冉雨葉，鄭 珩

（中國藥科大學生命科學與技術學院，江蘇 南京 211198）

糖尿病為影響全球約5億人的復雜代謝疾病，每年需支出9 000 多億美元并呈逐年增加趨勢［1］。在治療糖尿病的眾多藥物中，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物由于其對血糖控制、體質量管理和心血管預后的有利影響，已成為一類重要的選擇［2］。GLP-1是由腸上皮L 細胞分泌的一種腸源性肽，可增加胰島β 細胞對葡萄糖刺激的胰島素分泌，還可刺激胰島β細胞新生并抑制其凋亡，從而起到降血糖作用［3］。但天然的GLP - 1 被二肽基肽酶- 4（DPP - 4）迅速降解和滅活，半衰期僅2 min［4］。通過延長半衰期開發(fā)出的GLP-1受體激動劑（GLP - 1RA）能模仿GLP - 1 的作用，抑制胰高血糖素（GCG）的釋放，增強機體飽腹感，減少食物攝入。多項大型隨機對照試驗結果顯示，接受GLP-1RA治療的成人2 型糖尿?。═2DM）患者的心血管事件顯著減少［5］。故臨床已考慮將其用于心血管疾病高風險或糖尿病患者［6］。由于單靶點GLP- 1RA 領域競爭激烈，對于雙靶點或多靶點激動劑的研究日益受到關注。與單靶點GLP- 1RA 相比，雙靶點激動劑具有更好的療效，有望成為T2DM 新的替代療法。本研究中通過檢索PubMed和Web of Science 數據庫自建庫起至2024年2月20 日的GLP - 1 類似物相關文獻，介紹了全球處于不同臨床階段的多靶點GLP - 1RA，以及GLP - 1RA 的新適應證，并對相關基因的治療手段進行了展望?，F報道如下。

1 GLP-1RA 研發(fā)概述

1991年，Eng博士從吉拉毒蜥的毒液中提取了一種名為Exendin-4的由39個氨基酸組成的多肽［7］。2005年，以Exendin - 4 為有效成分的艾塞那肽研發(fā)成功，成為第一款被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于臨床治療T2DM 的GLP-1RA。但由于艾塞那肽的氨基酸序列和人GLP-1 差異較大［8］，可能導致機體產生特異性抗體，故并未占據太多市場份額。后續(xù)將艾塞那肽包含在聚D，L-乳酸-羥基乙酸中，與其他賦形劑一起通過在注射部位形成微球，改變其藥物代謝速率［9］，從而成功改造為每周給藥1 次的長效制劑（該藥最初以BYDUREON為商品名于2012年在美國上市）。

2009年，利拉魯肽被歐盟批準用于治療T2DM，其與天然的GLP-1 有97%的氨基酸同源性，但半衰期遠長于GLP-1。這是因為利拉魯肽在第26位賴氨酸上與十六烷酰谷氨?；鶄孺溄Y合，形成了1個脂肪?；姆肿樱顾芨叨确枪矁r地結合于血漿蛋白（主要是白蛋白），從而減慢其皮下注射部位的釋放速率和在血液中的擴散速率。利拉魯肽由于脂肪?；鴮PP-4 和中性內肽酶（NEP）2 種降解GLP-1 的酶具有較強的抵抗性，從而減慢了其代謝速率。脂肪酰化后還具有較高的分子量和親油性，使其不易通過腎小球濾過，從而降低了腎排泄速率。此外，利拉魯肽的脂肪?；Y構使它能在注射部位形成六聚體或更高級的多聚體，這些多聚體具有較低的溶解度和擴散性，從而減緩了從注射部位彌散的速率［10］。相比于每日2 次給藥的艾塞那肽的普通劑型，副作用更小和僅需每日1次給藥的利拉魯肽無疑更受到市場青睞。

阿比魯肽是一種由重組蛋白工程技術制造的融合蛋白，于2014年在美國上市。它由2 個相同的GLP - 1類似物與重組人白蛋白的N-端相連而成，形成穩(wěn)定的復合物，從而延緩阿比魯肽的肝臟和腎臟的清除速率，并延長其半衰期［11］。同年在美國上市的度拉糖肽是另一種融合蛋白，由2 個GLP-1 類似物和人免疫球蛋白G4（IgG4）的Fc 片段相連而成。GLP - 1 類似物位于Fc片段的N-端，通過1 個連接肽與Fc 片段相連。Fc 結構域可通過與Fc 受體FcRn 的相互作用延長代謝時間。同時，增加的分子量也延緩了度拉糖肽的肝臟和腎臟清除速率，從而延長其半衰期［12］。

2017年12月，以OZEMPIC 為商品名的司美格魯肽由FDA 批準上市，相比于利拉魯肽，司美格魯肽N-端第8位DPP-4敏感的丙氨酸換成了氨基異丁酸，此外，第26位賴氨酸上結合的十六烷酰谷氨?；鶄孺溡沧兂闪耸送轷９劝滨；鶄孺湥?3］。上述化學修飾使司美格魯肽的半衰期延長為165～200 h，可每周僅皮下給藥1次［14］，在頭對頭試驗中也打敗了利拉魯肽和度拉糖肽［15］，成了療效最好的單靶點GLP-1RA。

除了改短效制劑為長效制劑，GLP-1RA 的口服劑型也處于積極研發(fā)階段。口服給藥的肽類藥物需克服生物利用度障礙，如胃腸道的穩(wěn)定性和跨上皮轉運［16］。2019年，口服司美格魯肽成為首個獲批的口服GLP -1RA［17］。它是由司美格魯肽與滲透增強劑N-［8-（2-羥基苯甲?；┌被菪了徕c（SNAC）共同配制而成，SNAC 能升高胃黏膜的pH，抑制酶的降解，并通過跨細胞途徑促進司美格魯肽的跨皮吸收［18］。

總之，GLP - 1 類似物的研發(fā)經歷了從短效到長效，從注射劑到口服劑，并擴展到多靶點治療的過程。目標均為提高藥物的生物利用度，降低藥物的毒性和副作用，增加藥物的穩(wěn)定性和延長持續(xù)時間，從而提高藥物的療效和用藥的便利性。部分常見GLP - 1RA 中GLP-1類似物的序列信息［10，19-22］見圖1［和人類GLP-1氨基酸序列不同的地方用淡黃色表示，Aib 為α-氨基異丁酸，ADO為8-氨基-3，6-二氧辛酸，AEEA為2-（2-氨基乙氧基）乙氧基乙酸］。

圖1 部分常見GLP-1RA中GLP-1類似物的序列結構圖Fig.1 Sequence structure of GLP - 1 analogues in some common GLP - 1RAs

2 單分子多靶點GLP-1RA

2.1 總述

HORDB 為開放獲取和手動整理的數據庫，包含激素肽的各種注釋及目前已上市的多肽藥物和其制劑的信息［23］。表1 中整理了除已上市多肽藥物外，部分已上市或正在研發(fā)（截至2024年1月）的單分子多靶點GLP-1類似物（表中，GIPR為葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體；T1DM 為1 型糖尿?。籒ASH 為非酒精性脂肪性肝炎；OSAHS 為阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征），可見，單分子多靶點的GLP - 1 類似物研發(fā)集中在雙靶點激動劑GLP - 1R/ GIPR 和GLP - 1R/ GCGR 上。此外，GLP -1R/GLP-2R 雙靶點激動劑、GIPR 拮抗劑/GLP-1R、GLP - 1R/ AMY3R 雙靶點激動劑、GLP - 1R/ FGF -21R 雙靶點激動劑也各有一款藥物進入了Ⅱ期臨床試驗，三靶點方面則以葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）RA/GLP-1RA/GCGRA為主。

表1 部分已上市或正在研發(fā)的單分子多靶點GLP-1類似物Tab.1 Some mono - molecule multi - target GLP - 1 analogues on the market or under development

2.2 GIP-1R/GIPR 雙靶點激動劑

GIP和GLP-1均為參與血糖控制的激素，雖然GIP作為健康個體的生理性腸促胰島素之一發(fā)揮著重要作用，但它在T2DM 的治療中無誘導作用。盡管有研究表明GLP - 1RA 和GIPRA 聯用的效果優(yōu)于單用GLP -1RA，但確切機制尚未明晰［24］。替爾泊肽屬GLP - 1R/GIPR 雙靶點腸促胰島素受體激動劑，已于2022年5月獲FDA批準用于成人T2DM的血糖管理。在Ⅲ期臨床試驗中與多個治療糖尿病的藥物進行頭對頭比較，在所有組別中均獲得更高的糖化血紅蛋白（HbA1C）及體質量減輕效果［25］。

與GLP - 1 相比，替爾泊肽能更有效地降低血糖。這是因為該藥能模仿內源性GIP 的作用。同時，替爾泊肽機制體現為環(huán)磷酸腺苷（cAMP）在GLP-1R上合成過度抑制蛋白的募集。由于GIPR 的選擇性和GLP-1R 獨特的信號特征，這種偏向的激動作用可能會促進胰島素的分泌。替爾泊肽也被證明可增強一種與脂質和葡萄糖代謝調節(jié)有關的脂肪因子——脂聯素的水平［26］。

CT-388 和CT-868 是Carmot Therapeutics 公司的兩款GLP - 1R/GLPR 雙靶點激動劑。CT - 388 僅需每周皮下注射1 次，用于肥胖或T2DM 的治療，可改善超重/肥胖成人的胰島素敏感性。CT-868 是每日1 次皮下注射的雙靶點激動劑GLPR/GLP-1R，用于超重或肥胖的T1DM的治療［27］。臨床試驗登記號為NCT06062069的研究將評估超重和肥胖的成年T1DM 患者在接受CT - 868 治療16 周后的血糖控制水平。國內江蘇豪森的HS - 20094、福建盛迪的HRS - 9531 還有博瑞生物的BGM-0504都已進入Ⅱ期臨床試驗階段。

Viking Therapeutics 公司的VK - 2735 是另一款GLP - 1R/GIPR 雙靶點腸促胰島素受體激動劑。其除具有良好的降糖效果外，還對各種脂肪肝具有潛在的治療作用。Ⅰ期臨床試驗的受試者報告肝臟脂肪量經安慰劑調整后較基線減少47%（P<0.01）。在患有非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的受試者中，安慰劑調整后的肝臟脂肪減少約59%（P<0.01）［28］。

2.3 GLP-1R/GCGR 雙靶點激動劑

GCG 是一種由胰島α 細胞在低水平血糖時分泌的含29 個氨基酸的肽，可通過刺激糖原分解和糖異生來提高血糖濃度，從而改善低血糖狀態(tài)。GLP-1R/GCGR雙靶點激動作用的療效已經內源性胰高血糖素原衍生物催產素調節(jié)素（OXM）得到證實［29］。

Survodutide 屬新型皮下注射GLP - 1R/ GCGR 雙靶點激動劑，用于治療T2DM、肥胖癥和NASH。通過在酰化肽中加入C18脂肪酸延長半衰期，根據劑量的不同達到每周或每半個月給藥1次的頻率。Ⅱ期臨床試驗結果顯示，每周1 次Survodutide ≥1.8 mg 給藥比司美格魯肽減輕體質量效果更好，而降糖效果和司美格魯肽相似［30］。

瑪仕度肽是國內信達生物和禮來一起研發(fā)的一款GLP-1R/GCGR 雙靶點激動劑?，斒硕入牡蘑蚱谂R床試驗結果顯示，經過48周治療，瑪仕度肽9 mg較安慰劑體質量降幅達18.6%，在基線肝臟脂肪含量超過5%的受試者中，24 周后肝臟脂肪含量較基線平均下降73.3%，表現出良好的肝臟受益［31］。

GCGR 的凝血作用被認為可抵消GLP-1R 的激動作用，從而對GLP - 1R 和GCGR 雙靶點激動劑的發(fā)展構成挑戰(zhàn)。Cotadutide 和Bamadutide 是由阿斯利康和賽諾菲于2015年開始研發(fā)的2 種開創(chuàng)性的每日1 次GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑，但其降糖作用與1.8 mg利拉魯肽相當［32-33］，之后2家公司調整管線，均宣布退出這兩款藥物的繼續(xù)研發(fā)。更有甚者，可能是由于過度刺激GCGR，在血糖參數甚至葡萄糖耐受不良方面未顯示出任何益處［34］，但企業(yè)已將其適應證轉向其他領域，如NASH［35］或減重，如接受2.4 mg 劑量Pemvidutide 的患者中，超過50%的體質量至少減輕了15%，超過30%的體質量至少減輕了20%，但其空腹血糖或HbA1C無顯著變化［36］。

2.4 GLP-1R/GLP-2R 雙靶點激動劑

GLP - 2 主要刺激絨毛生長，并增強跨上皮吸收。單分子GLP - 1R 和GLP - 2R 聯合刺激的概念已被證明在糖尿病模型中延長了半衰期，有利于GLP-1 介導的效應［37］。Dapiglutide是一種長效GLP-1R/GLP-2R雙靶點激動劑，血漿半衰期約為120 h。一項臨床試驗登記號為NCT05788601 的Ⅱ期臨床試驗將評估其每周皮下給藥1次的減重能力。

2.5 GIPR 拮抗劑/GLP-1RA

盡管GIPR/GLP-1R 雙靶點激動劑協同作用能增加能量消耗，并降低血糖，但大量數據表明GIPR 雙敲除小鼠對飲食誘導的肥胖具有抵抗作用［38］。GIPR 拮抗劑/ GLP - 1RA 顯著降低肥胖小鼠和猴子的體質量和脂肪組織質量［39］。對全基因組關聯研究（GWAS）的分析已確定在人類GIPR 位點活性降低的變異，這些變異可導致體質量下降［40］。一種人源化的GIPR 拮抗劑/GLP-1RA 抗體多肽偶聯藥物Maridebart cafraglutide 就是基于此設計的，其Ⅰ期臨床試驗的多次遞增劑量（MAD）隊列研究結果顯示，與基線相比，經過85 d 的治療后，接受低劑量和高劑量（140 mg和420 mg，均每4周皮下注射給藥1 次）的兩組受試者，體質量平均下降了7.2%和14.5%［41］。

2.6 GLP-1R/胰淀素3 受體（AMY3R）雙靶點激動劑

胰淀素（AMY）與胰島β 細胞共表達胰島素，對胃排空和食物攝取有重要影響。胰淀素類似物也能促進飽腹感，并致使超重患者體質量顯著下降，當與其他促進體質量減輕的藥物，如GLP-1RA 合用時，在高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠模型中引起明顯的體質量減輕［42］。AMY是由諾和諾德研發(fā)的一種重組激素，是一種AMY3RA和GLP- 1RA，目前已進入Ⅱ期臨床試驗，用于治療肥胖癥和超重的研究。

2.7 GLP-1R/成纖維細胞生長因子21 受體（FGF-21R）雙靶點激動劑

有研究指出，GLP - 1RA 可激活恒定自然殺傷T（iNKT）細胞，進而激活誘導FGF21 的產生和白色脂肪的產熱褐變，有助于減肥［43］。通過慢病毒顆粒轉導的過表達FGF21 和GLP-1 的間充質干細胞，可改善脂質代謝，同時降低T2DM 模型小鼠的血糖水平［44］?；诖搜邪l(fā)的HEC - 88473 是一種GLP - 1/ FGF - 21R 雙靶點融合蛋白，已進入Ⅱ期臨床試驗。

2.8 GIPR/GLP-1R/GCGR 三靶點激動劑

瑞他魯肽針對GLP - 1R，GIPR，GCGR 3 個靶點，2023年6月，禮來公司宣布了針對肥胖適應證的瑞他魯肽Ⅱ期臨床試驗數據。在24 周時，瑞他魯肽達到了肥胖或超重（無糖尿?。﹨⑴c者療效評估的主要終點，受試者體質量下降了17.5%。瑞他魯肽12 mg 每周1 次皮下注射治療36 周后，HbA1C下降了2.16%，瑞他魯肽4 mg 的降糖療效與度拉魯肽1.5 mg 相當［45］。對比T2DM 的治療，瑞他魯肽在減重適應證方面的表現更好，可能原因是GCGR 的凝血作用抵消了GLP - 1R 的部分激動作用。

2.9 GLP-1R/GCGR/FGF-21R 三靶點激動劑

臨床試驗登記號為NCT05378893 的MAD 研究評估了GLP-1R/GCGR/FGF-21R 三靶點激動劑DR-10624 在患有中度高甘油三酯血癥的成年肥胖受試者中的安全性、耐受性、藥物代謝動力學和藥物效應動力學。

3 除糖尿病外的其他適應證

除糖尿病的治療外，GLP - 1RA 還有其他適應證，如之前提到的超重和肥胖癥、NASH 等。有很多適應證已進入了Ⅳ期臨床試驗，一些上市的GLP-1RA得到了注冊申請，如2021年6月，商品名為Wegovy的司美格魯肽注射劑被FDA批準用于超重和肥胖癥的治療。

搜索美國臨床試驗官網（https：//clinicaltrials.gov/）中已上市的幾款GLP - 1 靶點藥物的Ⅳ期臨床試驗數據，收集到139條已完成、結果評價非消極的臨床試驗。上市藥物有8種，分別是利拉魯肽、艾塞那肽、司美格魯肽、度拉糖肽、利司那肽、阿比魯肽、貝那魯肽、聚乙二醇洛塞那肽。其適應證以治療糖尿病和減重的為主。其余較多的還有心血管疾病、多囊卵巢綜合征（PCOS）、NASH、慢性腎臟?。–KD）等。詳見圖2（COPD 為慢性阻塞性肺疾?。?/p>

圖2 上市的GLP-1藥物Ⅳ期臨床試驗分類（按適應證）Fig.2 Phase Ⅳclinical trials of GLP - 1 drugs on the market（by indications）

除T2DM 外，超重和肥胖癥適應證的臨床試驗和申報也非常多。如前所述，許多GLP - 1 藥物的降糖作用一般但減重作用良好，開發(fā)超重適應證將有利于老藥新用。有報道詳述了GLP - 1 與肥胖癥的生理學機制，也討論了2 種用于治療肥胖的GLP - 1RA 的臨床數據［46］。

GLP-1RA 對心血管疾病的影響已有報道，包括總結GLP - 1RA 的機制及其在T2DM 患者中的心血管結局試驗（CVOT）數據，以及GLP-1RA 對心臟和血管的保護作用［47］。最新發(fā)表的SELECT試驗研究了司美格魯肽對超重或肥胖者心血管結局的影響，在17 604 例體質量指數（BMI）≥27 kg/m2且既往患有心血管疾病但無糖尿病的患者中，每周1次皮下注射2.4 mg司美格魯肽，平均持續(xù)治療33 個月，可將心血管原因、非致死性心肌梗死或非致死性卒中導致的復合死亡風險降低20%［48］。

PCOS 是女性常見的內分泌疾病，通常與代謝紊亂疾病有關。其定義基于排除其他病理（如先天性腎上腺皮質增生癥、甲狀腺異常和高催乳素血癥）后符合3 個標準中的2個，產生機制不明，但是一些GLP-1藥物可以減輕其標志性特征，如替爾泊肽［49］。

對于NASH，GLP-1RA 可間接減輕對肝臟炎癥和纖維化程度，如通過減少能量供應和/或改善肝細胞代謝［50］。一項研究對隨機對照試驗（RCT）進行了系統(tǒng)評價和薈萃分析，測試了利拉魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽和司美格魯肽特異性治療NASH 的有效性和安全性，得出了利拉魯肽和司美格魯肽更有利于NASH 治療的結論［51］。GLP-1R/GCGR 雙靶點激動劑治療NASH 的療效可能更優(yōu)于單靶點GLP-1RA，如臨床試驗登記號為NCT04944992 的結果顯示，Efinopegdutide 20 mg/mL 多數指標均優(yōu)于司美格魯肽1.34 mg/mL。其24周后的肝臟脂肪含量較基線平均降低72.7%，這一結果和之前提到的GLP-1R/GCGR 雙靶點激動劑瑪仕度肽相當，均優(yōu)于司美格魯肽的42.3%。

CKD 常由糖尿病引起。糖尿病伴慢性腎?。ㄌ悄虿∧I病，DKD）是一種進行性疾病，可能導致腎衰竭，并升高死亡率。DKD/ CKD 與心血管死亡率和發(fā)病率間關系密切，CVOT 的累積證據證實了T2DM 和CKD 患者的腎臟保護意義，1 篇綜述回顧了部分GLP-1RA 已完成的和正在進行的臨床試驗的腎臟結果及真實世界證據［52］。而對CKD參與者進行專門、有適當把握度的腎臟結局試驗證實了GLP - 1RA 對T2DM 和高心血管風險患者具有潛在的腎臟保護作用，諾和諾德于2023年10月宣布，在其代號為FLOW 的臨床試驗中，司美格魯肽用于治療CKD 和合并腎功能不全的T2DM，由于療效優(yōu)異而提前終止［53］。

GLP-1RA 通過協同改善與阿爾茨海默?。ˋD）相關的各種病理表現，在其治療中發(fā)揮治療作用。1 篇系統(tǒng)評價和薈萃分析發(fā)現，GLP-1RA 可顯著提高AD 模型動物的學習和記憶能力，減少Aβ 的沉積和tau 蛋白在大腦中的過度磷酸化［54］。臨床試驗登記號為NCT04777396，簡稱為EVOKE 的Ⅲ期臨床試驗正在進行，以研究司美格魯肽是否對早期AD有積極作用。

帕金森?。≒D）是另一種常見的神經退行性疾病，GLP-1RA 治療PD 的潛在機制類似于外周胰島素抵抗的過程，可能會引發(fā)或加重PD 的神經退行性病變，而GLP-1RA 可有效降低胰島素抵抗［55］。目前，臨床試驗登記號為NCT04232969 的Ⅲ期臨床試驗正在進行，旨在確認艾塞那肽的神經保護作用，并觀察這種作用是否能在包括更多參與者的多中心環(huán)境中復制。

4 研發(fā)新趨勢

在停用每周1次皮下注射司美格魯肽和生活方式干預1年后，受試者恢復了之前減輕的體質量的2/3［56］。雖然研發(fā)長效和口服藥物將有利于患者的依從性，但是，若能一勞永逸地享受到糖尿病治療新技術帶來的便利，在保證療效和安全性的情況下，相信很多患者會選擇該類治療方式。而重組腺相關病毒載體（AAV）就可達到一次注射終身無需再次服用相關藥物的效果。臨床已有多款基于AAV 的藥物被批準［57］，將可以持續(xù)產生GLP-1 激素的基因攜帶到胰腺細胞將是GLP-1藥物研發(fā)的新趨勢。

最新研究顯示，在T2DM 小鼠模型中，實驗組進行單次基因治療輸注，每周向對照組注射司美格魯肽。實驗組小鼠10 周后空腹血糖降低了70%，略高于對照組的64%［58］。該公司計劃于2024年進行首次臨床試驗，這將是GLP-1治療的新方向。

5 展望

安全性問題：包括胰腺炎在內的胃腸道反應是GLP-1RA 的常見不良反應，為了更好地減小胃腸道反應［59］，應設計多個臨床遞增給藥劑量、減少給藥頻率，還應針對不同人群開發(fā)合理的給藥劑量和劑型方案，針對細分患者群個體化推薦GLP-1 類似藥。如在司美格魯肽的開發(fā)中，設計了多組的臨床試驗，在司美格魯肽代號為PIONEER 的系列臨床研究中，基于之前PIONEER 1 至PIONEER8 并無單獨研究亞洲人群的原因，PIONEER 9 研究了日本患者口服不同劑量司美格魯肽（3 mg、7 mg 或14 mg）與安慰劑和皮下注射0.9 mg GLP-1RA利拉魯肽的療效和安全性［60］。同樣，PIONEER 10研究評估口服不同劑量司美格魯肽（3 mg、7 mg或14 mg）和皮下注射0.75 mg 度拉糖肽在日本T2DM 患者中的安全性和有效性［61］。2023年9月，諾和諾德分別完成了中國多地區(qū)臨床試驗登記號為NCT04109547 的PIONEER 11和登記號為NCT04017832的PIONEER 12。

依從性問題：結合多種延長半衰期的方式，GLP -1RA已在該領域取得了顯著進展。如像Survodutide這樣需每2 周皮下給藥1 次的藥物，以及Maridebart caraglutide 這種每月給藥的抗體多肽偶聯藥物，由于它們顯著延長了給藥時間，從而極大地提升了患者的依從性。此外，口服制劑的開發(fā)代表了在改善患者依從性方面的重大進展，并減少了潛在的不良反應?，F階段GLP -1RA 仍面臨患者依從性低、生產能力有限、成本高等挑戰(zhàn)。因此，小分子GLP-1RA 的研發(fā)成為該領域未來的研究方向。目前有2 款GLP-1RA 小分子藥物在臨床研究中，分別為禮來的Orforglipron和輝瑞的Danuglipron。

經濟性問題：目前大多數GLP-1 藥物為合成多肽或重組多肽，技術壁壘和培養(yǎng)條件限制了其商業(yè)化進程，即使定價高昂，部分GLP - 1 藥物如司美格魯肽尚處于供不應求狀態(tài)。而停藥反彈現象則變相加劇了這一經濟支出，使得研究轉向另外的“賽道”，如利用AAV一勞永逸地產生GLP-1，從而發(fā)揮治療作用。隨著越來越多的療效優(yōu)于單靶點的雙靶點和多靶點GLP- 1RA的研發(fā)，藥物多適應證的申報也將有助于減少企業(yè)研發(fā)新藥的成本，達到老藥新用的效果。