俞秀恒，郭藝楠，趙 語(yǔ)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院，重慶 401331）

低分子（量）肝素（LMWH）是由普通肝素經(jīng)物理或化學(xué)裂解制成的一類分子量較低的低聚混合物，目前國(guó)內(nèi)常用的LMWH 有達(dá)肝素、那屈肝素鈣、依諾肝素鈉等，主要用于預(yù)防和治療靜脈血栓［1］。因其生物利用度高、抗凝作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、無(wú)須頻繁進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)、血小板減少（HIT）風(fēng)險(xiǎn)較低等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛［2］。但由于臨床醫(yī)師對(duì)以上幾種LMWH 的認(rèn)識(shí)不夠全面，臨床可能存在未根據(jù)藥物特點(diǎn)調(diào)整給藥方案的現(xiàn)象。藥物利用評(píng)價(jià)（DUE）是一種用于評(píng)價(jià)用藥全過(guò)程的系統(tǒng)性、連續(xù)性方法，其通過(guò)改善藥物利用的合理性來(lái)優(yōu)化患者結(jié)局，降低治療成本［3］。逼近理想解排序（TOPSIS）法在有限的方案中，通過(guò)原始數(shù)據(jù)的歸一化矩陣，分別找出最優(yōu)和最劣方案，定量評(píng)價(jià)對(duì)象與兩者的相對(duì)接近程度，是進(jìn)行有限方案多目標(biāo)決策分析時(shí)常用的決策方法［4］。屬性層次模型（AHM）能評(píng)估各評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)總體結(jié)果的影響程度，進(jìn)一步確定TOPSIS相應(yīng)指標(biāo)權(quán)重，從而更科學(xué)地反映多個(gè)指標(biāo)的綜合效應(yīng)［5］。本研究中基于德?tīng)柗品ń⒘薒MWH 的DUE 準(zhǔn)則，并運(yùn)用加權(quán)TOPSIS 法對(duì)醫(yī)院300 例低分子肝素注射液（達(dá)肝素、那屈肝素鈣、依諾肝素鈉各100 例）的使用情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過(guò)定量比較3種LMWH臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)結(jié)果與最優(yōu)結(jié)果的相對(duì)接近程度，明確主要不合理使用的LMWH品種，為進(jìn)一步促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)醫(yī)院臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)（PASS PharmAssist）調(diào)取2023年1月1 日至7月31 日使用LMWH 的出院患者病歷。納入的患者住院期間均使用LMWH 治療且有明確醫(yī)囑；給藥時(shí)機(jī)、使用療程、用法用量及用藥結(jié)果記錄完整。排除未執(zhí)行醫(yī)囑及死亡，使用LMWH 治療后即出院并轉(zhuǎn)往外院治療，身高、體質(zhì)量、血清肌酐濃度和輔助檢查等信息缺失，以及用藥時(shí)間少于3 d 的患者。共納入病歷1 383 份，用Microsoft Excel 2007 軟件隨機(jī)抽取其中的300份病歷（使用達(dá)肝素、那屈肝素鈣、依諾肝素鈉各100 例）進(jìn)行研究。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)LL-202113）。

1.2 DUE 標(biāo)準(zhǔn)初步制訂

制訂依據(jù)：以3 種LMWH 藥品說(shuō)明書(shū)為基礎(chǔ)，參考《中國(guó)血栓性疾病防治指南》［6］、《中國(guó)創(chuàng)傷骨科患者圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南（2021）》［7］、《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019 版）》［8］、《2021中國(guó)靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)指南》［9］等相關(guān)指南［10-13］，與具有高級(jí)職稱的心血管和臨床藥學(xué)專家討論，初步制訂低分子肝素DUE 標(biāo)準(zhǔn)初稿。

修訂依據(jù)：邀請(qǐng)抗凝相關(guān)專業(yè)的臨床醫(yī)師（心血管、呼吸內(nèi)科、骨科、腎內(nèi)科）4 名和藥學(xué)專家6 名，均具有10年以上靜脈血栓或肺栓塞診療或用藥經(jīng)驗(yàn)；其中，中級(jí)職稱5 名，副高級(jí)及以上職稱5 名。采用在線問(wèn)卷調(diào)查（進(jìn)行2輪德?tīng)柗普{(diào)查）。此問(wèn)卷主要包括專家個(gè)人信息，指標(biāo)熟悉程度（Cs）、指標(biāo)判斷依據(jù)（Ca）、LMWH 的DUE 咨詢表、修改建議。使用Likert 5 級(jí)量表對(duì)每個(gè)條目的重要性進(jìn)行評(píng)分，5 分、4 分、3 分、2 分、1 分分別表示非常重要、重要、一般重要、不重要、完全不重要。根據(jù)函詢專家對(duì)指標(biāo)的重要性評(píng)分篩選指標(biāo)，并結(jié)合專家的修改意見(jiàn)對(duì)指標(biāo)進(jìn)行修改及刪減。使用肯德?tīng)柡椭C系數(shù)計(jì)算咨詢專家的協(xié)調(diào)程度，滿足重要性賦值均值>3.5且變異系數(shù)<0.25作為標(biāo)準(zhǔn)篩選條目。專家權(quán)威系數(shù)（Cr）由指標(biāo)熟悉程度和指標(biāo)判斷依據(jù)確定，計(jì)算公式為Cr=（Cs+Ca）/ 2［14］。根據(jù)第1 輪德?tīng)柗品ǖ难芯拷Y(jié)果形成第2 輪DUE 標(biāo)準(zhǔn)專家咨詢表，向首輪完成調(diào)查問(wèn)卷的專家發(fā)放。本研究中，2 輪專家咨詢問(wèn)卷的回收率均為100.00%，肯德?tīng)柡椭C系數(shù)分別為0.230，0.216（P< 0.001），說(shuō)明咨詢專家的協(xié)調(diào)程度較好，專家一致性程度和可信度高。Cr為0.71±0.46，專家權(quán)威性得到驗(yàn)證。根據(jù)2 輪德?tīng)柗品▍R總最終確定LMWH的DUE標(biāo)準(zhǔn)，包括3個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目13個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，詳見(jiàn)表1。其中，DVT 為深靜脈血栓，VTE 為靜脈血栓栓塞癥，DIC為彌散性血管內(nèi)凝血，HIT 為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，PCI 為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，STEMI 為ST 段抬高型心肌梗死，SVT為淺靜脈血栓。

表1 低分子肝素注射液DUE標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Criteria for DUE of LMWH injection

抽樣并建立數(shù)據(jù)庫(kù)：收集每份病歷中患者的基本信息、疾病診斷、用藥信息、療效結(jié)局等，按表1 的DUE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行用藥合理性評(píng)價(jià)，并將結(jié)果按使用LMWH 藥物品種的不同分類錄入Excel 表中，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。其中，評(píng)估結(jié)果為a時(shí)賦10分，為b時(shí)賦0分。

②獲得多重隨機(jī)森林中每一個(gè)子隨機(jī)森林模型對(duì)測(cè)試數(shù)據(jù)集D的預(yù)測(cè)率,將所有預(yù)測(cè)結(jié)果放入以整型數(shù)為K值,以預(yù)測(cè)率為V的Map集合中,如下所示:

加權(quán)TOPSIS 法評(píng)價(jià)LMWH 藥物利用：理想狀態(tài)下的最優(yōu)方案和最劣方案分別為構(gòu)建的判斷矩陣中最大值和最小值的集合，按式（3）和式（4）計(jì)算各評(píng)價(jià)指標(biāo)的最優(yōu)解和最劣解；運(yùn)用式（5）確立各指標(biāo)與最優(yōu)方案的相對(duì)接近程度（Ci），< 60.00%為不合理，60.00%～<80.00%為基本合理，≥80.00%為合理，且Ci越接近100.00%，表明LMWH注射液應(yīng)用越合理［15］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

依據(jù)《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專家共識(shí)》［16］，LMWH 用于防治自然流產(chǎn)的適應(yīng)證主要為抗磷脂綜合征（APS）、易栓癥、自身免疫性疾病等。有研究表明，LMWH 是重度子癇前期的有效治療方式，對(duì)于改善患者體征和妊娠結(jié)局，降低并發(fā)癥發(fā)生率有積極作用［17］，但目前該預(yù)防措施仍存在爭(zhēng)議?！吨袊?guó)血栓性疾病防治指南》［6］推薦LMWH 用于內(nèi)科住院VTE 高?；颊撸≒adue評(píng)分≥4 分）的預(yù)防治療，危險(xiǎn)因素包括活動(dòng)性惡性腫瘤、急性感染、急性心肌梗死等；對(duì)于Khorana 評(píng)分為中風(fēng)險(xiǎn)（1～2 分）或高風(fēng)險(xiǎn)（≥3 分）的腫瘤患者，如無(wú)抗凝禁忌，建議使用LMWH 或普通肝素。綜上所述，本研究中評(píng)價(jià)為適應(yīng)證不適宜的33例患者中，符合超藥品說(shuō)明書(shū)高質(zhì)量證據(jù)（1 A級(jí)）為用于內(nèi)科患者VTE預(yù)防（24例），低質(zhì)量證據(jù)（2 C 級(jí)）為用于防治先兆流產(chǎn)和重度子癇前期（8例），無(wú)循證依據(jù)的1例為VTE低?；颊?。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

300 例患者中，男性占42.39%，患者平均年齡為（53.81 ± 18.38）歲，涉及骨科、婦科、產(chǎn)科、胸外科、呼吸內(nèi)科、心血管中心、消化外科、神經(jīng)內(nèi)科、腎內(nèi)科、全科醫(yī)療中心、康復(fù)中心11個(gè)科室。

2.2 指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重

本研究中發(fā)現(xiàn)8 例腎功能不全患者未減少劑量。LMWH 主要經(jīng)腎臟排泄，因此該藥在腎功能不全患者體內(nèi)的生物半衰期可能延長(zhǎng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加［18］。根據(jù)《2021 中國(guó)靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)指南》［9］，肌酐清除率在30～50 mL / min時(shí)，使用那屈肝素鈣需減少25%～33%的正常劑量；當(dāng)肌酐清除率< 30 mL / min 時(shí)，依諾肝素鈉推薦劑量為2 000 AⅩaIU，每日1 次；那屈肝素鈣不推薦使用；使用達(dá)肝素3～4次后應(yīng)監(jiān)測(cè)抗凝血因子Ⅹa水平。那屈肝素鈣的給藥頻次和劑量符合率僅為37%，不合理主要表現(xiàn)為對(duì)于腫瘤患者、腎功能不全患者和VTE 中度危險(xiǎn)患者普遍存在給藥劑量超量現(xiàn)象，對(duì)于VTE 高度危險(xiǎn)的患者未根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)整劑量。

300 例患者中，適應(yīng)證不適宜33 例（11.00%），其中8 例為依諾肝素鈉用于防治先兆流產(chǎn)和重度子癇前期，那屈肝素鈣和達(dá)肝素用于內(nèi)科住院患者預(yù)防VTE 24例（其中，腫瘤6 例，急性感染7 例），1 例無(wú)用藥指征。5 例有用藥禁忌，其中2 例為活動(dòng)性消化道出血，糖尿病性視網(wǎng)膜病變、血管瘤、近期行眼科手術(shù)各1例。

2.3 指標(biāo)評(píng)分及不合理用藥分析

按表1 標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)300 份病歷的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分，并按不同藥物匯總及繪制熱圖，詳見(jiàn)圖1。

圖1 低分子肝素注射液藥物評(píng)價(jià)結(jié)果熱圖Fig.1 Heat map of drug evaluation for LMWH injection

4) 遙控停車(chē)。當(dāng)主機(jī)運(yùn)行、控制部位在集控臺(tái)時(shí)，將集控臺(tái)上的車(chē)鐘手柄扳至停車(chē)位置，系統(tǒng)向電噴控制系統(tǒng)發(fā)出停車(chē)指令，由電噴控制系統(tǒng)控制主機(jī)停機(jī)。

根據(jù)《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國(guó)專家共識(shí)（2017）》［19］，血小板計(jì)數(shù)減少是識(shí)別疑似HIT 患者重要的標(biāo)志事件，因此所有接受肝素治療的患者在用藥前均應(yīng)常規(guī)檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，在用藥期間應(yīng)復(fù)查血常規(guī)，及時(shí)觀察血紅蛋白含量（評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)）和血小板數(shù)量（評(píng)估HIT 風(fēng)險(xiǎn)）的變化。300 例患者中，用藥期間未監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)的有112例，15例糖尿病患者或合并使用升高血鉀的藥物未檢測(cè)血鉀。有研究表明，LMWH誘導(dǎo)的醛固酮抑制導(dǎo)致高血鉀，建議糖尿病患者或合并使用可升高血鉀水平的藥物時(shí)應(yīng)定期檢測(cè)血鉀水平［20］。并在治療過(guò)程中加強(qiáng)對(duì)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并上報(bào)。

2.4 Ci 值

300份病歷的Ci介于57.61%～100.00%，詳見(jiàn)表2。依諾肝素鈉、那屈肝素鈣、達(dá)肝素的平均Ci分別為（76.22±0.10）%、（72.62±0.10）%、（79.19±0.12）%，可見(jiàn)本院此3 種LMWH 的使用合理性存在明顯差異且以那屈肝素鈣相對(duì)較突出（F=9.016，P<0.001）。

表2 3種LMWH Ci分布情況Tab.2 Distribution of Ci of three LMWHs

3 討論

3.1 用藥指征合理性分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)3 種LMWH 的Ci進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，如方差不齊，則行Welch檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

確定各指標(biāo)相對(duì)權(quán)重：采用AHM 計(jì)算各指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重，兩兩比較各指標(biāo)的相對(duì)重要性，即對(duì)于13個(gè)指標(biāo)μ1，μ2，…，μ13，分別比較指標(biāo)μi相對(duì)于μj（i ≠j）的相對(duì)重要性μij和μji，要求μij≥0，μji≥0 且μij+μji=1；構(gòu)建相對(duì)屬性測(cè)定判斷矩陣，按式（1）進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，再根據(jù)式（2）求得各指標(biāo)相對(duì)權(quán)重［5］。

3.2 用藥過(guò)程合理性分析

3 種LMWH 的給藥頻次和劑量不合理主要表現(xiàn)為未根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)整（49 例）；給藥時(shí)機(jī)不合理主要表現(xiàn)為術(shù)后1～2 h 抗凝（82 例）。LMWH 用于治療DVT的25 例病例中，19 例未根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)整，其中4 例患者使用1日1次的治療方案，可能存在抗凝不足。

屬性判斷矩陣一致性檢驗(yàn)結(jié)果提示一致性較好，指標(biāo)B1- B13的相對(duì)權(quán)重分別為0.120 5，0.047 4，0.097 4，0.059 6，0.064 7，0.099 4，0.094 9，0.088 5，0.056 4，0.071 8，0.066 7，0.058 3，0.074 4。

267例使用LMWH預(yù)防VTE的患者中，預(yù)防有效率為99.25%（2 例出現(xiàn)DVT）。25 例患者用于治療DVT，其中13 例未復(fù)查彩超，10 例血栓清除，2 例血栓好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)使用口服抗凝藥。評(píng)價(jià)指標(biāo)中不符合標(biāo)準(zhǔn)率最高的分別為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（42.33%）、給藥時(shí)機(jī)（32.00%）、給藥頻次和劑量（30.67%）。

通訊模塊電路中S1為撥碼開(kāi)關(guān),當(dāng)碼位為00時(shí)為固定周期傳輸,即每隔2 min采集一次數(shù)據(jù)并傳輸。當(dāng)碼位選擇01時(shí)為變周期數(shù)據(jù)傳輸。微控制器檢測(cè)當(dāng)前周期環(huán)境數(shù)據(jù)后,與上一周期數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比,如果差值小于設(shè)定閥值,則當(dāng)前周期不發(fā)送數(shù)據(jù)。如果超過(guò)設(shè)定閥值,則將變化的參數(shù)發(fā)送到路由節(jié)點(diǎn)。上位機(jī)如果未收到本周期某一節(jié)點(diǎn)數(shù)據(jù),則默認(rèn)當(dāng)前周期該節(jié)點(diǎn)環(huán)境參數(shù)未有大的改變,使用上一周期檢測(cè)值為本周期環(huán)境參數(shù)值,減少數(shù)據(jù)傳輸過(guò)程中的能耗。檢測(cè)器器變周期數(shù)據(jù)傳輸機(jī)制工作流程圖如圖5所示。

3.3 基于AHM 的加權(quán)TOPSIS 法

該法按預(yù)先制訂的DUE 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)藥物應(yīng)用各指標(biāo)的合理性，再通過(guò)構(gòu)建相對(duì)屬性測(cè)定判斷矩陣計(jì)算屬性權(quán)重向量，以分值的形式賦予每個(gè)指標(biāo)權(quán)重，不僅可計(jì)算各指標(biāo)的合理率，還能實(shí)現(xiàn)多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)的量化和整合，更具科學(xué)性和合理性［21］。同時(shí)，本研究中基于Ci進(jìn)一步比較了不同LMWH 的DUE 結(jié)果，發(fā)現(xiàn)那屈肝素鈣不合理用藥更突出，實(shí)現(xiàn)了多目標(biāo)的決策分析。

②規(guī)劃設(shè)計(jì)方案一旦審批后，要對(duì)輸水線路占地作出公告，做好宣傳，禁止在已規(guī)劃的輸水線路占地范圍內(nèi)建設(shè)永久建筑或各種設(shè)施，避免給征地拆遷帶來(lái)新的困難。

隨著網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的發(fā)展，網(wǎng)絡(luò)電視也是人們?nèi)粘Ｉ畋夭豢缮俚膴蕵?lè)方式，因此，利用網(wǎng)絡(luò)新技術(shù)，打造網(wǎng)絡(luò)電視客戶端，不僅可以增加電視臺(tái)收視率，對(duì)于電視臺(tái)而言也是持續(xù)發(fā)展的重要網(wǎng)絡(luò)技術(shù)。

他將撕下來(lái)的紙攤開(kāi)，鋪平，然后他的鉛筆在這張紙上慢慢地蠕動(dòng)，再蠕動(dòng)。過(guò)了一會(huì)兒，常愛(ài)蘭發(fā)現(xiàn)紙上出現(xiàn)了一輛歪歪扭扭的獨(dú)輪車(chē)，還有一個(gè)胡子拉碴的老男人。常愛(ài)蘭的眼睛里就放出光來(lái)，但這種光卻是兇光。常愛(ài)蘭說(shuō)，你在畫(huà)什么，亂七八糟的東西，小心麻糍回來(lái)揍你。

3.4 不足之處

本研究中建立了LMWH 注射液的DUE 標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)300 份病歷進(jìn)行藥物利用合理性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，不合理（含基本合理）現(xiàn)象普遍（Ci< 80.00% 占比為84.00%），那屈肝素鈣用藥劑量不合理現(xiàn)象相對(duì)較突出。LMWH 存在超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情形，需根據(jù)循證證據(jù)進(jìn)行分級(jí)管理，確需使用時(shí)，應(yīng)取得患者知情同意，并在用藥監(jiān)測(cè)下謹(jǐn)慎使用。對(duì)于不合理問(wèn)題需加強(qiáng)合理用藥的監(jiān)管和培訓(xùn)，建立LMWH 臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑，以改善藥物利用的合理性來(lái)優(yōu)化患者結(jié)局。本研究還存在許多不足之處，如樣本僅來(lái)自1 家醫(yī)院，且為回顧性研究，可能存在信息遺漏或錯(cuò)誤，從而影響DUE結(jié)果，有待后續(xù)研究進(jìn)一步改進(jìn)。