趙 婧，顧麗群，劉海琴

（1. 南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院·江蘇省南通市第三人民醫(yī)院，江蘇 南通 226001； 2. 江蘇省南通市疾病預(yù)防控制中心，江蘇 南通 226001）

銀屑病為常見(jiàn)慢性易復(fù)發(fā)的炎性皮膚病，可分為尋常型、關(guān)節(jié)型、紅皮病型和膿皰型，以尋常型最常見(jiàn)（全球發(fā)病率為2%～3%［1］），臨床表現(xiàn)以鱗屑性的紅斑、斑塊為主［2］，可遍布全身，病程較長(zhǎng)。銀屑病給患者和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)［3］。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明晰，可能與家族遺傳、炎性反應(yīng)及血管新生有關(guān)［4-5］。沙利度胺（THD）具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抑制新生血管生成等作用，可鎮(zhèn)靜止癢，減輕銀屑病炎癥部位的瘙癢感［6-7］；二丁酰環(huán)磷腺苷鈣（CDC）可催化三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化反應(yīng)，增加表皮的環(huán)磷酸腺苷濃度，抑制表皮細(xì)胞增殖，減少或消除皮損處的鱗屑。臨床證實(shí)兩者均可用于治療尋常型銀屑?。?-11］，本研究中進(jìn)一步對(duì)比了兩者治療中重度尋常型銀屑病的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《國(guó)內(nèi)外最新銀屑病診療指南解讀——疾病嚴(yán)重程度評(píng)估及生物制劑治療》中重度尋常型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］；入院前2 周內(nèi)未接受過(guò)生物制劑、糖皮質(zhì)激素、維A酸類藥物、免疫抑制劑等系統(tǒng)治療藥物；年齡18～75歲；銀屑病皮損面積和嚴(yán)重指數(shù)（PASI）評(píng)分≥10分或體表受累面積（BSA）≥3%［13］。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：住院期間已接受前述藥物及抗菌藥物治療；肝腎功能異常、心血管疾病、自身免疫性疾病、淋巴造血系統(tǒng)疾病、其他皮膚病等；臨床資料不完整，非正常劑量給予CDC 或THD，中途中斷治療或療程不足；對(duì)本研究擬用藥物過(guò)敏。

病例選擇與分組：選取南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院（下文以我院代稱）2020年3月至2022年7月收治的中重度尋常型銀屑病患者120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為THD 組和CDC 組，各60 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=60）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n = 60）

1.2 方法

兩組患者皮疹處均予尿素乳膏（我院醫(yī)院制劑，蘇藥制字H04002747）外用，每天2次；THD 組患者予沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026130，規(guī)格為每片50 mg）口服，每次100 mg，每天2次；CDC組患者予注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣（上海第一生化藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022649，規(guī)格為每瓶20 mg）40 mg，加入5%葡萄糖注射液（遼寧民康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054022，規(guī)格為每瓶250 mL）250 mL 靜脈滴注，每天1次。兩組患者均連續(xù)治療5個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

皮損程度：采用BSA 和PASI 評(píng)分綜合評(píng)估銀屑病患者的紅斑變化、皮損面積、鱗屑嚴(yán)重程度和浸潤(rùn)程度。1）BSA 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［13］。1個(gè)手掌大小約占體表面積的1%，計(jì)為1 分。BSA < 3 分，3～10 分，> 10 分分別為輕、中、重度皮損，后兩者需要治療。2）PASI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［13］。（1）皮損面積（A）評(píng)分，計(jì)算頭部、上肢、軀干、下肢皮損面積占各部位的面積百分比并評(píng)分。無(wú)皮疹，0 分；皮疹面積為1%～9%，1 分；10%～29%，2 分；30%～49%，3 分；50%～69%，4分；70%～89%，5分；90%～100%，6分。并分別設(shè)置各項(xiàng)系數(shù)依次為0.1，0.2，0.3，0.4。（2）嚴(yán)重程度評(píng)分，對(duì)紅斑（E）、浸潤(rùn)（I）、鱗屑（D）發(fā)生情況均按5 級(jí)評(píng)分。無(wú)，0 分；輕度，1 分；中度，2 分；重度，3 分；極重度，4 分。PASI 評(píng)分= 頭部評(píng)分［（E + I + D）× A ×0.1］+ 上肢評(píng)分［（E + I + D）× A × 0.2］+ 軀干評(píng)分［（E+I+D）×A×0.3］+下肢評(píng)分［（E+I+D）×A×0.4］。分值越低表明病情越輕。

血液學(xué)指標(biāo)：采集患者治療前后的空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、尿酸（UA）水平。

血清學(xué)指標(biāo)：采集患者治療前后的空腹靜脈血，常規(guī)離心，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、腫瘤壞死因子- α（TNF - α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素17（IL-17）水平。試劑盒購(gòu)自上海科華生化技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。

療效判定［14］：治愈，BSA 值降低≥90%；顯效，BSA值降低60%～< 90%；有效，BSA 值降低30%～< 60%；無(wú)效，BSA值降低<30%。總有效=治愈+顯效+有效。

安全性：觀察兩組患者治療過(guò)程中嗜睡、頭暈、嘔吐、便秘、惡心、腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生情況，必要時(shí)停藥并進(jìn)行特殊處理。

預(yù)后：記錄患者治療后3，6個(gè)月內(nèi)再入院情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2 至表6。治療后3，6 個(gè)月，THD 組再住院率分別為16.67% 和25.00%，顯著低于CDC 組的46.67%和78.33%（P<0.05）。

表2 兩組患者PASI及BSA評(píng)分比較（±s，分，n=60）Tab.2 Comparison of PASI and BSA scores between the two groups（±s，point，n = 60）

表2 兩組患者PASI及BSA評(píng)分比較（±s，分，n=60）Tab.2 Comparison of PASI and BSA scores between the two groups（±s，point，n = 60）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表4、表6同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05 （for Tab.2，Tab.4 and Tab.6）.

組別THD組CDC組t值P值PASI治療前14.86±1.60 15.32±1.52 1.615 0.109治療后3.53±1.97*5.21±1.76*4.926<0.05 BSA治療前52.56±10.76 55.44±11.52 1.415 0.160治療后20.51±7.74*24.68±8.94*2.732<0.05

表3 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=60］Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 60］

表4 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=60）Tab.4 Comparison of hematological indexes between the two groups（±s，n = 60）

表4 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較（±s，n=60）Tab.4 Comparison of hematological indexes between the two groups（±s，n = 60）

組別THD組CDC組t值P值TC（mmol/L）治療前4.54±0.89 4.50±0.88 0.248 0.805治療后4.25±0.66*4.49±0.88*1.690 0.094 TG（mmol/L）治療前1.54±0.97 1.61±0.98 0.939 0.695治療后1.28±0.41*1.41±0.82*1.098 0.274 UA（μmol/L）治療前436.28±87.60 440.28±85.40 0.253 0.801治療后315.16±70.12*345.16±75.33*2.258<0.05

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=60］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 60］

表6 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（±s，ng/L，n=60）Tab.6 Comparison of serological indexes between the two groups（±s，ng / L，n = 60）

表6 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較（±s，ng/L，n=60）Tab.6 Comparison of serological indexes between the two groups（±s，ng / L，n = 60）

組別THD組CDC組t值P值VEGF治療前240.12±4.53 238.61±5.57 1.629 0.106治療后134.26±13.67*184.92±16.79*18.124<0.01 bFGF治療前17.23±3.57 16.94±4.57 0.387 0.699治療后10.26±3.10*14.86±3.43*7.707<0.01 TNF-α治療前25.31±6.51 26.01±5.73 0.625 0.533治療后13.64±4.11*17.49±3.57*5.478<0.01 IL-6治療前230.18±64.32 227.49±58.39 0.240 0.811治療后97.15±38.27*122.40±47.58*3.203<0.01 IL-17治療前208.17±76.12 206.86±70.61 0.098 0.922治療后118.60±41.83*143.32±44.86*3.122<0.01

3 討論

銀屑病的病因復(fù)雜，且易復(fù)發(fā)，甚至可能終身不愈。銀屑病常規(guī)治療藥物包括免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、維A酸類藥物、生物制劑等，但長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生藥物依賴性，并可能引起肝腎功能障礙、低血壓、皮膚瘙癢、免疫力低下、誘發(fā)感染及腫瘤等不良反應(yīng)。THD 屬免疫調(diào)節(jié)藥物，可通過(guò)抑制TNF - α 等誘導(dǎo)的磷酸化，降低炎性基因的表達(dá)水平，最終達(dá)到抑制炎性反應(yīng)的目的［15-17］。文莉等［11］的研究表明，THD 用于銀屑病的治療效果較好。CDC 是激素的第二信使，可催化人體內(nèi)最基本的生物學(xué)新陳代謝如三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化反應(yīng)，活化體內(nèi)大量蛋白物質(zhì)。劉曉明［12］、楊月等［18］的研究表明，CDC 作為外源性cAMP 衍生物，可抑制表皮細(xì)胞增殖分裂，減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。

本研究中，與CDC 組比較，THD 組臨床總有效率更高，皮損控制程度更佳，治療后BSA 更小。兩者均可通過(guò)減少血管生成相關(guān)因子VEGF，bFGF，TNF - α 等分泌抑制血管生成。VEGF 主要功能為誘導(dǎo)和增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂過(guò)程，不僅能調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和造血干細(xì)胞的發(fā)育，還能增強(qiáng)血管通透性。研究證實(shí)，銀屑病機(jī)體的角質(zhì)形成細(xì)胞分泌大量VEGF，進(jìn)一步加重皮損處炎性反應(yīng)［11］。bFGF 在體內(nèi)外對(duì)新生血管形成過(guò)程中有促分裂和趨化作用，主要生物學(xué)功能包括組織再生、血管生長(zhǎng)、神經(jīng)再生，具有降解基底膜的作用；在銀屑病發(fā)生時(shí)，bFGF在表皮中的陽(yáng)性表達(dá)程度顯著升高［11］。TNF - α 是重要的促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞表達(dá)VEGF mRNA，主要調(diào)節(jié)輔助性T 淋巴細(xì)胞1（Th1細(xì)胞），能促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)與表皮細(xì)胞增生，導(dǎo)致更多的T 細(xì)胞活化而引起放大效應(yīng)，銀屑病患者的皮膚損傷處存在高表達(dá)的TNF-α［19］。本研究中，THD 降低血管生成相關(guān)因子VEGF，bFGF，TNF - α 效果更顯著，表明其能更有效降低銀屑病患者的炎性狀態(tài)。IL-6 和IL-17 為致炎細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)宿主的免疫和炎性反應(yīng)，具有一定的促炎生物學(xué)功能，與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展密不可分［20］。本研究中，THD 組患者的IL - 6 和IL - 17 水平降低較CDC 組更顯著，且THD 組3，6 個(gè)月內(nèi)再住院率顯著低于CDC 組。表明與CDC 比較，THD在降低住院成本和風(fēng)險(xiǎn)方面更具有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，與CDC 比較，THD 治療中重度尋常型銀屑病，可進(jìn)一步改善血清學(xué)指標(biāo)，減輕皮損處炎性反應(yīng)效果更優(yōu)。