方案審查、暫停/提前終止審查、研究完成審查等[6]。不同類(lèi)型的倫理跟蹤審查具有各自的特點(diǎn)，涵蓋了對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行中及結(jié)束后各不同階段的倫理監(jiān)管。通過(guò)有效的倫理跟蹤審查，可以全面、多方位地了解已經(jīng)通過(guò)倫理審查并同意開(kāi)展的臨床試驗(yàn)在實(shí)際進(jìn)行過(guò)程中的具體情況。

及時(shí)有效的倫理跟蹤審查能夠發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目研究過(guò)程中存在的違反倫理原則問(wèn)題，達(dá)到保護(hù)研究參與者的目的。現(xiàn)在大多數(shù)倫理委員會(huì)普遍采取的書(shū)面報(bào)告形式顯得過(guò)于單一，可能不能滿(mǎn)足發(fā)現(xiàn)臨床研究中發(fā)生的所有問(wèn)題。倫理委員會(huì)通過(guò)實(shí)地訪(fǎng)查等調(diào)查研究的方式，可以全面了解臨床試驗(yàn)的具體實(shí)施情況，對(duì)GCP、研究方案、以及對(duì)科研倫理要求的遵從性，對(duì)研究參與者知情獲取的規(guī)范性、檔案數(shù)據(jù)的保密性等臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制中的關(guān)鍵要素。目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)均普遍面臨倫理委員會(huì)辦公室（倫理辦）人員短缺、委員工作繁重等實(shí)際問(wèn)題，影響了倫理委員會(huì)開(kāi)展實(shí)地訪(fǎng)查。針對(duì)不同類(lèi)型的跟蹤審查，倫理委員會(huì)采取多樣化的跟蹤審查形式，通過(guò)開(kāi)展實(shí)地訪(fǎng)查，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)研究過(guò)程中存在的問(wèn)題，進(jìn)一步了解/核實(shí)情況，形成切實(shí)可行的改進(jìn)措施，維護(hù)研究參與者的權(quán)益。

1 實(shí)地訪(fǎng)查的范圍與內(nèi)容

實(shí)地訪(fǎng)查是倫理委員會(huì)對(duì)臨床研究實(shí)施情況的監(jiān)督檢查方式之一。倫理委員會(huì)在審查項(xiàng)目時(shí)，或秘書(shū)在接待研究參與者抱怨時(shí)，發(fā)現(xiàn)需要進(jìn)一步了解或核實(shí)情況，由倫理辦組織實(shí)地訪(fǎng)查活動(dòng)。實(shí)地訪(fǎng)查是從保護(hù)研究參與者的角度，對(duì)臨床研究項(xiàng)目的具體實(shí)施及開(kāi)展情況，以及項(xiàng)目執(zhí)行過(guò)程中對(duì)GCP、研究方案、以及倫理委員會(huì)相關(guān)要求的遵從性進(jìn)行檢查。

2 具體實(shí)施要點(diǎn)與流程

2.1 具體實(shí)施要點(diǎn)

倫理委員會(huì)通過(guò)初始審查和跟蹤審查，對(duì)涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究開(kāi)展倫理審查[3]。目前，倫理委員會(huì)普遍采取審閱臨床研究項(xiàng)目研究者提交書(shū)面報(bào)告的方式進(jìn)行審查。在實(shí)際工作開(kāi)展和監(jiān)督管理過(guò)程中，單純審閱書(shū)面報(bào)告形式顯得過(guò)于單一，可能不能滿(mǎn)足發(fā)現(xiàn)臨床研究中發(fā)生的所有問(wèn)題。倫理現(xiàn)行的這種持續(xù)審查模式，在充分保護(hù)研究參與者的大環(huán)境下，顯得有些被動(dòng)。

倫理委員會(huì)根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行跟蹤審查和動(dòng)態(tài)監(jiān)管，定期對(duì)其已批準(zhǔn)、正在實(shí)施或申請(qǐng)暫停/提前終止或研究完成的項(xiàng)目，進(jìn)行持續(xù)且有效的跟蹤審查，以真實(shí)全面、多方位的了解研究項(xiàng)目進(jìn)展的相關(guān)情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床研究開(kāi)展過(guò)程中存在的實(shí)際問(wèn)題，了解研究參與者的保護(hù)是否得到了貫徹，研究參與者的受益情況。研究參與者如果受到損傷是否得到了相應(yīng)的治療、補(bǔ)償或賠償，研究中如果出現(xiàn)了不良事件是否做出了及時(shí)、有效地處置，并及時(shí)上報(bào)等，達(dá)到保護(hù)研究參與者安全與權(quán)益的目的。

倫理委員會(huì)通過(guò)開(kāi)展實(shí)地訪(fǎng)查，聽(tīng)取研究者的項(xiàng)目進(jìn)展報(bào)告，訪(fǎng)談研究參與者，與研究者、申辦者、臨床專(zhuān)業(yè)科室相關(guān)人員等多方溝通交流。通過(guò)及時(shí)有效的跟蹤審查，倫理委員會(huì)能夠發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目研究過(guò)程中可能存在的違反倫理原則問(wèn)題。

2.2 實(shí)地訪(fǎng)查類(lèi)型

2.2.1 無(wú)因訪(fǎng)查。倫理委員會(huì)在持續(xù)提升審查質(zhì)量和強(qiáng)化保護(hù)研究參與者安全和權(quán)益的過(guò)程中，需要更加主動(dòng)地對(duì)研究項(xiàng)目的全過(guò)程進(jìn)行有效監(jiān)管。倫理委員會(huì)通過(guò)實(shí)地訪(fǎng)查，可以監(jiān)督臨床研究實(shí)際開(kāi)展過(guò)程中使用的臨床研究方案、知情同意書(shū)、病例報(bào)告表等文件的版本，是否為倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的最新版本。在臨床研究開(kāi)展過(guò)程中，研究者獲得研究參與者知情同意的場(chǎng)所以及獲取知情同意的過(guò)程是否能夠滿(mǎn)足保護(hù)研究參與者的條件，使用的知情同意書(shū)的版本是否為倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的版本，知情同意書(shū)中姓名及時(shí)間的簽署是否規(guī)范等問(wèn)題。臨床專(zhuān)業(yè)科室對(duì)臨床研究獲取的數(shù)據(jù)和試驗(yàn)藥物的實(shí)際保存情況，科室的設(shè)施能否滿(mǎn)足臨床研究開(kāi)展和保護(hù)研究參與者的要求。臨床研究項(xiàng)目在實(shí)施過(guò)程中，是否發(fā)生了嚴(yán)重不良事件或不依從/違反方案等情況，研究團(tuán)隊(duì)是如何處理的，是否影響研究參與者的安全和權(quán)益。

2.2.2 有因訪(fǎng)查。倫理委員會(huì)對(duì)新的臨床專(zhuān)業(yè)科室或是由新?lián)沃饕芯空呷藛T承擔(dān)的臨床研究項(xiàng)目，在研究開(kāi)始后要適時(shí)對(duì)項(xiàng)目的開(kāi)展情況進(jìn)行檢查。對(duì)于臨床專(zhuān)業(yè)科室開(kāi)展的臨床研究數(shù)目過(guò)多，或是臨床研究方案送審的次數(shù)與實(shí)際開(kāi)展的臨床研究數(shù)目不相符合時(shí)，倫理委員會(huì)需要考慮開(kāi)展實(shí)地訪(fǎng)查。

臨床研究在開(kāi)展過(guò)程中，如果出現(xiàn)值得重視的嚴(yán)重不良事件，或者可能存在違背GCP原則、違背方案的事件，損害研究參與者的安全和權(quán)益的事件，或者未按時(shí)提交研究進(jìn)展報(bào)告、修正方案未通過(guò)倫理審查批準(zhǔn)等不遵循倫理審查等情況時(shí)，倫理委員會(huì)需要進(jìn)行有因的實(shí)地訪(fǎng)查，了解上述情況造成的實(shí)際影響，對(duì)研究參與者安全和權(quán)益的損害程度。

倫理委員會(huì)的主審委員或委員在審查項(xiàng)目時(shí)，發(fā)現(xiàn)臨床研究過(guò)程中可能存在違背GCP原則、違背方案的事件，損害研究參與者的權(quán)益與安全的事件，以及倫理委員會(huì)秘書(shū)在受理研究參與者抱怨時(shí)，發(fā)現(xiàn)損害研究參與者的權(quán)益與安全等情況時(shí)，均需要通過(guò)組織實(shí)地訪(fǎng)查，了解具體發(fā)生的情況和影響程度，形成有效的監(jiān)督管理和解決措施。

2.3 各方人員職責(zé)

倫理委員會(huì)的主審委員以及委員在項(xiàng)目審查過(guò)程中，或是倫理委員會(huì)秘書(shū)受理研究參與者的抱怨時(shí)，發(fā)現(xiàn)臨床專(zhuān)業(yè)科室開(kāi)展的研究項(xiàng)目出現(xiàn)值得重視的嚴(yán)重不良事件，需要即刻暫停研究的情況，研究過(guò)程中可能存在違背GCP原則、違背方案的事件，損害研究參與者的權(quán)益與安全的事件，或是申請(qǐng)人未按時(shí)提交研究進(jìn)展報(bào)告等不遵循倫理審查批件等問(wèn)題，需要進(jìn)一步了解或核實(shí)情況時(shí)，倫理委員會(huì)可提議并經(jīng)過(guò)主任委員同意，開(kāi)展實(shí)地訪(fǎng)查。

倫理委員會(huì)主任委員授權(quán)倫理委員會(huì)委員、秘書(shū)或工作人員，組成實(shí)地訪(fǎng)查小組，具體實(shí)施實(shí)地訪(fǎng)查。主要研究者需要按照倫理委員會(huì)現(xiàn)場(chǎng)訪(fǎng)查要求，準(zhǔn)備相關(guān)資料文件。倫理委員會(huì)秘書(shū)對(duì)實(shí)地訪(fǎng)查的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督檢查進(jìn)行管理和協(xié)助，保存相關(guān)文件。主要研究者在實(shí)地訪(fǎng)查結(jié)束后，依照倫理委員會(huì)現(xiàn)場(chǎng)訪(fǎng)查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，提交相關(guān)資料或相關(guān)修改后的資料。

2.4 實(shí)地訪(fǎng)查內(nèi)容

實(shí)地訪(fǎng)查小組人員訪(fǎng)談研究相關(guān)人員，了解臨床研究預(yù)期納入研究參與者的總數(shù)，以及已納入研究參與者的總數(shù)，獲取知情同意的過(guò)程是否規(guī)范及倫理審查意見(jiàn)的落實(shí)情況。實(shí)地訪(fǎng)查小組查看專(zhuān)業(yè)科室開(kāi)展臨床研究必備的實(shí)驗(yàn)室和其他設(shè)施、試驗(yàn)藥物的保存方式、獲取知情同意的場(chǎng)所、研究獲取數(shù)據(jù)的保存、文件檔案資料的保存等實(shí)際情況。實(shí)地訪(fǎng)查小組比對(duì)項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)使用的臨床研究方案、知情同意書(shū)、病例報(bào)告表等文件，是否為經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)審查并同意使用的最新版本；隨機(jī)抽查簽署的知情同意文件，確定研究參與者是否正確簽署了知情同意書(shū)。實(shí)地訪(fǎng)查小組通過(guò)檢查研究病歷等相關(guān)文件，了解研究實(shí)施過(guò)程中是否發(fā)現(xiàn)未及時(shí)報(bào)告的嚴(yán)重不良事件、不依從/違反方案事件等與保護(hù)研究參與者安全和權(quán)益相關(guān)的問(wèn)題，實(shí)地訪(fǎng)查小組通過(guò)詢(xún)問(wèn)醫(yī)生、護(hù)士，必要時(shí)與研究參與者交流，了解并核實(shí)嚴(yán)重不良事件或不依從/違反方案事件的信息。

3 發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的討論與反饋

倫理委員會(huì)實(shí)地訪(fǎng)查小組成員從臨床研究開(kāi)展的設(shè)施空間、人員訪(fǎng)談、文件存檔等多角度了解項(xiàng)目開(kāi)展的實(shí)際情況。訪(fǎng)查結(jié)束后，訪(fǎng)查小組成員綜合記錄發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，討論匯總處理意見(jiàn)。對(duì)于訪(fǎng)查小組成員一致認(rèn)為不需要采取進(jìn)一步處理措施的處理意見(jiàn)，向倫理委員會(huì)提交會(huì)議報(bào)告，對(duì)于需要采取進(jìn)一步處理措施的訪(fǎng)查處理意見(jiàn)，需要提交倫理委員會(huì)會(huì)議審查。經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)會(huì)議審查，決定對(duì)接受實(shí)地訪(fǎng)查項(xiàng)目采取進(jìn)一步處理措施的倫理審查意見(jiàn)，需要由倫理辦向主要研究者傳達(dá)。

4 實(shí)地訪(fǎng)查的作用及意義

4.1 協(xié)助科室團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目實(shí)施

研究者作為臨床試驗(yàn)的實(shí)施者，是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量及研究參與者安全和權(quán)益的直接責(zé)任人和關(guān)鍵主體。項(xiàng)目研究者在開(kāi)展臨床試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)，首先接觸的是倫理辦。倫理辦通過(guò)協(xié)助研究者在臨床研究項(xiàng)目準(zhǔn)備或?qū)嵤┻^(guò)程，提交審查申請(qǐng)材料、接受倫理審查及倫理跟蹤審查等過(guò)程，將科研倫理相關(guān)的法規(guī)要求細(xì)化到臨床研究的具體實(shí)踐中。

倫理委員會(huì)通過(guò)實(shí)地訪(fǎng)查，適時(shí)對(duì)由新?lián)沃饕芯空咧鞒值呐R床研究項(xiàng)目進(jìn)行檢查，以確保項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程中研究者自覺(jué)遵守倫理原則，保護(hù)研究參與者的權(quán)益。年度定期跟蹤報(bào)告是研究者向倫理委員會(huì)提交的項(xiàng)目詳細(xì)進(jìn)展報(bào)告，是為倫理委員會(huì)評(píng)估對(duì)已同意開(kāi)展研究項(xiàng)目在開(kāi)展過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)受益比進(jìn)行評(píng)估的依據(jù)。如研究團(tuán)隊(duì)未按照倫理批準(zhǔn)的跟蹤審查頻率時(shí)間節(jié)點(diǎn)，及時(shí)向倫理委員會(huì)提交年度定期跟蹤審查報(bào)告。倫理委員會(huì)需要開(kāi)展實(shí)地訪(fǎng)查，了解項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程中是否遇到問(wèn)題，是否存在影響研究參與者權(quán)益的情況，研究者是否忽視了倫理審查和執(zhí)行倫理批準(zhǔn)文件的關(guān)鍵性步驟。倫理審查和監(jiān)管的目的是提高研究者對(duì)倫理跟蹤審查的認(rèn)識(shí)和重視，做到主動(dòng)報(bào)告、積極配合，力爭(zhēng)提高臨床研究項(xiàng)目的科學(xué)性、倫理性和安全性。

4.2 在研項(xiàng)目實(shí)時(shí)質(zhì)量控制

倫理委員會(huì)的持續(xù)跟蹤審查，可以協(xié)助研究者在臨床研究實(shí)施過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行必要的質(zhì)量控制。倫理審查和持續(xù)監(jiān)管是臨床研究全過(guò)程管理不同環(huán)節(jié)中所進(jìn)行的具體工作，是保護(hù)研究參與者安全和權(quán)益的重要內(nèi)容和方式。

倫理審查的日常工作中，經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)研究者對(duì)提交倫理各類(lèi)型跟蹤審查缺乏相關(guān)的概念或意識(shí)。例如，在執(zhí)行經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的研究方案過(guò)程中，自行對(duì)研究方案進(jìn)行了修訂，但未通過(guò)倫理審查批準(zhǔn)。倫理辦通知研究項(xiàng)目需提交年度定期跟蹤審查報(bào)告時(shí)，項(xiàng)目聯(lián)系人對(duì)按時(shí)提交項(xiàng)目進(jìn)展報(bào)告的重視程度不高，需要反復(fù)提醒、多次催促，才完成報(bào)告的提交。倫理辦在審查所提交的材料時(shí)，發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目在研究過(guò)程中存在修訂方案未提交倫理審查或其它不依從/違背方案未上報(bào)的情況。如果項(xiàng)目暫停/提前終止，在項(xiàng)目組提出申請(qǐng)報(bào)告后，倫理委員會(huì)需要評(píng)估研究參與者是否已全部出組、仍在組的研究參與者的相關(guān)權(quán)益保護(hù)措施等方面。如果項(xiàng)目在本中心已完成，項(xiàng)目組需要提交倫理結(jié)題報(bào)告。倫理委員會(huì)通過(guò)結(jié)題審查，評(píng)估研究的風(fēng)險(xiǎn)受益比；研究參與者的相關(guān)權(quán)益及保護(hù)措施。

4.3 反饋?lái)?xiàng)目問(wèn)題實(shí)時(shí)整改

醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于研究參與者的保護(hù)，需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理部門(mén)批準(zhǔn)建立相互協(xié)作的多個(gè)委員會(huì)和部門(mén)組成的人類(lèi)研究保護(hù)體系（human research protection program，HRPP）[7-9]來(lái)實(shí)現(xiàn)。在HRPP體系中，各部門(mén)獨(dú)立運(yùn)作，互相協(xié)調(diào)合作，旨在促進(jìn)臨床科學(xué)研究健康有序發(fā)展。臨床研究主管部門(mén)（如藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室、科研處等）在臨床研究項(xiàng)目的早期、中期、后期進(jìn)行質(zhì)量控制檢查，將發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及時(shí)告知研究者并跟蹤監(jiān)督問(wèn)題整改的結(jié)果。對(duì)于質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目發(fā)生的嚴(yán)重和持續(xù)違背方案、嚴(yán)重不良事件、涉及研究參與者或其他人員風(fēng)險(xiǎn)的非預(yù)期事件，臨床研究主管部門(mén)需要督促研究者及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告。如果情況緊急，臨床研究主管部門(mén)需要直接向倫理委員會(huì)和HRPP辦公室匯報(bào)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)科研管理部門(mén)、倫理委員會(huì)及倫理辦，需要對(duì)臨床醫(yī)護(hù)人員等研究者進(jìn)行持續(xù)培訓(xùn)，使其充分理解知情同意[10]和研究參與者保護(hù)的重要性。倫理委員會(huì)通過(guò)實(shí)地訪(fǎng)查，了解臨床研究開(kāi)展過(guò)程中各相關(guān)部門(mén)和人員對(duì)法律、法規(guī)、政策和指南，對(duì)本醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)政策和SOP的依從性。

在質(zhì)量控制中，如果發(fā)現(xiàn)由于方案描述產(chǎn)生歧義或啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)不充分而引起的研究開(kāi)展過(guò)程中的方案偏離，臨床研究主管部門(mén)需要與教育培訓(xùn)委員會(huì)協(xié)商制定針對(duì)性培訓(xùn)，并盡快組織研究者完成培訓(xùn)。對(duì)于質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的普遍問(wèn)題、典型問(wèn)題，在院內(nèi)培訓(xùn)或研究項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)中，關(guān)注項(xiàng)目的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)。臨床研究主管部門(mén)需要與教育培訓(xùn)委員會(huì)制定培訓(xùn)計(jì)劃，有側(cè)重地調(diào)整下一年的質(zhì)控重點(diǎn)、培訓(xùn)內(nèi)容，以促進(jìn)臨床研究項(xiàng)目質(zhì)量的持續(xù)提升。HRPP體系內(nèi)的質(zhì)控管理委員會(huì)對(duì)于違反組織機(jī)構(gòu)的政策/規(guī)章制度和程序的行為，與倫理委員會(huì)、HRPP辦公室保持溝通交流，協(xié)助調(diào)查與處理，保障研究參與者的權(quán)益，維護(hù)倫理審查的公信力。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，臨床科研課題申報(bào)[11]、藥物/器械臨床試驗(yàn)申請(qǐng)注冊(cè)、研究者發(fā)起的臨床研究，以及各級(jí)別立項(xiàng)課題的臨床研究項(xiàng)目逐年增加。臨床研究項(xiàng)目在具體實(shí)施開(kāi)展過(guò)程中，在方案設(shè)計(jì)、項(xiàng)目管理、倫理審查及經(jīng)費(fèi)使用等多個(gè)環(huán)節(jié)均暴露出問(wèn)題[12-14]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床研究管理相關(guān)部門(mén)、倫理委員會(huì)需要對(duì)研究者進(jìn)行持續(xù)培訓(xùn)[15]，提高研究者的科研倫理素養(yǎng)[16]，強(qiáng)化接受倫理審查和主動(dòng)提交跟蹤審查的意識(shí)，充分理解知情同意和保護(hù)研究參與者的重要性，推動(dòng)臨床研究健康發(fā)展。

理想的倫理委員會(huì)與研究者不是審查與被審查、監(jiān)督與被監(jiān)督的關(guān)系。倫理委員會(huì)與研究者應(yīng)該是良好的合作關(guān)系，通過(guò)相互配合，保障臨床試驗(yàn)安全性，數(shù)據(jù)完整記錄，共同保護(hù)研究參與者的安全和權(quán)益。