張秀君，郭濤，顧安康

1天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院皮膚科，天津 300120；2天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院病理科，天津 300120

網(wǎng)狀組織細(xì)胞增多癥（reticulohistiocytosis，RH）是一組罕見(jiàn)的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)增殖性疾病，包括孤立性網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤、全身性網(wǎng)狀組織細(xì)胞增多癥和多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增多癥（multicentric reticular histiocytosis，MRH）[1]。MRH 是RH 的一種常見(jiàn)亞型，它是一種炎癥性疾病，主要累及皮膚及骨關(guān)節(jié)，可引起皮膚變化和黏膜的病變，通常表現(xiàn)為丘疹樣或結(jié)節(jié)樣皮疹，并且可以模仿其他風(fēng)濕性疾病，并引起破壞性關(guān)節(jié)炎。此外，MRH 也可累及內(nèi)臟器官[2]。MRH沒(méi)有特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，因此應(yīng)根據(jù)其臨床表現(xiàn)、皮膚或滑膜活檢以及支持性影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行診斷[3]。目前，MRH 沒(méi)有特效的治療方案，一般依靠經(jīng)驗(yàn)性治療，本病的預(yù)后與其骨關(guān)節(jié)損害及伴隨的疾病相關(guān)。本文報(bào)告1 例MRH，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在為今后的臨床診治提供指導(dǎo)。

1 病例資料

患者女性，43 歲，雙手甲皺多發(fā)暗紅色結(jié)節(jié)4 年?；颊? 年前無(wú)明顯誘因雙手甲皺出現(xiàn)一芝麻粒大小暗紅色結(jié)節(jié)，無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，未予處理，后皮疹逐漸增多，蔓延至前胸及耳郭。曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予口服及外用藥治療（具體不詳），皮損未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。患者既往雙手關(guān)節(jié)炎病史5 年，否認(rèn)重工業(yè)及化學(xué)物質(zhì)接觸史，否認(rèn)家族類似疾病史。

體檢：一般情況好，系統(tǒng)檢查無(wú)異常。皮膚科檢查：雙手甲皺、前胸多發(fā)小結(jié)節(jié)，直徑0.3～0.5 cm，呈暗紅色，表面光滑，界限清，觸之質(zhì)韌有彈性，雙手皮損呈對(duì)稱性分布，雙手關(guān)節(jié)活動(dòng)輕微受限；耳郭孤立性淡紅結(jié)節(jié)，表面光滑，界限清，質(zhì)韌（圖1）。

圖1 患者臨床皮損表現(xiàn)

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血尿便常規(guī)、生化全項(xiàng)、免疫全項(xiàng)、類風(fēng)濕因子三項(xiàng)等大致正常，心電圖及腹部B 超未見(jiàn)明顯異常；雙手X 線片：遠(yuǎn)節(jié)指間關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)欠光整，關(guān)節(jié)面骨質(zhì)硬化。

組織病理檢查：棘層輕度增厚，真皮內(nèi)可見(jiàn)組織細(xì)胞數(shù)目增多，呈肉芽腫樣，并見(jiàn)多核巨細(xì)胞，胞質(zhì)豐富，質(zhì)均成細(xì)顆粒狀，呈“毛玻璃”樣（圖2），真皮淺層血管周圍可見(jiàn)較多的小淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。PAS 染色組織細(xì)胞陽(yáng)性。免疫組化：組織細(xì)胞CD68 陽(yáng)性（圖3），S-100 和CD1a 陰性。診斷：多中心性網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥。

圖2 組織病理表現(xiàn)

圖3 免疫組化染色CD68陽(yáng)性（×100）

治療：予靜脈滴注甲強(qiáng)龍80 mg，每日1 次，治療5 天后口服強(qiáng)的松60 mg，每日1 次（逐漸減量），聯(lián)合口服甲氨蝶呤10 mg，1 次/周，硫酸羥氯喹0.2 g 每日1 次，治療后癥狀逐漸減輕；1 周后復(fù)查ESR6 mm/h、CRP3.9 mg/L；3 個(gè)月后結(jié)節(jié)、丘疹基本消退，未見(jiàn)關(guān)節(jié)疼痛。

2 討論

MRH 是網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥的一種亞型，被歸類為Ⅱb 類非朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥，病變涉及皮膚和關(guān)節(jié)[4]。Weber 和Freudenthal 于1937 年首次報(bào)道本病[5]。本病為一種病因不明的多系統(tǒng)受累的全身性疾病，其特征是對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎和丘疹結(jié)節(jié)性皮膚病變，由于沒(méi)有明顯的生物學(xué)檢測(cè)標(biāo)志，因此確診依賴于皮膚病理活檢及免疫組化染色。

2.1 臨床特點(diǎn) 本病好發(fā)于40～50 歲的成年女性，偶見(jiàn)兒童和老年人的報(bào)道[6]。關(guān)節(jié)癥狀是大部分患者就診時(shí)的首發(fā)癥狀，主要為進(jìn)行性、對(duì)稱性、破壞性的多關(guān)節(jié)炎，常先累及雙手關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛，可伴有晨僵和關(guān)節(jié)變形，可出現(xiàn)“風(fēng)琴手”樣典型特征，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的迅速惡化，關(guān)節(jié)炎通?？煞€(wěn)定，但不會(huì)明顯改善[7-9]。遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)最常受累，是MRH的典型特征之一，其他受累部位依次為膝、肩、腕、髖、踝、足、肘等處。本病患者100%有皮損，為組織細(xì)胞浸潤(rùn)皮膚和黏膜所致，通常在關(guān)節(jié)受累后緩慢出現(xiàn)半透明棕紅色至肉色丘疹結(jié)節(jié)性病變，質(zhì)地較硬，常見(jiàn)于手指及手腕關(guān)節(jié)，多見(jiàn)于手指背側(cè)，甲周病變具有典型的“珊瑚珠”外觀，累及面部可形成“獅子樣面容”，最終導(dǎo)致毀容。累及淋巴結(jié)、骨髓、肺、心內(nèi)膜，累及心臟可能導(dǎo)致充血性心力衰竭及心包積液[7]。侵犯肌肉時(shí)常被誤診為皮肌炎。本文報(bào)道的患者皮疹后出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，遠(yuǎn)節(jié)指間關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)欠光整，關(guān)節(jié)面骨質(zhì)硬化，尚需隨診觀察。MRH 的病因尚不明確，可能與巨噬細(xì)胞活化及TNF-α、IL-12、IL-1和IL-6 水平升高有關(guān)[3]。MRH 與腫瘤及自身免疫性疾病有關(guān)[10-11]。約1/3 的MRH 患者伴有或繼發(fā)惡性腫瘤，其中70%以上患者本病的發(fā)生早于惡性腫瘤，因此MRH 被推測(cè)為一種副腫瘤性疾病，在診斷MRH 后應(yīng)做癌癥篩查[12]。國(guó)內(nèi)報(bào)道2 例分別合并胃癌及子宮內(nèi)膜癌，l 例合并肺結(jié)核。合并血脂異常者亦較多見(jiàn)，國(guó)內(nèi)報(bào)道共計(jì)5 例合并有血脂、血壓異常及心血管事件。MRH 和自身免疫性疾病可能表現(xiàn)出一定程度的臨床重疊，約1/3 的患者確診合并自身免疫性疾病，MRH相關(guān)的皮膚表現(xiàn)也可以模仿類風(fēng)濕結(jié)節(jié)或皮肌炎相關(guān)的Gottron 丘疹。免疫功能障礙可能是MRH 的發(fā)病因素[13]。本例患者經(jīng)系統(tǒng)檢查目前未發(fā)現(xiàn)合并腫瘤跡象。

2.2 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)MRH 的診斷不具有特異性，30%～50%的患者會(huì)出現(xiàn)貧血、高脂血癥和急性期反應(yīng)物的升高，有些患者有自身抗體陽(yáng)性（如類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體、抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體等）和細(xì)胞因子升高（如腫瘤壞死因子-α、白介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1）。影像學(xué)檢查主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)間隙增寬，X 線片可出現(xiàn)快速進(jìn)展的糜爛性關(guān)節(jié)炎、軟骨缺失、彌漫性骨質(zhì)疏松等[8]。

2.3 組織病理、免疫表型及超微結(jié)構(gòu) 組織病理是MRH 的主要確診依據(jù)。典型的組織病理學(xué)檢可見(jiàn)真皮及皮下組織大量組織細(xì)胞及呈“毛玻璃”狀外觀的多核巨細(xì)胞，有時(shí)可見(jiàn)吞噬結(jié)締組織和細(xì)胞碎片現(xiàn)象。對(duì)PAS、蘇丹Ⅳ等呈陽(yáng)性反應(yīng)，耐淀粉酶[14]。

MRH 免疫組織化學(xué)通常顯示CD68（+），CD1a（-），S-100 蛋白（-），CD1a 與S-100 是朗格漢斯組織細(xì)胞標(biāo)志物，本例陰性表明不是朗格漢斯細(xì)胞來(lái)源的組織細(xì)胞。

巨細(xì)胞邊緣有許多微絨毛，內(nèi)含一個(gè)或數(shù)個(gè)高爾基體，富含線粒體、溶酶體、致密小體、吞噬體和髓磷脂；部分病例含有多形性胞漿內(nèi)包涵體；巨細(xì)胞核不規(guī)則，常為分葉狀，電子密度中等，邊緣多個(gè)凹陷，有1～2 個(gè)核仁。

2.4 鑒別診斷 國(guó)內(nèi)共有50 余例關(guān)于本病的個(gè)例報(bào)道，多數(shù)被誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和皮肌炎，另有個(gè)別曾按照環(huán)狀肉芽腫、麻風(fēng)、結(jié)節(jié)病等治療，后經(jīng)病理活檢及免疫組化染色確診為MRH，誤診率高達(dá)50%以上。MRH 需與網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤、皮肌炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相鑒別。①網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤：二者皮損形態(tài)相似，但網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤僅有皮膚及黏膜表現(xiàn)，不伴有發(fā)熱、破壞性多關(guān)節(jié)炎。②皮肌炎：MRH 可模仿皮肌炎相關(guān)的Gottron 丘疹、披肩征等皮炎樣特征，并可伴有光敏性，但無(wú)進(jìn)行性對(duì)稱性近端肌無(wú)力等肌炎相關(guān)表現(xiàn)。此外，可通過(guò)肌炎特異性抗體、免疫全項(xiàng)、組織病理等與無(wú)肌病性皮肌炎相鑒別。③類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎主要表現(xiàn)為手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對(duì)稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，部分可出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)，長(zhǎng)期可導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形，MRH 與其臨床表現(xiàn)相似，但類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一般伴有類風(fēng)濕因子異常，借此可相鑒別。盡早進(jìn)行皮損部位的病理活檢及免疫組化染色是減少誤診的重要因素。

2.5 治療及預(yù)后 本病的預(yù)后與骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)、患者自身免疫性疾病和腫瘤有關(guān)。MRH 早期準(zhǔn)確診斷是預(yù)防糜爛性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展為殘缺性關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)，定期進(jìn)行免疫性疾病及腫瘤疾病的篩查也是必要的。目前還沒(méi)有針對(duì)MRH 的標(biāo)準(zhǔn)化治療方法，主要依靠經(jīng)驗(yàn)性治療。常用治療方式為口服糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥或免疫抑制劑。在疾病控制不佳、使用糖皮質(zhì)激素或合并骨質(zhì)減少的情況下，可考慮將雙膦酸鹽類藥物作為附加藥物以控制骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[6]。Zhao 等[15]報(bào)道，依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗等TNF抑制劑也是本病的替代治療藥物。近來(lái)年，JAK 抑制劑，如托法替尼和烏帕替尼也被用于本病的治療，可明顯改善皮膚及關(guān)節(jié)病變[4]。

綜上所述，MRH 在臨床上較為罕見(jiàn)，其發(fā)病原因不明，除皮膚及關(guān)節(jié)損害外，還可累及其他組織或內(nèi)臟。本病的確診需要多種方法進(jìn)行綜合判斷，病理學(xué)檢查是金標(biāo)準(zhǔn)，早期和準(zhǔn)確診斷對(duì)預(yù)防日常生活活動(dòng)受損至關(guān)重要。本病還可合并多種惡性腫瘤，因此應(yīng)早期進(jìn)行腫瘤篩查；MRH 與結(jié)締組織病的表現(xiàn)類似，又可以與其同時(shí)出現(xiàn)，因此要注意鑒別診斷，避免誤診、漏診。激素聯(lián)合免疫抑制劑治療是MRH 最常見(jiàn)的治療方案，可以改善患者的大部分臨床癥狀，當(dāng)常規(guī)藥物效果不理想時(shí)可考慮生物制劑。皮膚病變可以通過(guò)二氧化碳激光應(yīng)用或手術(shù)切除來(lái)治療。